抗抑郁劑對(duì)抑郁癥患者靜脈血栓形成的影響

朱自馨，袁勇貴

靜脈血管栓塞性疾病包括深靜脈血栓與肺栓塞，是死亡率較高的一類疾病。根據(jù)既往的流行病學(xué)調(diào)查[1]，深靜脈血栓在人群中的發(fā)病率約為1‰，確診后的病死率高達(dá)15%。研究表明，包括抑郁癥在內(nèi)的精神因素會(huì)增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[2]，抑郁癥患者住院時(shí)的靜脈血栓發(fā)生率為8.5%[3]；而靜脈血栓患者也常伴有焦慮、緊張、抑郁等心理精神問題[4]。抑郁癥作為一種常見的精神疾病，在成年人中的發(fā)病率約為3.7%，抑郁癥患者中抗抑郁劑的使用率為11%[5]。對(duì)抑郁癥患者而言，伴發(fā)靜脈血栓嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，增加了經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，對(duì)抑郁癥和靜脈血栓的治療效果和預(yù)后都提出了較大的挑戰(zhàn)。故本文就抑郁癥、抗抑郁劑對(duì)抑郁癥患者靜脈血栓形成的影響作一綜述。

1 抑郁癥對(duì)靜脈血栓形成的影響

目前的研究[6-11]普遍認(rèn)同抑郁癥會(huì)增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。一組臺(tái)灣的研究[6]表示，抑郁癥組發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)是非抑郁癥組的1.38倍。Lin等[7]的研究顯示，并發(fā)抑郁、雙相和精神分裂癥的患者下肢深靜脈血栓形成的調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比為對(duì)照組的3.103倍，肺栓塞則為2.626倍。其中女性的血栓發(fā)生率更高，這可能是因?yàn)榕匝“宓膯伟费趸富钚愿遊8]。也有前瞻性研究[9]指出，在12年的隨訪期內(nèi)，抑郁癥患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)為非抑郁組的1.6倍。一組從1998年開始收集的所有有關(guān)精神疾病發(fā)生靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)回顧分析[10]表明，抑郁癥患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的1.29倍。一項(xiàng)截至2018年4月的薈萃分析[11]表明，抑郁癥患者靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的1.31倍。

除了增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于已經(jīng)存在靜脈血栓的患者，抑郁癥也會(huì)增加其預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。Velasco等[12]的研究表示，抑郁癥患者抑郁病史與全因死亡率以及肺栓塞相關(guān)死亡率的增加顯著相關(guān)。

2 抑郁癥影響血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制

2.1 遺傳因素 Amadio等[13]對(duì)抑郁癥與靜脈血栓形成之間的聯(lián)系進(jìn)行了分子機(jī)制層面的研究發(fā)現(xiàn)，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)基因上出現(xiàn)的單核苷酸多態(tài)性變異可能與之相關(guān)。BDNF是一種具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，主要在CNS內(nèi)高表達(dá)，有促神經(jīng)細(xì)胞生長發(fā)育、增加突觸可塑性等作用，其基因變異可使第66位密碼子編碼的纈氨酸(Valine)轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼?Methionine)，即BDNFVal66Met多態(tài)性。該多態(tài)性在個(gè)體抑郁和焦慮易感性的增加上發(fā)揮了重要作用，同時(shí)還可誘導(dǎo)凝血酶原/促炎表型。該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲進(jìn)BDNFMet/Met基因的小鼠不僅表現(xiàn)出抑郁樣表型，同時(shí)伴有高凝狀態(tài)和血小板高反應(yīng)性。這說明這種變異在抑郁癥和血栓形成上都有一定的潛在作用。

