皮膚病的超適應(yīng)證用藥思路

史 航

作為一名醫(yī)學(xué)生， 進(jìn)入臨床學(xué)習(xí)治病一般是從教科書、參考書、藥理書開始入手，掌握應(yīng)用后，再參考中英文指南和文獻(xiàn)等進(jìn)一步深化認(rèn)識(shí)、完善治療方法。如果開始科學(xué)研究或開設(shè)專病門診則能對(duì)某種疾病進(jìn)行深入的觀察和思考，但在此之后，往往沒有人可以請(qǐng)教，沒有經(jīng)驗(yàn)可以借鑒，只能獨(dú)自探索了。

皮膚科的難治疾病比較多，包括常見病在內(nèi)，往往窮究中外文獻(xiàn)也難以找到有效的解決方法，難免要進(jìn)行嘗試性治療，而臨床中大量應(yīng)用的免疫調(diào)節(jié)劑、中成藥等也缺乏明確的使用適應(yīng)證，多屬于超適應(yīng)證用藥。在此將筆者挑選治病藥物的思路總結(jié)如下，依據(jù)的線索有4條，分別是根據(jù)炎癥屬性用藥、根據(jù)自主神經(jīng)屬性用藥、根據(jù)合并癥用藥和借鑒中醫(yī)治則用藥，可視具體情況靈活應(yīng)用，供同道參考。

1 基于炎癥平衡的治療策略

1.1 分類

已知人體內(nèi)存在著復(fù)雜的“精神-神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫”網(wǎng)絡(luò)，各因素之間相互影響，牽一發(fā)而動(dòng)全身。這個(gè)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的各因素的相互關(guān)系，曾經(jīng)困擾了眾多的醫(yī)生和研究者。Mosmann等[1]在1980年發(fā)現(xiàn)人體免疫系統(tǒng)存在Th1/ Th2平衡現(xiàn)象，Th1型炎癥的生理功能是抗感染、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合，此型炎癥會(huì)破壞組織，Th2型炎癥抗寄生蟲，抑制Th1型炎癥，修復(fù)組織的炎性損傷，二者相互制約，維持免疫功能平衡。之后人們又發(fā)現(xiàn)了眾多的T細(xì)胞亞群和炎癥因子，形成了龐雜的免疫網(wǎng)絡(luò)，目前多將之稱為促炎/抗炎(pro-inflammatory/anti-inflammatory)免疫平衡，筆者以其為分類依據(jù)，按照現(xiàn)有研究，將網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的各因素如免疫細(xì)胞、炎癥因子、激素、相關(guān)疾病帶入其中，對(duì)有爭(zhēng)議的項(xiàng)目，則以臨床現(xiàn)象為準(zhǔn)歸納之，并將相應(yīng)的治療藥物放在相反屬性的欄目里，見表1。對(duì)炎癥影響不明確或兩種屬性兼有的藥物如維生素D和抗風(fēng)濕藥物等，則未引入。

自主神經(jīng)是“精神-神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫”網(wǎng)絡(luò)中的重要因素，但其與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)方向并非一致，故將以往文章的單一分類表[26]拆分為二，更為合理。

1.2 解讀

人體的健康，應(yīng)該是包括精神、神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫的全面平衡的狀態(tài)，多數(shù)人難以維持長期平穩(wěn)，會(huì)隨生活狀況而波動(dòng)。從表1中的促炎項(xiàng)目來看，此種人群氣質(zhì)積極主動(dòng)、體格強(qiáng)壯，喜食高脂高熱量飲食，易患Th1型炎癥的疾?。欢寡仔泽w質(zhì)的人，氣質(zhì)溫和被動(dòng)，體格偏弱，易患Th2型疾病。

表1中同種屬性的疾病易合并出現(xiàn)，如失眠的患者可能同時(shí)罹患消化性潰瘍和痤瘡；不同屬性的疾病不易合并出現(xiàn)，如果在一個(gè)人身上兼有兩種屬性的疾病，那通常是其中的一種已得到了根本性的緩解，如蕁麻疹可以出現(xiàn)在銀屑病的緩解期，但不會(huì)出現(xiàn)在進(jìn)展期。

表1 免疫屬性表

1.3 臨床應(yīng)用

在“精神-神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫”網(wǎng)絡(luò)中，任何單一精神、神經(jīng)、內(nèi)分泌因素的變化，都會(huì)令促炎/抗炎平衡發(fā)生波動(dòng)，那么相應(yīng)的，任何對(duì)精神、神經(jīng)、內(nèi)分泌有作用的藥物，也都會(huì)最終影響到免疫炎癥的平衡。所以只要根據(jù)疾病在炎癥系統(tǒng)中的定位，在表1中尋找屬性相反的藥物和宜忌因素，也就找到了潛在的治療方法。

