失獨(dú)女性IVF-ET妊娠結(jié)局的病例對(duì)照研究

李曉芳，施文浩，師娟子，田莉，劉茜桐，柏海燕

(西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心，西安 710003)

上世紀(jì)七十年代初，為了控制人口過快增長(zhǎng)以及促進(jìn)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，我國(guó)開始推行計(jì)劃生育政策。早期的一些獨(dú)生子女父母在本世紀(jì)已進(jìn)入中老年，他們中有些子女因疾病、事故或自殺等原因而發(fā)生死亡，這些家庭稱為失獨(dú)家庭。王廣州[1]的《獨(dú)生子女死亡總量及變化趨勢(shì)研究》一文中，根據(jù)獨(dú)生子女發(fā)生意外風(fēng)險(xiǎn)推測(cè)，至2050年我國(guó)失獨(dú)家庭將高達(dá)1千萬(wàn)以上。與此同時(shí)，由于出生率降低，我國(guó)開始進(jìn)入人口老齡化。2015年中共第十八屆中央委員會(huì)提出并推行“全面二胎”政策，以期改善人口老齡化以及減少失獨(dú)家庭等。

獨(dú)生子女母親多在產(chǎn)后經(jīng)歷過宮內(nèi)節(jié)育器避孕或人工流產(chǎn)，這些宮腔操作史可能會(huì)導(dǎo)致盆腔炎癥，甚至于輸卵管阻塞。再者，環(huán)境污染、不良生活方式以及生育年齡推遲等，很多家庭在全面二孩政策開放后，因?yàn)槟挲g較大、卵巢儲(chǔ)備功能下降(Diminished ovarian reserve，DOR)、輸卵管阻塞以及男方精液質(zhì)量差等原因不能自然妊娠。因此越來(lái)越多高齡以及失獨(dú)家庭選擇輔助生殖技術(shù)(ART)助孕?，F(xiàn)有的失獨(dú)相關(guān)文章多是有關(guān)社會(huì)保障、經(jīng)濟(jì)支持以及心理學(xué)等方面，較少文章關(guān)注失獨(dú)家庭再生育的問題，而失獨(dú)家庭的增多，使其再生育逐漸成為大家關(guān)注的一個(gè)社會(huì)問題。

近年來(lái)，我院被列為陜西省“失獨(dú)家庭免費(fèi)再生育技術(shù)服務(wù)”項(xiàng)目依托單位，已免費(fèi)為近200余對(duì)失獨(dú)家庭夫婦實(shí)施體外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕治療。據(jù)2015年陜西省衛(wèi)生計(jì)生委數(shù)據(jù)顯示，136個(gè)失獨(dú)家庭接受IVF-ET助孕后僅11例成功妊娠[2]。失獨(dú)父母多有抑郁、焦慮、自卑等情緒，是因?yàn)檫@些情緒影響其妊娠結(jié)局，還是因?yàn)閿?shù)據(jù)量不夠，既往沒有相關(guān)研究比對(duì)過失獨(dú)家庭助孕結(jié)局與同時(shí)期同年齡段人群助孕結(jié)局。因此，本研究擬通過病例對(duì)照研究，將失獨(dú)家庭以及同時(shí)期同年齡段且至少生育過1孩的ART助孕夫妻進(jìn)行1∶1匹配后，比較兩組間的妊娠結(jié)局，以期為失獨(dú)患者接受助孕治療提供相關(guān)數(shù)據(jù)參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2013年12月至2020年6月于西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心接受IVF/ICSI助孕的所有患者臨床資料。數(shù)據(jù)來(lái)源于電子檔案記錄。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)基本身體狀況適合妊娠者；(2)IVF/ICSI周期；(3)至少生產(chǎn)過1次。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有精神疾病、嚴(yán)重心腦血管疾病等；(2)供受卵周期；(3)數(shù)據(jù)缺失以及失訪周期。

既往關(guān)于失獨(dú)沒有統(tǒng)一的定義，本研究納入的失獨(dú)夫妻指其獨(dú)生子女因任何原因去世的夫妻。

二、研究方法

1.分組：本研究屬于病例對(duì)照研究，我們將女方年齡、男方年齡以及至少生產(chǎn)過1次作為匹配因素，對(duì)失獨(dú)家庭夫妻雙方以及同時(shí)期接受助孕的非失獨(dú)家庭進(jìn)行1∶1匹配。共納入新鮮促排卵956周期，包括失獨(dú)組和對(duì)照組各478周期。