2.2 后天行為習(xí)慣 抑郁癥患者的核心癥狀之一為低動(dòng)力，包括精力減退、疲勞感等。歐洲的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查[9]表明，73%的抑郁癥患者存在低動(dòng)力癥狀。一方面患者低動(dòng)力下的制動(dòng)表現(xiàn)是血栓形成的危險(xiǎn)因素，另一方面這種表現(xiàn)導(dǎo)致的癥狀不典型也使得診斷更為困難[14]。此外，由于抑郁癥患者對(duì)治療的依從性差也會(huì)增加血栓預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。部分抑郁癥患者可能通過吸煙、酗酒、暴飲暴食和吸毒等方式調(diào)節(jié)情緒，這導(dǎo)致他們體內(nèi)血管內(nèi)皮環(huán)境被破壞，合并肥胖者還可能存在代謝綜合征，包括中心性肥胖、葡萄糖耐受不良、高血壓和血脂異常等。這些都是血栓形成的高危因素，進(jìn)一步增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 精神應(yīng)激 韓業(yè)興等[15]提出，精神應(yīng)激因素可能也與血栓形成有關(guān)。它導(dǎo)致血栓形成的主要方式是使血液處于高凝狀態(tài)。凝血反應(yīng)是機(jī)體應(yīng)激時(shí)的一種保護(hù)反應(yīng)，應(yīng)激發(fā)生時(shí)凝血因子和纖維蛋白原的水平會(huì)上調(diào)5%～10%，D-二聚體的水平也明顯上調(diào)，活化部分凝血活酶時(shí)間明顯降低。應(yīng)激分為急性應(yīng)激與慢性應(yīng)激，二者所導(dǎo)致的血栓前狀態(tài)有所不同。急性應(yīng)激為適應(yīng)性生理反應(yīng)，主要目的是保護(hù)機(jī)體免于大量出血；慢性應(yīng)激則表現(xiàn)為損害纖溶活性，通過改變凝血和纖溶之間的平衡使機(jī)體變?yōu)槁缘图?jí)別高凝狀態(tài)，從而增加靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)抑郁等慢性應(yīng)激所致的心理困擾長期存在時(shí)，機(jī)體內(nèi)環(huán)境就會(huì)慢慢轉(zhuǎn)變成高凝狀態(tài)，形成靜脈血栓。

2.4 炎性機(jī)制 抑郁癥患者體內(nèi)的許多促炎標(biāo)志物，如C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6、TNF-α以及IL-1受體拮抗物(IL-1Ra)的水平較一般人更高[16]。CRP、IL-6的水平越高，患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)越大，因?yàn)檫@些炎性因子也是導(dǎo)致大腦5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)水平降低的重要原因[17]。促炎標(biāo)志物可通過微血管內(nèi)皮依賴性機(jī)制降低血管舒張因子的活性，同時(shí)抑制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的活性，使內(nèi)皮素-1的分泌增加，從而導(dǎo)致微血管異常收縮，血管舒張功能障礙，管腔狹窄，血液流速減慢，血栓形成。另外，上文提到的BDNF基因的單核苷酸多態(tài)性變異也會(huì)導(dǎo)致促炎表型出現(xiàn)，同時(shí)也是改變應(yīng)激脆性從而使個(gè)體更易處于持續(xù)性高凝狀態(tài)的原因之一[13]。因此，這幾種發(fā)生機(jī)制之間存在著相互聯(lián)通的關(guān)系。

2.5 交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA) 抑郁癥患者患病時(shí)承受的各種心理壓力和應(yīng)激事件可作為應(yīng)激源對(duì)凝血功能產(chǎn)生影響。當(dāng)交感神經(jīng)系統(tǒng)和HPA軸被相應(yīng)的應(yīng)激源激活后，體內(nèi)糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺(特別是腎上腺素)的釋放增多[18]。糖皮質(zhì)激素的長期暴露會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞對(duì)抗炎反應(yīng)的敏感性降低，機(jī)體長期處于低度炎癥和慢性應(yīng)激狀態(tài)，會(huì)大大增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[9]；而腎上腺素通過刺激血管內(nèi)皮β2腎上腺素能受體可以使凝血因子Ⅷ、血管性血友病因子和纖溶酶原激活物從內(nèi)皮儲(chǔ)存池釋放到循環(huán)中，同時(shí)也可刺激肝臟釋放凝血因子Ⅷ，影響纖溶酶原激活物和D-二聚體的肝清除率[16]，從而使血液持續(xù)處于高凝狀態(tài)。

