造影劑腎病研究進(jìn)展

劉紅娜,陳云爽

造影劑腎病(contrast-induced nephropathy， CIN)指在排除其他原因所造成腎臟損傷以后，使用造影劑后24～48 h血肌酐水平升高≥44.2 μmol/L或較基礎(chǔ)值增加25%[1-2]，是造影劑使用中最嚴(yán)重并發(fā)癥之一，對腎臟損傷僅次于腎臟缺血和腎毒性藥物，為院內(nèi)急性腎損傷第3位原因[3]。CIN不但發(fā)病率高，病死率高，而且不被廣泛認(rèn)知。盡管水化治療在一定程度上可預(yù)防CIN發(fā)生，但CIN一旦發(fā)病，后果較嚴(yán)重，不僅延長住院時(shí)間、增加住院費(fèi)用，還可升高死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]。到目前為止，造影劑所致腎損傷尚無有效治療手段，故成為醫(yī)學(xué)工作者關(guān)注的熱點(diǎn)。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

由于研究人群的差異，不同研究CIN發(fā)病率變異較大，在沒有基礎(chǔ)疾病的普通人群中CIN的發(fā)病率為0.6%～2.3%，而在存在慢性基礎(chǔ)病的高危人群中CIN的發(fā)病率可超過20%[5]。

2 危險(xiǎn)因素

CIN的危險(xiǎn)因素分為內(nèi)源性和外源性，其中最重要的是基礎(chǔ)腎功能受損、糖尿病和造影劑種類和劑量[5]，并還受年齡、容量狀態(tài)、心功能狀態(tài)和腎毒性藥物應(yīng)用等因素影響。

2.1基礎(chǔ)腎功能受損 應(yīng)用造影劑前基礎(chǔ)腎功能受損是CIN重要危險(xiǎn)因素[5]。慢性腎功能不全患者CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，尤其是在腎小球?yàn)V過率(GFR)<60 ml/min·1.73 m2時(shí)尤為明顯。

2.2糖尿病 合并糖尿病的慢性腎臟病患者CIN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。因糖尿病腎小球硬化，致腎缺血，特別是晚期糖尿病血管硬化尤為嚴(yán)重，易造成CIN[6]。

2.3高齡 高齡是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，原因在于老年人的腎臟體積逐漸減小和血流量逐漸減少，而且通常同時(shí)合并有多種動脈硬化性相關(guān)疾病，可造成腎血流量減少，GFR下降，腎臟儲備能力減低，最終造成高齡患者CIN發(fā)病率明顯高于年輕人。據(jù)統(tǒng)計(jì)，年齡超過55歲患者發(fā)生CIN的危險(xiǎn)性較年齡低于55歲患者高19倍[7]。

2.4造影劑種類和劑量 自1924年美國首次應(yīng)用50%碘化鈉成功進(jìn)行股動脈造影以來，造影劑產(chǎn)品不斷更新?lián)Q代。發(fā)展類別從離子型、非離子型至高滲、次高滲及等滲，應(yīng)用范圍不但包括診斷領(lǐng)域，而且正在逐步向治療領(lǐng)域發(fā)展。造影劑的使用在提高診療水平的同時(shí)，不良反應(yīng)也影響著患者的預(yù)后，增加醫(yī)療費(fèi)用。目前，高滲性造影劑在臨床中應(yīng)用較少，逐漸被次高滲性造影劑和等滲性造影劑所取代。通常認(rèn)為，造影劑的安全性為等滲>次高滲>高滲。但臨床上對于等滲性造影劑和次高滲性造影劑的腎毒性存在不同意見，二者安全性仍無確論。有研究報(bào)道，采用滲透濃度為770 mmol/kg的碘普羅胺和滲透濃度為290 mmol/kg的碘克沙醇所致CIN發(fā)生率分別為23.29%和24.66%，二者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示次高滲性造影劑和等滲性造影劑造成的腎損傷無差別[8]。另外，造影劑使用與CIN發(fā)生率存在劑量相關(guān)性，造影劑用量每增加100 ml，CIN風(fēng)險(xiǎn)約增加12.28%[9]。但CIN的發(fā)生與造影劑的劑量并非存在線性關(guān)系，其閾值計(jì)算公式為Vmax(ml)=體重(kg)×5/血肌酐(mg/dl)[10]；超過劑量閾值后CIN發(fā)生率顯著增加。

2.5其他因素 合并有心血管疾病患者CIN發(fā)病率更高[11]。此外，腎毒性藥物如利尿劑和氨基糖苷類藥物的應(yīng)用亦可加速CIN的發(fā)生。

3 發(fā)病機(jī)制

CIN的具體發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，比較公認(rèn)的有血流動力學(xué)改變、腎小管細(xì)胞毒性和氧化應(yīng)激作用等。