2.促排卵方案、取卵及受精：由于本研究納入患者多為高齡患者，大部分接受拮抗劑或者安宮黃體酮微刺激方案進(jìn)行促排卵治療，也有部分患者會(huì)接受自然周期取卵以及取卵后進(jìn)行黃體期促排等方案。根據(jù)患者基礎(chǔ)FSH值以及月經(jīng)期卵泡大小及均勻程度選擇個(gè)體化方案進(jìn)行治療，促排卵一般持續(xù)10 d左右。當(dāng)有兩枚及以上優(yōu)勢(shì)卵泡(平均直徑>18 mm)時(shí)，便給予HCG(珠海麗珠)進(jìn)行扳機(jī)，36 h后進(jìn)行經(jīng)陰道穿刺取卵術(shù)。當(dāng)出現(xiàn)無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡、卵泡提前排出或個(gè)人選擇等原因會(huì)取消取卵。根據(jù)男方精液質(zhì)量選擇常規(guī)IVF或ICSI受精方式，16～18 h后觀察原核(Pronucleus，PN)的情況，當(dāng)看到2PN時(shí)即提示正常受精。

3.胚胎培養(yǎng)及移植：在G5培養(yǎng)基(Vitrolife，瑞典)中培養(yǎng)胚胎。若第6天無(wú)可移植胚胎形成則取消新鮮移植，或者因?yàn)閮?nèi)膜異常、攢胚胎以及子宮內(nèi)膜異位癥等原因進(jìn)行全胚冷凍。若培養(yǎng)第3 d有形成卵裂期胚胎或第5～6 d有可移植囊胚，則移植1～3枚，其余胚胎進(jìn)行冷凍保存。胚胎評(píng)級(jí)方法參照文獻(xiàn)[3]。

4.內(nèi)膜準(zhǔn)備及黃體支持：凍融胚胎移植(FET)時(shí)，對(duì)于月經(jīng)規(guī)律患者選擇自然周期，對(duì)于月經(jīng)不規(guī)律或者既往B超檢查提示子宮內(nèi)膜偏薄患者可選擇人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜，對(duì)于有子宮內(nèi)膜異位癥、腺肌癥或者既往多次移植未孕者，可注射長(zhǎng)效GnRH-a(達(dá)菲林，博福-益普生，法國(guó))1～3周期后行人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜，待內(nèi)膜達(dá)到7 mm以上時(shí)，給予黃體酮軟膠囊進(jìn)行內(nèi)膜轉(zhuǎn)化。自然周期患者給予黃體酮軟膠囊0.4 g/d連續(xù)3 d(卵裂期胚胎)或0.4 g/d連續(xù)5 d(囊胚)，人工周期患者給予黃體酮軟膠囊0.6 g/d連續(xù)4 d(卵裂期胚胎)或0.6 g/d連續(xù)6 d(囊胚)進(jìn)行黃體支持。移植后給予同等劑量黃體酮軟膠囊及地屈孕酮(10 mg/次，3次/d)進(jìn)行黃體支持直至測(cè)HCG日。

5.妊娠判斷：卵裂期胚胎移植后14 d、囊胚移植后12 d，檢測(cè)血HCG值，若>35 U/L，則提示生化妊娠；移植后28～40 d行B超檢查，見宮內(nèi)孕囊者提示臨床妊娠；生化妊娠者孕12周前發(fā)生妊娠丟失為早期妊娠丟失；孕28周以上的活產(chǎn)嬰兒為活產(chǎn)。

6.觀察指標(biāo)：基本資料包括男女雙方年齡、女方體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、不孕年限、卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)、基礎(chǔ)FSH(bFSH)、竇卵泡數(shù)(AFC)，男方精液濃度、精子活率、不孕因素、妊娠次數(shù)、分娩次數(shù)以及助孕第幾周期；促排周期相關(guān)資料包括促排卵方案、Gn總量、Gn天數(shù)、獲卵數(shù)、受精方式(IVF、ICSI或IVF+ICSI)、2PN數(shù)、可用胚胎數(shù)、優(yōu)胚數(shù)、新鮮周期取消移植率以及取消原因；移植情況及妊娠結(jié)局資料包括：移植前子宮內(nèi)膜厚度(mm)、移植胚胎數(shù)目及胚胎類型(囊胚或胚胎)、生化妊娠率、臨床妊娠率、早期妊娠丟失率、活產(chǎn)率以及累積活產(chǎn)率。生化妊娠率=生化妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%，臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%，早期妊娠丟失率=早期妊娠丟失周期數(shù)/生化妊娠周期數(shù)×100%，活產(chǎn)率=活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%，累積活產(chǎn)率=新鮮+冷凍移植周期獲得1次活產(chǎn)的患者數(shù)/起始患者人數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、研究對(duì)象的納入流程及情況