2.6 5-HT能神經(jīng) 血小板在5-HT的攝取、儲(chǔ)存、代謝等方面與中樞單胺能神經(jīng)系統(tǒng)有許多相似之處[8]。抑郁癥患者的腦5-HT神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能障礙，而5-HT同時(shí)作為一種弱活化劑，也可參與血小板的聚集過程[19]。在啟動(dòng)血小板聚集后，5-HT被釋放到血液中，通過過度激活血小板膜上的5-HT2A受體，增強(qiáng)聚集過程。另一方面，5-HT也可以通過增強(qiáng)其他血小板激活劑的作用來增強(qiáng)血小板的活化過程，例如劑量依賴性地增強(qiáng)由二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板活化。在腎上腺素或膠原蛋白存在時(shí)，5-HT也可以通過增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的方式來增強(qiáng)釋放反應(yīng)[19]，從而起到增強(qiáng)凝血功能的作用。

2.7 血小板活性增強(qiáng) 抑郁癥可以通過直接影響血小板功能的方式導(dǎo)致患者體內(nèi)的血小板活性增強(qiáng)[19-20]。Markovitz等[21]的研究證明，抑郁癥患者1 min傷口誘導(dǎo)的纖維蛋白原受體結(jié)合率要明顯高于其他受試者，且抑郁癥患者血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復(fù)合體和P-選擇素表達(dá)增加。這兩種蛋白都參與血小板的聚集和黏附作用，提示抑郁癥可以通過增強(qiáng)血小板活性來增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

3 抗抑郁劑對(duì)靜脈血栓形成或出血的影響

3.1 抗抑郁劑增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn) 一項(xiàng)來自臺(tái)灣的研究[22]認(rèn)為，抗抑郁劑會(huì)使靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)小幅增加。研究[23-24]表示，使用抗抑郁劑治療的女性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)升高(OR：1.39～1.41)，接受非藥物治療的的女性患者靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)則沒有顯著增加，說明在抗抑郁治療過程中抗抑郁劑的使用是導(dǎo)致血栓形成的主要原因。進(jìn)一步分析各類抗抑郁劑后發(fā)現(xiàn)，三環(huán)類抗抑郁劑(TCA)、選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)及其他抗抑郁劑都會(huì)增加靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)(OR：1.02～1.23)[11]，但另有研究[25]未能重復(fù)上述發(fā)現(xiàn)，這可能與使用了不同的統(tǒng)計(jì)分析方法有關(guān)。另外，Lacut等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，與其他抗精神病藥相比，抗抑郁劑對(duì)靜脈血栓形成的調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比為1.1(95%CI：0.9～1.5)。一項(xiàng)納入加拿大65歲以上精神病患者的大型隊(duì)列研究[27]顯示，抗抑郁劑的使用與靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)。在對(duì)各類抗抑郁劑進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)，TCA中除了阿米替林會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.7，95%CI：1.2～2.4)外，其他TCA對(duì)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加幅度稍低些(OR=1.4，95%CI：1.1～1.8)，而SSRI和其他抗抑郁劑的風(fēng)險(xiǎn)沒有增加[28]。最新的一項(xiàng)薈萃分析[29]認(rèn)為，SSRI的使用與靜脈血栓的形成之間沒有關(guān)聯(lián)；TCA可能與靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，但證據(jù)等級(jí)非常低。

3.2 抗抑郁劑增加出血風(fēng)險(xiǎn) Adelborg等[30]發(fā)現(xiàn)，使用SSRI發(fā)生上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)比為1.55，SSRI與非甾體類抗炎藥或抗血小板聚集藥聯(lián)用時(shí)會(huì)進(jìn)一步增加出血風(fēng)險(xiǎn)。與其他抗抑郁劑相比，SSRI的出血風(fēng)險(xiǎn)是其他抗抑郁劑的2倍，聯(lián)用SSRI和非甾體類抗炎藥的出血風(fēng)險(xiǎn)則是預(yù)期的12.2倍[19]。因此，SSRI存在降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的可能，有人建議SSRI可以用于管理血栓類疾病[31]。

這些看法矛盾的根源可能是各項(xiàng)研究開展的時(shí)間跨度太大，對(duì)于接觸抗抑郁劑的定義和判斷血栓形成的檢查手段都有所不同，所選擇的研究對(duì)象也大多較為局限，存在地域差異，并且大多數(shù)試驗(yàn)例數(shù)不多，有一定的選擇偏倚。同時(shí)抗抑郁劑對(duì)靜脈血栓的影響在試驗(yàn)數(shù)據(jù)的體現(xiàn)上也不太明顯，95%CI也較為寬泛。