臨床應(yīng)用時(shí)，可依據(jù)患者所患疾病種類及其個(gè)體特征，判斷其體質(zhì)偏頗之所在，在表1中找到定位，然后在對(duì)側(cè)欄目中選擇合適的藥物和飲食生活宜忌來治療(調(diào)節(jié))。例如，痤瘡屬于炎癥性疾病，用藥可以從抗炎藥物里面選擇，如NSAID，從筆者應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)來看，其對(duì)炎性皮損的改善頗為有效，雖然教科書里并未提及此種治法。再如，皮膚病參考書里提到NSAID加重銀屑病的報(bào)道，從該表格來看，卻并不符合，因此筆者也常用NSAID治療各型銀屑病，從未見加重情況。以炎癥屬性作為參考，有利于我們?nèi)未嬲?，在不同的醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)中把握方向。

選擇促炎性或抑炎性藥物的原則是：藥無禁忌就可使用，以能覆蓋患者盡量多癥狀的藥物為優(yōu)先。

個(gè)人的免疫水平隨生長發(fā)育和生活境遇而不斷變化，在先天稟賦的基礎(chǔ)上發(fā)生波動(dòng)。如果患者體質(zhì)與病癥表現(xiàn)的免疫屬性相反，或Th1和Th2的癥狀兼有，則優(yōu)先解決近期的、最顯著的問題，使其恢復(fù)“常態(tài)”，再考慮糾正其長期存在的偏頗。

1.3.1 反例

與疾病炎癥屬性相同的藥物，有的確實(shí)會(huì)加重該種疾病，但為了緩解銀屑病的瘙癢而使用的抗組胺藥，還有補(bǔ)氣類的中藥，如黃芪，經(jīng)筆者觀察并沒有加重銀屑病。而與疾病異種屬性的炎癥因子，如IFN之于紅斑狼瘡，并非緩解而是會(huì)使狼瘡的病情加重[27]，更廣為人所知的是NSAID會(huì)加重消化性潰瘍，而非治愈……具體應(yīng)用該表格時(shí)，需要參考既往經(jīng)驗(yàn)，避免觸犯已知的禁忌。

1.3.2 病例

病例1：患者，女，32歲，哺乳期患了乳房濕疹，停止哺乳后雖有減輕，但皮疹持續(xù)存在未消退。數(shù)月后患者因扁桃體炎發(fā)熱而注射青霉素治療，之后濕疹消退，遂向筆者反饋青霉素治療濕疹有效。

病例2：患者，男，45歲，中醫(yī)愛好者，四肢濕疹數(shù)年，多種藥物治療后常有復(fù)發(fā)，一次流感發(fā)熱之后，應(yīng)用清熱解表類的方劑治療，皮疹亦消退，遂認(rèn)為解表劑治療濕疹確實(shí)有效。

此二例其實(shí)均為機(jī)體應(yīng)對(duì)感染的炎癥反應(yīng)，自動(dòng)糾正了之前過敏性的偏頗狀態(tài)，是促炎/抗炎平衡的臨床體現(xiàn)，與治療的藥物并無關(guān)聯(lián)。一個(gè)醫(yī)生如無免疫學(xué)認(rèn)知，就容易迷失在道聽途說的信息中。

皮膚疾病大多為免疫相關(guān)性，從免疫角度將人體復(fù)雜現(xiàn)象歸為兩類，簡(jiǎn)單直觀，既可以解釋人體體質(zhì)偏頗和疾病現(xiàn)象，也可直接用于指導(dǎo)皮膚病的用藥和生活宜忌。疾病兩分法給醫(yī)生帶來新的治病思路，給傳統(tǒng)藥物帶來新的適應(yīng)證。

2 基于自主神經(jīng)的治療策略

在“精神-神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫”網(wǎng)絡(luò)中，自主神經(jīng)也存在明顯的兩極現(xiàn)象，對(duì)人體起重要的調(diào)節(jié)作用，但其調(diào)節(jié)方向與免疫屬性并非一致，互有交錯(cuò)[28-29]，故單獨(dú)列表總結(jié)如下。

2.1 分類

以臨床現(xiàn)象來看，交感神經(jīng)的短期作用可以促進(jìn)氧化應(yīng)激性的炎癥，即促炎，而長期興奮則會(huì)傷害免疫系統(tǒng)導(dǎo)致防衛(wèi)功能下降。反之，迷走神經(jīng)的短時(shí)興奮會(huì)增進(jìn)過敏性反應(yīng)，如蕁麻疹和哮喘多發(fā)作于夜間，而長期的輕度影響又可以增強(qiáng)細(xì)胞免疫，如甲減患者可以合并白癜風(fēng)[30]1032，β受體拮抗劑也可以加重銀屑病[30]139。見表2。