本研究共納入956助孕周期(其中失獨(dú)組以及病例對(duì)照組分別478周期)，兩組通過夫妻年齡進(jìn)行1∶1匹配，因此兩組之間年齡是一致的?；颊呒{入流程具體見圖1。

圖1 患者納入流程圖

起始患者數(shù)為263對(duì)失獨(dú)夫妻以及同期同年齡段260對(duì)非失獨(dú)夫妻，共接受了478周期IVF/ICSI治療。其中失獨(dú)組新鮮移植121周期，對(duì)照組新鮮移植128周期；有部分新鮮移植第1周期未孕或者攢胚胎等原因進(jìn)行FET，因此進(jìn)一步對(duì)2013年12月至2020年6月兩組患者的FET周期結(jié)局進(jìn)行分析，其中失獨(dú)組262周期，對(duì)照組278周期。

二、兩組患者的基本情況

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，失獨(dú)組患者的不孕年限顯著低于對(duì)照組，失獨(dú)組分娩2次以上人數(shù)顯著低于對(duì)照組，失獨(dú)組以DOR為不孕因素進(jìn)行IVF的比例顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；其余基線資料如BMI、bFSH、AFC、男方精子活率及濃度、妊娠次數(shù)及助孕周期數(shù)等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者的基本資料比較

三、兩組患者的促排卵情況

兩組間促排卵方案、促性腺激素(Gn)的總劑量及天數(shù)、2PN數(shù)、可用胚胎數(shù)以及新鮮周期取消原因均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；但對(duì)照組的優(yōu)胚數(shù)顯著高于失獨(dú)組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者促排卵情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

四、兩組患者的移植情況及妊娠結(jié)局

兩組患者的新鮮胚胎移植周期數(shù)分別為失獨(dú)組121周期、對(duì)照組128周期。新鮮移植周期中，兩組患者間的移植日子宮內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)及移植胚胎類型均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。妊娠結(jié)局比較中，雖然失獨(dú)組早期妊娠丟失率低于對(duì)照組(20.00% vs.34.09%)，但各指標(biāo)均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

表3 新鮮胚胎移植情況及妊娠結(jié)局比較

兩組患者進(jìn)行FET的周期數(shù)分別是262(失獨(dú)組)和278(對(duì)照組)。FET周期移植情況和妊娠結(jié)局分析顯示，兩組患者的各個(gè)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表4 FET移植情況及妊娠結(jié)局比較

五、兩組患者累積活產(chǎn)情況

失獨(dú)組共有263例患者，活產(chǎn)56例，而對(duì)照組共有260例患者，活產(chǎn)58例，對(duì)兩組患者累積活產(chǎn)率進(jìn)行計(jì)算并比較，結(jié)果表明兩組間累積活產(chǎn)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表5)。

表5 兩組患者的累積活產(chǎn)率比較(%)

討 論

隨著我國(guó)失獨(dú)家庭的逐漸增多，失獨(dú)家庭再生育問題逐漸得到重視。既往研究多集中在失獨(dú)患者心理狀態(tài)的調(diào)查，很少有人關(guān)注失獨(dú)患者IVF助孕結(jié)局。但近年來(lái)逐漸有失獨(dú)患者走入生殖中心，由于其特殊性，成為不可不被重視的一小部分群體。國(guó)家有關(guān)衛(wèi)生部門為失獨(dú)患者提供免費(fèi)IVF助孕1周期，但無(wú)詳細(xì)數(shù)據(jù)顯示失獨(dú)患者接受助孕結(jié)局如何。因此，本研究主要通過對(duì)比接受助孕的失獨(dú)患者與同期同年齡非失獨(dú)患者IVF助孕結(jié)局，分析失獨(dú)患者助孕結(jié)局情況。結(jié)果顯示，雖然新鮮移植周期中失獨(dú)患者早期妊娠丟失率低于病例對(duì)照組(20.00% vs.34.09%)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。且經(jīng)過計(jì)算，兩組患者的累積活產(chǎn)率無(wú)顯著性差異(21.29% vs.22.30%)(P>0.05)。