4 抗抑郁劑影響血栓形成的機(jī)制

4.1 影響抗血小板聚集藥物代謝 抗血小板聚集藥物通過細(xì)胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)代謝清除，而SSRI中的舍曲林作為CYP3A4抑制劑，可以通過影響CYP3A4來干擾抗血小板聚集藥物在體內(nèi)的正常代謝。長期服用抗血小板聚集藥物(特別是西洛他唑和替格瑞洛)的患者聯(lián)合使用舍曲林可能會(huì)使體內(nèi)抗血小板聚集藥的血藥濃度升高，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)[32]。

4.2 影響血小板活性 研究[30]發(fā)現(xiàn)，服用SSRI的患者體內(nèi)血小板聚集性和活性降低，出血時(shí)間延長。抑郁癥本身會(huì)增強(qiáng)血小板的活性，經(jīng)過SSRI治療后，抑郁癥狀改善的同時(shí)血小板活性也會(huì)隨之降低[19-20]。Markovitz等[21]對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行6周的舍曲林治療后發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)的血小板合成減少，且患者體內(nèi)血小板活性的降低與Beck抑郁量表評(píng)分的改善無關(guān)。這進(jìn)一步證明血小板合成的減少和活性的降低與抗抑郁劑的使用有關(guān)。

4.3 5-HT濃度變化 有研究[33]認(rèn)為，SSRI對(duì)血小板功能可能存在著雙重影響：早期效應(yīng)是血栓形成的增加，后期效應(yīng)則是出血傾向的增加。SSRI作用于機(jī)體的不同區(qū)域可影響該區(qū)域附近特定的5-HT受體亞型，從而增加其附近的5-HT濃度，調(diào)節(jié)相關(guān)的生理過程。研究[33]證實(shí)，抑郁癥患者體內(nèi)的血小板5-HT2受體結(jié)合密度高于對(duì)照組，因此在治療時(shí)某個(gè)區(qū)域急性的5-HT水平升高可能會(huì)增加其血小板的聚集傾向。

同時(shí)，在重復(fù)給藥后，血小板和全血5-HT濃度會(huì)降低。SSRI消耗5-HT儲(chǔ)存，減弱了血小板與膠原和纖維蛋白原的黏附，降低機(jī)體處于高凝狀態(tài)的可能[24,33]。因此，長期服用SSRI后，血小板活化過程得到抑制，出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

4.4 藥理作用 研究[29]表明，TCA對(duì)靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的增加在各類抗抑郁劑中最為突出。目前研究[34]普遍認(rèn)同吩噻嗪類藥物可以通過阻斷血管壁的α受體、β受體及多巴胺受體，使植物神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的血管收縮功能障礙，血管擴(kuò)張，血流速度減慢，產(chǎn)生渦流，增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。使用第一代抗精神病藥物的患者患靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)是非使用者的1.74倍[35]。由于TCA和吩噻嗪類藥物具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此TCA可能也存在與之相似的藥理作用[11,21]。

4.5 藥物不良反應(yīng) 部分抗抑郁劑不可避免地存在著一些不良反應(yīng)，例如肥胖、鎮(zhèn)靜、身體束縛、潛在的脫水等[14]。長期服用抗抑郁劑的患者可能會(huì)因?yàn)檫@些不良反應(yīng)增加靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)度洛西汀急性中毒導(dǎo)致肺栓塞死亡的案例分析[36]認(rèn)為，死者肺栓塞的原因是大量服用度洛西汀后引起的嗜睡、鎮(zhèn)靜作用。

4.6 抗心磷脂抗體和同型半胱氨酸增加 SSRI可以通過增加血抗心磷脂抗體以及同型半胱氨酸的濃度起到間接的促凝作用?？剐牧字贵w作為抗磷脂抗體家族中的一員，可以干擾磷脂依賴性的凝血過程，增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)；同型半胱氨酸則通過直接或間接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血栓形成[37]。接受抗抑郁劑治療的患者體內(nèi)抗心磷脂抗體和同型半胱氨酸的濃度升高[38]。也有研究[39]認(rèn)為，同型半胱氨酸的增加與抑郁癥發(fā)生有更大的關(guān)系。

