加味聚精湯聯(lián)合山海丹顆粒治療男性不育癥(腎虛血瘀型)的臨床觀察

劉勇，徐文潔，葛友濤，王澤，胡見鑫，彭琪琪，卞廷松

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210023；2.浙江施強制藥有限公司學(xué)術(shù)部，杭州 310000；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬常州市中醫(yī)醫(yī)院，常州 213003)

一般認為，夫妻之間無避孕措施正常性生活1年以上，由于男性因素所致女性不能正常受孕者稱為男性不育癥。全球經(jīng)濟的迅速發(fā)展，帶來了人類生活方式的變革和生存環(huán)境的進一步惡化。在諸多不良因素的疊加影響下，人類的精子質(zhì)量呈現(xiàn)逐年下降的趨勢，全球范圍內(nèi)男性不育癥發(fā)病率也在不斷攀升[1]。據(jù)統(tǒng)計，不孕不育在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率約為15%，其中男性因素占比約為50%[2]。在改善精子質(zhì)量、促進受孕方面，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于病因不明的男性不育癥患者多采用經(jīng)驗性療法，如服用激素類藥物及抗氧化制劑等，療效并不確切[3]。祖國醫(yī)學(xué)在整體觀念的指導(dǎo)下，將宏觀與微觀相結(jié)合，形成了對于男性不育癥診療的獨特認識，在改善精子質(zhì)量、治療男性不育癥中的優(yōu)勢作用逐漸凸顯[4]。本研究旨在以補腎活血為治療大法的指導(dǎo)下，通過中藥湯劑與成藥結(jié)合的治療方式，觀察本方案對于改善男性精子質(zhì)量及治療男性不育癥的臨床療效。

資料與方法

一、研究對象

選擇2020年2月—11月于常州市中醫(yī)院男科門診就診的伴有精液參數(shù)異常的男性不育癥(中醫(yī)辨證為腎虛血瘀證)患者。

男性不育癥診斷標準[5]：育齡夫婦同居1年以上，性生活正常，未采取任何避孕措施，由于男性因素所致女性不能正常受孕者，稱為男性不育癥。

男性不育癥腎虛血瘀證辯證標準：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中相關(guān)標準及論述制定男性不育癥診斷標準。主癥：婚后超過一年未育，并見腰膝酸軟，小腹、陰囊及會陰部脹痛不適。次癥：耳鳴、眩暈神疲；睪丸抽痛、有射精痛；面部發(fā)暗或面色黧黑，皮膚色素沉著；舌質(zhì)暗伴瘀斑瘀點或舌下絡(luò)脈增粗迂曲；脈沉或澀。凡符合主癥同時兼具至少一項次癥即可診斷。

納入標準：22～45歲育齡期男性；符合男性不育癥診斷標準；國際勃起功能指數(shù)-5(IIEF-5)評分>11，且能完成夫妻生活，男方發(fā)育正常；男方精液檢測至少有一項異常者；知情同意。排除標準：女方因素致未能受孕者；性功能障礙等其他因素導(dǎo)致無法射精者；服用影響精子質(zhì)量的藥物者；生殖系統(tǒng)的炎癥感染等；合并有心、肝、腎和血液系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者?；颊咴谥委熐熬桓嬷陨碇委煼桨?，簽署知情同意書。本研究經(jīng)常州市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會討論研究并同意實施。

共納入患者200例。按照患者就診序號分組，末尾數(shù)為1、3、5、7、9者為對照組，末尾數(shù)為0、2、4、6、8者為觀察組。

二、研究方法

1.加味聚精湯組方：熟地10 g，紫丹參10 g，桑葚10 g，當歸10 g，枸杞子10 g，黨參10 g，炒白術(shù)10 g，茯苓10 g，車前子10 g。中藥均由常州市中醫(yī)院中藥房提供。