失獨(dú)家庭多經(jīng)歷著精神-情感-心理的全面危機(jī)[4]，很多家庭會(huì)選擇再生一個(gè)孩子來(lái)?yè)崞絼?chuàng)傷。由于失獨(dú)患者對(duì)再生一個(gè)孩子的迫切需求，會(huì)比同年齡段的患者更早尋求輔助生殖助孕。本研究中，失獨(dú)組的不孕年限顯著小于對(duì)照組[(2.49±3.09)vs.(3.69±4.16)，P<0.05]。研究顯示，隨著不孕年限的提升，患者焦慮或抑郁情緒會(huì)逐漸升高，但1～3年內(nèi)多為低度，4年以上則開始出現(xiàn)中重度焦慮或抑郁表現(xiàn)[5]。以單獨(dú)DOR診斷接受IVF助孕患者，一般情況是雙側(cè)輸卵管通暢且男方精液正常或者未進(jìn)行輸卵管通暢度檢測(cè)，直接要求IVF助孕，這類患者中有一部分并不符合傳統(tǒng)IVF助孕指征(輸卵管因素、子宮內(nèi)膜異位癥因素或男方因素等)。既往多篇文獻(xiàn)提示隨著年齡增大，女性卵巢儲(chǔ)備功能下降、受孕幾率下降并且由于非整倍體胚胎率升高，流產(chǎn)率升高[6-7]。DOR患者延遲接受助孕90～180 d并不影響活產(chǎn)率[8]。失獨(dú)患者中以DOR診斷接受助孕的患者顯著高于對(duì)照組(39.75% vs.27.62%，P<0.05)，且失獨(dú)患者不孕年限較短，均提示失獨(dú)患者對(duì)于再生育的迫切性。

不孕癥患者最常見的心理應(yīng)激反應(yīng)為焦慮和抑郁。既往文獻(xiàn)報(bào)道，選擇IVF助孕的患者心理壓力顯著高于全國(guó)女性常模[9]。失獨(dú)家庭作為尋求助孕的特殊人群，同樣經(jīng)歷著孤獨(dú)、焦慮、抑郁等較差的情緒體驗(yàn)[10]。失獨(dú)家庭多為高齡患者，而年齡為影響ART結(jié)局的主要因素之一[11]，因此年齡越大的患者其心理壓力以及焦慮、抑郁等心理狀態(tài)會(huì)更明顯。既往研究顯示，失獨(dú)患者心理健康問題較獨(dú)生子女家庭更為嚴(yán)重[12]。因此，失獨(dú)患者在接受助孕過程中會(huì)比同期同齡患者經(jīng)歷更糟糕的情緒。研究顯示，負(fù)面情緒對(duì)IVF助孕結(jié)局仍有爭(zhēng)議，但大部分認(rèn)為影響妊娠結(jié)局，尤其是嚴(yán)重的焦慮或者抑郁會(huì)影響ART的結(jié)局[13-15]。

為了進(jìn)一步支持和幫助失獨(dú)患者實(shí)現(xiàn)再生育的愿望，國(guó)家相關(guān)部門為失獨(dú)患者提供1次性免費(fèi)IVF助孕補(bǔ)助以及生活補(bǔ)貼，目的是減輕失獨(dú)患者的經(jīng)濟(jì)壓力。本院在成為陜西省失獨(dú)患者免費(fèi)IVF幫扶中心后，為了舒緩患者的焦慮緊張情緒，成立了失獨(dú)門診以及心理護(hù)理咨詢門診，為失獨(dú)患者提供綠色通道，門診就診、B超檢查以及抽血化驗(yàn)無(wú)需排隊(duì)等便捷服務(wù)。本研究結(jié)果顯示，失獨(dú)患者在政策幫扶條件下，可以達(dá)到和同期同齡人同樣的妊娠結(jié)局，這或許能給失獨(dú)患者更多的信心。

本研究通過夫妻年齡1∶1匹配來(lái)盡量降低選擇偏倚，但不可否認(rèn)的是所有的回顧性研究都存在固有缺陷，缺少失獨(dú)患者接受助孕前后心理狀態(tài)評(píng)估數(shù)據(jù)，且沒有評(píng)估初婚或再婚等對(duì)患者心理應(yīng)激影響以及妊娠結(jié)局影響。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，為失獨(dú)患者開通綠色通道以及心理咨詢門診可能在一定程度上緩解失獨(dú)患者的焦慮、抑郁情緒，從而可以使失獨(dú)患者與同期同年齡非失獨(dú)患者達(dá)到一致的活產(chǎn)結(jié)局。但不可否認(rèn)的是，由于失獨(dú)患者平均年齡較高(42.57±3.78歲)，累積活產(chǎn)率僅21.29%，45歲以上沒有成功活產(chǎn)者，且取卵第3周期以上無(wú)成功妊娠者(數(shù)據(jù)未顯示)，提示我們?nèi)羰И?dú)患者年齡大于45周歲或者已經(jīng)嘗試IVF助孕3周期，應(yīng)該與患者充分溝通妊娠結(jié)局相關(guān)數(shù)據(jù)后，建議放棄自卵輔助生殖技術(shù)助孕，亦可考慮接受供卵或者抱養(yǎng)。