3.1血流動力學(xué)改變 造影劑一方面可引起腎臟血管收縮，腎臟血流量減少，造成腎髓質(zhì)低灌注；同時(shí)增加外髓部鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)負(fù)荷，增加髓質(zhì)小管細(xì)胞需氧量，造成細(xì)胞缺血和缺氧。

3.2腎小管細(xì)胞毒性 造影劑一方面可減少腎臟血流量，導(dǎo)致組織缺氧，腎臟可通過分泌多種活性物質(zhì)造成腎小管細(xì)胞代謝紊亂、腎小管細(xì)胞壞死[12]。另一方面還能增加近曲小管細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度，減少細(xì)胞內(nèi)鉀離子和腺嘌呤核苷酸濃度直接造成腎小管損傷；細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變，也加重了腎髓質(zhì)缺氧并形成惡性循環(huán)。此外，造影劑還可通過Caspase途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，破壞細(xì)胞骨架，從而引起細(xì)胞死亡。

3.3氧化應(yīng)激作用 造影劑可造成腎髓質(zhì)氧供應(yīng)失衡，誘導(dǎo)氧自由基產(chǎn)生，使得氧自由基水平升高，腎皮質(zhì)內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶的活性降低，抑制腎臟血管舒張，造成腎缺血性損傷和免疫性損傷。

4 CIN風(fēng)險(xiǎn)評分

Mehran評分是2004年基于美國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療5571例的數(shù)據(jù)建立的CIN風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測評分，是臨床上使用最廣泛的評分模型。該評分計(jì)分方法為低血壓、行主動脈內(nèi)球囊反搏術(shù)(IABP)、心力衰竭各計(jì)5分，年齡>75歲計(jì)4分，貧血、糖尿病各計(jì)3分，每用100 ml造影劑記1分;GFR在40～60、20～40、<20 ml/min·1.73 m2分別計(jì)2、4和6分。計(jì)算8個(gè)變量的總分，根據(jù)總分分為4個(gè)CIN風(fēng)險(xiǎn)等級:低危(<5分)、中等(5～10分)、高危(10～16分)和極高危(≥16分)[13-14]。尹文俊等[15]對3614例行冠狀動脈造影及介入治療發(fā)生CIN 213例進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，按照診斷標(biāo)準(zhǔn)血清肌酐較基礎(chǔ)值升高≥44.2 μmol/L，Mehran評分可以比較準(zhǔn)確地預(yù)測CIN;按照診斷標(biāo)準(zhǔn)血清肌酐較基礎(chǔ)值升高≥25.0%，Mehran評分不能很好地預(yù)測CIN，需要更大的隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 預(yù)防措施

5.1合理使用造影劑

5.1.1使用劑量:根據(jù)腎功能狀態(tài)來確定造影劑劑量的閾值，盡可能減少造影劑劑量。有一項(xiàng)納入10個(gè)研究79 694例的meta分析結(jié)果顯示，采用持續(xù)泵入造影劑較人工注射造影劑進(jìn)行血管造影可減少造影劑劑量45 ml，使CIN的發(fā)病率降低15%，其OR為0.85，95%CI為0.78,0.93(P<0.01)[16]。

5.1.2注射途徑:盡管2011年歐洲泌尿生殖放射學(xué)會造影劑安全委員會(CMSC)指南指出經(jīng)靜脈注射造影劑CIN的發(fā)病率明顯低于經(jīng)動脈注射造影劑患者。但是，近期有研究顯示不同注射途徑對CIN發(fā)病率的影響差別不大，一項(xiàng)170例1年內(nèi)行動脈注射造影劑和靜脈注射造影劑的研究表明，經(jīng)動脈注射患者和經(jīng)靜脈注射患者的CIN發(fā)病率相近[17]。提示注射途徑可能不是影響CIN發(fā)病率的主要因素。

5.2容量擴(kuò)張 水化作用是CIN預(yù)防的基石，多個(gè)指南均有推薦。水化治療不僅增加尿量促進(jìn)造影劑排泄，還可抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)活化，減少抗利尿激素產(chǎn)生，縮短腎小管上皮細(xì)胞暴露于造影劑的時(shí)間。因此，水化治療被認(rèn)為是CIN標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施，且因其經(jīng)濟(jì)、有效和安全被廣泛應(yīng)用于臨床[18-19]，但水化治療最佳劑量、補(bǔ)水方式和途徑、治療時(shí)間仍存在爭議[20-23]。有研究顯示，實(shí)施急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后6 h強(qiáng)化口服水化劑量(每小時(shí)3 ml/kg)在降低患者CIN發(fā)病率方面優(yōu)于常規(guī)口服水化劑量(每小時(shí)1 ml/kg)[24]。

碳酸氫鈉水化可有效預(yù)防CIN的發(fā)生。有學(xué)者進(jìn)行meta分析結(jié)果顯示采用碳酸氫鈉水化可預(yù)防CIN的發(fā)生，顯著優(yōu)于0.9%氯化鈉注射液[25]。但也有臨床試驗(yàn)和meta分析結(jié)果認(rèn)為碳酸氫鈉水化預(yù)防CIN并不優(yōu)于0.9%氯化鈉注射液[26-27]。因此，碳酸氫鈉水化在預(yù)防CIN中的作用尚需要更多的高質(zhì)量隨機(jī)對照研究來證實(shí)。