如圖3所示，表面反射紅外的測試結(jié)果表明，當添加抗氧劑168和光穩(wěn)定劑時，表面反射紅外并不能明顯地看出二者相應(yīng)的特征峰。而當加入抗氧劑1010時，從材料表面反射紅外可以明顯看出在1 740 cm-1處有抗氧劑1010的CO特征吸收峰。接著又對配方3#的注塑樣板在法線方向不同深度進行反射紅外掃描(見圖4)?？梢钥闯?，隨著深度的加大，抗氧劑1010在1 740 cm-1處對應(yīng)的特征吸收峰越來越小，這說明霧痕是由于注塑過程中，抗氧劑1010向制件表面擴散導(dǎo)致的。

2.治療方法：(1)對照組：患者口服加味聚精湯，1劑/d，早晚各煎煮1次，飯后溫服，每次服用120～150 ml；脈血康膠囊(國藥準字Z20033179，貴州信邦制藥)，一次3粒，一日3次。(2)觀察組：口服加味聚精湯(劑量及服用方法同對照組)，聯(lián)合山海丹顆粒(國藥準字Z20153023，浙江施強制藥)，1次1袋(10 g)，一日3次，早晚飯后沖服。兩組均治療12周。

3.觀察指標：(1)精液常規(guī)：分別于治療前及治療6、12周后采用全自動精液分析系統(tǒng)(北昂醫(yī)療器械)分析精液量、精子濃度、前向運動精子率(PR)、精子總活力(NP+PR)。(2)精子DFI：檢測試劑均從浙江星博生物科技股份有限公司采購，按照DFI檢測標準操作流程(SOP)進行精子染色質(zhì)結(jié)構(gòu)分析試驗(SCSA)檢測，檢測時間與精液常規(guī)檢測一致。(3)其他指標：患者治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能，確保藥物安全性；及時記錄患者不良反應(yīng)。

4.療效判定標準：根據(jù)《世界衛(wèi)生組織男性不育標準化檢查與診療手冊》[5]與《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]擬定標準。痊愈：配偶懷孕，精液常規(guī)檢查各項指標正常；顯效：配偶未懷孕，但精液常規(guī)檢查各項指標正常；有效：精液檢查各項指標正向改變>30%；無效：治療前后無明顯變化。

5.隨訪：每2周隨訪1次，隨訪患者有無不良反應(yīng)，配偶有無妊娠等，隨訪至12周。配偶妊娠者，隨訪至配偶分娩后。

6.退出/中止機制：出現(xiàn)藥物過敏、紫癜、肝腎損害等嚴重不良反應(yīng)者；研究過程中，患者發(fā)生其他疾病者；受試者自行停藥或其他原因失訪者。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者一般資料

本研究共納入研究對象200例，觀察組與對照組各100例。治療過程中，部分患者失訪與自行停藥，未完成本方案所規(guī)定的療程及觀察周期。其中，對照組脫落20例，觀察組脫落14例，最終入組166例。兩組患者間年齡、病程、精液量、精子畸形率等比較，均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般情況比較

二、精液參數(shù)

治療前，兩組患者間所有精液檢測指標均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療12周后，兩組患者的所有精液檢測指標[精液量、精子濃度、PR、(PR+NP)]均較治療前顯著改善(P<0.05)，且觀察組較對照組改善更為顯著(P<0.05)。兩組患者治療后精子DFI均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組較對照組降低更為顯著(P<0.05)。兩組患者治療后高可染性精子指數(shù)(HDS)均較治療前顯著降低(P<0.05)，但組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者治療前后精液參數(shù)比較

三、臨床療效

兩組患者治療后，對照組3位配偶懷孕，41例患者顯效，27例患者有效，9例患者無效，臨床總有效率為88.75%。觀察組6位配偶懷孕，45例患者顯效，28例患者有效，7例患者無效，臨床總有效率為91.86%。兩組患者治療總有效率具有顯著性差異(P<0.05)(表3)。

表3 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

四、不良反應(yīng)

治療過程中兩組患者中各有1例自覺口干舌燥；觀察組有1例患者出現(xiàn)輕度便秘，無明顯不適，隨訪2～3日后均自行緩解。治療前后患者肝腎功能、血/尿常規(guī)均正常，表明治療無毒副作用，安全性高。