5 靜脈血栓形成對(duì)患者精神心理的影響

抑郁癥患者患靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加，同樣靜脈血栓患者也會(huì)產(chǎn)生一些心理精神方面的問題。一方面，多數(shù)靜脈血栓患者需要長期口服抗凝劑，抗凝效果易受外界因素干擾，劑量把控較困難，常出現(xiàn)抗凝效果過量或不足，使患者產(chǎn)生抑郁、焦慮、擔(dān)憂、憤怒等癥狀。劉春萍等[4]的研究表明，服用華法林抗凝治療的靜脈血栓患者焦慮程度明顯高于停藥患者。另一方面，在診斷肺栓塞后，相當(dāng)一部分患者產(chǎn)生了包括抑郁在內(nèi)的創(chuàng)傷后應(yīng)激癥狀。這些癥狀進(jìn)一步增加了靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，從而發(fā)生再發(fā)性血栓。von K?nel等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，患者抑郁量表(HADS-D)評(píng)分每增加3分，靜脈血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加44%。

研究[40-41]發(fā)現(xiàn)，靜脈血栓患者的生活質(zhì)量明顯低于平均水平。Erickson等[40]認(rèn)為，許多造成生活質(zhì)量下降的影響因素是可以改變的，患者可以從心理層面的干預(yù)措施中獲益。例如，向患者解釋血栓形成的癥狀、可能帶來的后果、抗凝藥的作用等，讓患者對(duì)自己的病情有所了解，并取得他們的信任。在關(guān)注患者血栓發(fā)展的同時(shí)也要關(guān)注他們的心理健康，在常規(guī)護(hù)理的基礎(chǔ)上進(jìn)行心理護(hù)理和健康教育，可以有效提高遵醫(yī)行為和生活質(zhì)量[41]，從而改善預(yù)后，減少復(fù)發(fā)。

6 總結(jié)與展望

抑郁癥和抗抑郁劑與靜脈血栓的形成有著十分密切的關(guān)系。目前的研究[6-11]普遍證實(shí)了抑郁癥會(huì)增加靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。為了減少血栓的發(fā)生率和死亡率，Mal等[14]針對(duì)行動(dòng)不便的精神疾病患者提出了一個(gè)血栓危險(xiǎn)因素的評(píng)分量表，分別制定了預(yù)防性臨床措施，包括定期的下肢運(yùn)動(dòng)、及時(shí)補(bǔ)充水分、穿彈力襪，加用低分子肝素或普通肝素。但這些預(yù)防手段的有效性尚缺乏直接證據(jù)支持，并且肝素只有在沒有嚴(yán)重禁忌證的情況下才可以進(jìn)行藥物預(yù)防，因此目前難以推廣。也有研究[42]認(rèn)為，肝素預(yù)防不能減少精神病患者靜脈血栓的發(fā)生，所以接下來仍需要根據(jù)實(shí)際情況制定出更為合理的預(yù)防措施。

目前抗抑郁劑對(duì)靜脈血栓形成的影響尚無定論，且該風(fēng)險(xiǎn)與抗抑郁劑類型關(guān)系密切，其潛在機(jī)制還需要進(jìn)一步闡明。目前看來這種風(fēng)險(xiǎn)還不是臨床決策的主要決定因素，抗抑郁劑選擇應(yīng)根據(jù)患者的抑郁癥狀特點(diǎn)和嚴(yán)重程度綜合考慮。對(duì)有強(qiáng)烈靜脈血栓傾向或病史的患者，可以先評(píng)估典型的危險(xiǎn)因素和出血風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估時(shí)相關(guān)檢查的門檻應(yīng)該定在較低水平，因?yàn)樵S多精神障礙患者往往會(huì)忽視自身癥狀，只能靠輔助檢查來明確血栓診斷。高?；颊呖梢允走xSSRI以及行為干預(yù)療法。此外，由于藥物劑量與種類對(duì)血栓形成的影響不同，可為高危患者制定個(gè)體化方案。