5.3他汀類藥物 他汀類藥物在發(fā)揮調(diào)脂作用的同時(shí)具有抗炎和抗氧化的作用，近年來他汀類藥物對CIN的防治成為熱點(diǎn)。越來越多的研究結(jié)果顯示他汀類藥物可降低CIN的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，作用機(jī)制可能與改善內(nèi)皮功能、穩(wěn)定一氧化氮生成、減少炎癥、減弱氧化應(yīng)激和降低血小板黏附有關(guān)。冠狀動脈介入術(shù)后水化治療的基礎(chǔ)上高劑量口服阿托伐他汀80 mg較20 mg更有利于保護(hù)腎功能[28]。但也有臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于合并慢性腎功能不全的患者，他汀類藥物對預(yù)防CIN并未表現(xiàn)出良好的效果。因此，還需進(jìn)一步的研究來證實(shí)在預(yù)防CIN中他汀類藥物是否有效。

5.4血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB) ACEI或ARB對CIN的影響目前尚無一致意見。有學(xué)者認(rèn)為ACEI或ARB可降低CIN的發(fā)生，另有學(xué)者認(rèn)為ACEI或ARB增加了CIN的風(fēng)險(xiǎn)，還有學(xué)者認(rèn)為ACEI或ARB對于CIN的發(fā)生沒有影響[29]。韓若冰等[30]對1989年1月—2016年3月發(fā)表的相關(guān)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行篩選，最終納入12項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的meta分析結(jié)果顯示，研究對象共計(jì)1963例(試驗(yàn)組1007例，對照組956例)，CIN發(fā)病率試驗(yàn)組(4.93%)低于對照組(7.78%)(OR為0.61，95%CI為0.41,0.89，P=0.01)，與對照組相比ACEI或ARB的應(yīng)用提高了GFR,但造影前后血肌酐水平變化及血清尿素變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明ACEI或ARB的應(yīng)用可降低CIN發(fā)病率，提高GFR，提示該類藥物使用對于接受造影患者的腎臟有保護(hù)作用。

5.5抗氧化劑 有研究顯示抗氧化劑乙酰半胱氨酸能夠預(yù)防CIN的發(fā)生[31-32]，但也有研究發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸及抗壞血酸的使用對CIN的發(fā)生無預(yù)防作用[33]。因此，抗氧化劑能否預(yù)防CIN尚需進(jìn)一步研究。

5.6血液濾過透析 盡管血液濾過透析能夠清除血液中存在的造影劑，但并無研究證實(shí)應(yīng)用血液濾過透析能否降低CIN的發(fā)病率，且血液濾過透析是侵入性操作，僅適用于高危人群。

5.7其他措施 前列地爾可抑制血小板聚集，促進(jìn)血液流動，舒張血管，增加腎血流量。有研究報(bào)道對合并有糖尿病的冠心病患者在介入治療時(shí)給予前列地爾可有效預(yù)防CIN的發(fā)生[34]。有meta分析結(jié)果顯示，丹參多酚酸鹽對CIN具有較好的預(yù)防作用，可改善患者術(shù)后腎功能狀態(tài)，有效降低冠狀動脈介入治療術(shù)后患者CIN發(fā)病率，同時(shí)降低出院1個(gè)月后不良終點(diǎn)事件的發(fā)生率[35]。參芎葡萄糖注射液聯(lián)合水化治療亦能很好地減少CIN的發(fā)生[36]。有meta分析已證實(shí)曲美他嗪可預(yù)防腎功能不全患者CIN的發(fā)生[37]。5型磷酸二酯酶抑制劑可通過釋放一氧化氮來舒張血管增加腎血流灌注，在一定程度上可預(yù)防CIN的發(fā)生。盡管有動物實(shí)驗(yàn)顯示該藥(5型磷酸二酯酶抑制劑)有腎保護(hù)作用[38]，但同樣的結(jié)果并未在人類研究中得到證實(shí)。此外，內(nèi)皮素拮抗劑、茶堿和小劑量多巴胺等能夠擴(kuò)張腎血管、抑制血管收縮等[39]，但對預(yù)防CIN的作用有待證實(shí)。

總之，CIN是引起院內(nèi)急性腎損傷的第3大原因，與不良預(yù)后密切相關(guān)。目前其確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，除了用氯化鈉或碳酸氫鈉擴(kuò)張細(xì)胞外容量外，仍然沒有一種被普遍接受的用來預(yù)防CIN的方法。因此，需要盡早進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估、識別高危人群、篩查并積極干預(yù)危險(xiǎn)因素、及時(shí)采取有效預(yù)防措施，從而降低CIN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、改善不良預(yù)后。