討 論

隨著生育成本的不斷提高、生育觀念的日益改變、二孩政策的全面放開，男性的生育問題面臨著巨大的壓力與挑戰(zhàn)，逐漸成為一項復(fù)雜的社會性議題。男性不育癥大部分的病因病機尚未完全明確，除性功能障礙不能完成正常排精所致不育，其它因素往往都伴有或者最終導(dǎo)致了精子的異常[8]。研究發(fā)現(xiàn)，精子活力的降低是男性不育的主要原因，精子的濃度、畸形率的異常與男性不育癥的發(fā)病也密切相關(guān)[9-10]。此外，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢驗技術(shù)的不斷發(fā)展，精子DFI也成為評價精子質(zhì)量與功能優(yōu)劣的重要指標，DFI的升高會降低精子的受精能力、影響胚胎發(fā)育[11]。目前針對少弱精子癥及精子DNA損傷的男性不育癥，西醫(yī)治療具有一定局限性，因此發(fā)揮中醫(yī)藥在男性不育癥中的優(yōu)勢治療作用尤為重要。

“不育”二字首見于《周易》，男性不育癥相當于中醫(yī)所稱“無子”、“男子艱嗣”等。古人治療男性不育癥最早可溯源至公元前11世紀，《山海經(jīng)》中記載的“食之宜孫”、“鹿蜀佩之宜子孫”等，提出了男性不育癥的飲食藥物療法?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗穼δ行陨成聿±碜鞒隽嗽敿氷U述，提出了男子生育以腎為核心的學(xué)術(shù)觀點。中醫(yī)學(xué)認為腎主生殖，腎中精氣的盈虧與腎陰腎陽的盛衰影響著精子的生長發(fā)育。先天之精虧虛，則精化乏源，精無所生；后天之精虧虛，則精氣不充，精失所養(yǎng)。腎陽虛衰，不能化氣，無力推動精子運動；腎陰耗傷，陰精不足，難生有形之精。故腎虛是男性不育癥發(fā)病的重要病因之一，古今醫(yī)家也首選補腎法為男性不育癥治療大法。

此外，筆者認為血瘀也是男性不育癥的另一重要病機，這是由男性生殖生理病理特點與現(xiàn)代社會因素共同導(dǎo)致的。血瘀既是男性不育癥的病理產(chǎn)物，又是致病因素。男性不育癥病程多遷延日久，久病入絡(luò)，多成瘀證。生殖系所在的前陰部是人體重要經(jīng)絡(luò)的循行匯集處，運行氣血，以通為用，若脈絡(luò)不通則致瘀血內(nèi)阻。腎陽虛衰，無力運行氣血，凝滯成瘀；或腎陰虧虛，灼傷陰液，血枯成瘀；或腎氣虛損，統(tǒng)攝失權(quán)，血溢成瘀。在現(xiàn)代社會環(huán)境下，男性面臨壓力較大，或因思慮過度，耗傷心脾氣血，因虛致瘀；或因肝氣不舒，血運不暢，因?qū)嵵吗?。因此，男性不育癥不外乎虛瘀兩端，腎虛與血瘀多相互夾雜，是男性不育癥發(fā)病的重要病因病機，二者互為因果，貫穿本病的始終。

加味聚精湯是卞廷松教授根據(jù)全國著名中醫(yī)男科學(xué)家徐福松教授名驗方聚精湯，結(jié)合在長期臨床診療經(jīng)驗體會化裁而來。方中熟地滋陰養(yǎng)血，長于補腎填精，充養(yǎng)腎中精氣；丹參、當歸養(yǎng)血活血，袪瘀生新。枸杞子、桑葚子滋補肝腎，取“以子補子”之義；黨參、炒白術(shù)、茯苓三藥共用，健脾益氣，補后天之精以充養(yǎng)先天之精，先天后天相資，腎精方能充盛；車前子利濕通淋，瀉腎中邪濁，使全方補中寓通，補而不滯。諸藥共用，具有健脾益腎、養(yǎng)血活血、泄?jié)崂麧裰?，共奏生精強精之功?/p>

脈血康膠囊與山海丹顆粒均是臨床常用的活血化瘀類中成藥，與加味聚精湯合用有補腎活血之效。脈血康膠囊主要成分為水蛭，水蛭性味咸、辛，歸肝、腎、膀胱經(jīng)，具有蟲類藥物之走竄之性，善活血通絡(luò)經(jīng)。《本草經(jīng)疏》言及本品可治“惡血、瘀血……因而無子者”，明確提出水蛭可以用于治療男性不育癥。山海丹顆粒主要成分為山羊血、海藻、丹參、三七、川芎、紅花、人參、黃芪、葛根、麥冬、佛手、香附等。方中山羊血甘溫微咸，為血肉有情之品，《本草新編》載其“?；钏姥保c丹參、三七、川芎、紅花同用有溫通經(jīng)脈，活血散瘀之效；海藻軟堅散結(jié)、消痰利水，常用治精液不液化，療效確切[12]；人參、黃芪補中益氣，使氣行血運，氣旺血生；葛根、麥冬補陰清熱，表里兼顧；佛手、香附疏肝理氣，和胃暢中。全方氣血陰陽同調(diào)，祛瘀而不傷正氣，功專行氣活血，兼以補氣養(yǎng)血。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為少弱精子癥與免疫、內(nèi)分泌、微循環(huán)障礙、精索靜脈曲張、感染等因素有關(guān)；精子DNA碎片化與細胞異常凋亡、氧化應(yīng)激和染色質(zhì)組裝異常有關(guān)。中醫(yī)學(xué)認為精血同源、血能生精，在補腎益精的基礎(chǔ)上佐以活血養(yǎng)血之藥，可以化生新血以充養(yǎng)腎精，提高精子的數(shù)量與活力，改善精子質(zhì)量。有學(xué)者統(tǒng)計分析，使用滋補腎精類與活血化瘀類中藥可以改善精子質(zhì)量，降低精子DNA片段化，且具有較高的有效性與安全性[13]。本研究顯示，加味聚精湯聯(lián)合活血化瘀類中成藥具有良好的促進生精、增加精子活力、降低精子DFI的作用。此外，山海丹顆粒中山羊血、人參、黃芪性味微溫，葛根、麥冬長于滋陰，有“陽化氣、陰成形”之效，能在生有形之精的同時增加精子活力。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度分析，熟地、枸杞等補腎類中藥可以調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸功能，促進附屬性腺中性激素的合成與分泌，最終促進精子發(fā)生與生長[14-15]。有動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，補腎填精類中藥復(fù)方具有清除生殖細胞活性氧、保護睪丸生精小管、提高精子活力等作用[16]。丹參、三七等活血中藥具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化的作用，可以清除血液中的自由基活性，抑制氧化應(yīng)激，從而減輕睪丸間質(zhì)細胞的炎性反應(yīng)，抑制精子DNA碎片化進程，改善精子質(zhì)量[17-18]?；钛鲱愔兴幙梢愿纳苹颊呶⒀h(huán)，增加睪丸附睪等生精組織供血，有效緩解精索靜脈曲張，進而改善生精細胞生長環(huán)境，對精子的生成及成熟起促進作用[19]。

綜上所述，本研究中兩組患者治療后的精液質(zhì)量指標均明顯改善，部分患者配偶在研究周期內(nèi)懷孕。提示基于補腎活血法的兩種方案均可以用于治療男性不育癥，改善男性精子質(zhì)量，進一步提高受孕率。此外，與對照組相比，觀察組精液質(zhì)量改善更為明顯，尤其是在降低精子DFI方面。本研究結(jié)果提示，在臨床實踐中，可以嘗試點面結(jié)合，補腎益精為主，兼以活血溫陽行氣，聯(lián)合應(yīng)用加味聚精湯中藥湯劑與山海丹顆粒中成藥，在辨證論治的基礎(chǔ)上治療少弱精子癥伴有DFI異常的男性不育患者，使用藥方案更具有針對性。此治療思路值得臨床借鑒。