表2 神經(jīng)屬性表

2.2 解讀

同類神經(jīng)屬性的疾病，容易合并出現(xiàn)，如精神緊張焦慮，可以導(dǎo)致消化系統(tǒng)潰瘍、面部痤瘡，影響睡眠；如體重增加導(dǎo)致的高血壓病，易合并2型糖尿病，而此類人群睡眠較好；而經(jīng)典的速發(fā)型過敏疾病，蕁麻疹和哮喘，均好發(fā)于夜間，即迷走神經(jīng)興奮時(shí)；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)類藥物的主要副作用——干咳，也是來于交感被抑制后的迷走神經(jīng)作用，這些現(xiàn)象都可用自主神經(jīng)的活動(dòng)來解釋。

分析病人的體質(zhì)和病情，從免疫和神經(jīng)兩方面來入手，會(huì)比較全面。如將甲亢判斷為促炎+交感，而體重增加引發(fā)的2型糖尿病，判斷為促炎+迷走型?？寡仔约膊∪缏允n麻疹容易合并自身免疫性甲狀腺炎，其中合并甲減的，應(yīng)判斷為抗炎+迷走，合并甲亢的，應(yīng)判斷為抗炎+交感，雖是同一疾病，因患者體質(zhì)不同，在用藥選擇上當(dāng)有區(qū)別。

中醫(yī)理論的核心觀點(diǎn)是人體陰陽平衡，認(rèn)為陰陽的根本特征在于陰主靜、陽主動(dòng)，功能是“陰成形，陽化氣”。從生理學(xué)來看，自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感-迷走平衡與之對(duì)應(yīng)性極高，陰指迷走，陽指交感，交感促進(jìn)運(yùn)動(dòng)和分解代謝，即陽化氣，迷走使人安靜，合成增加，即陰成型，功能基本匹配。

中醫(yī)觀察認(rèn)為陽性體質(zhì)的人“形體偏瘦，但較結(jié)實(shí)；面色……呈油性皮膚；食量較大，消化吸收功能健旺……體溫略偏高……精力旺盛，動(dòng)作敏捷，反應(yīng)靈敏，性欲較強(qiáng)”的特征，與表2交感屬性內(nèi)容相符；陰性體質(zhì)之人“形體偏胖，但較弱，容易疲勞；面色偏白而欠華；食量較小，消化吸收功能一般……或體溫偏低……脈多遲緩……精力偏弱，動(dòng)作遲緩，反應(yīng)較慢，性欲偏弱”[31]的特征，也與表2迷走諸項(xiàng)目吻合，可以推測(cè)，中醫(yī)所說人體陰陽即是交感迷走這一對(duì)自主神經(jīng)。于是，就可以將相應(yīng)屬性的中藥加入表2中，明晰中藥使用思路，增加治療武器。

寒冷的環(huán)境使交感神經(jīng)興奮性增高，血管收縮，緊張憤怒等負(fù)面情緒加強(qiáng)，相當(dāng)于應(yīng)激反應(yīng)，不利于身心健康。我國東北老年人到海南候鳥式地過冬，其人群的慢性呼吸、循環(huán)系統(tǒng)疾病得到了明顯改善，已經(jīng)大樣本地證實(shí)溫暖環(huán)境有益于老年人的健康。瑜伽、氣功等靜功鍛煉方法也能降低交感興奮性，利于心身平和，增進(jìn)健康，是科學(xué)的養(yǎng)生方法。

人的情緒與疾病密切相關(guān)，精神活動(dòng)作為“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫”系統(tǒng)的上游因素，可對(duì)人體產(chǎn)生全面廣泛的影響，而最終通過免疫系統(tǒng)發(fā)揮效應(yīng)。中醫(yī)描述的“喜則氣緩”是理想的心理與機(jī)體狀態(tài)，也是保健養(yǎng)生和 “治未病”的調(diào)理方向。

2.3 臨床應(yīng)用

治療陽屬性疾病時(shí)，可以從陰性藥物列表里選用藥物，反之亦然。選擇欄目中藥物的原則(方法)是，藥無禁忌就可用，以能覆蓋患者盡量多癥狀的藥物為優(yōu)先。

可以看到，肥胖所導(dǎo)致的2型糖尿病和高血壓，與降壓藥和降糖藥都位于“陰成形”的表格里，屬性相同，如何理解？難道降糖降壓治療錯(cuò)了？已知臨床最常見的2型糖尿病和高血壓的病因是體重和脂肪的增加，而常規(guī)的降糖降壓藥抑制了分解代謝，促進(jìn)了合成，即使體重增加，從本質(zhì)上說來不利于2型糖尿病和高血壓的糾正。這正符合中醫(yī)對(duì)西醫(yī)“治標(biāo)不治本”的指責(zé)，促進(jìn)分解代謝的藥物和體育運(yùn)動(dòng)才是更合理的選擇。

體型偏瘦的人，其神經(jīng)興奮性較高，反應(yīng)迅速，能量消耗較多，反之體胖之人代謝率較低、消耗少，所謂“陰成形”者，那么人的體型胖瘦并不完全取決于進(jìn)食量，更重要的是代謝率，減肥不光要控制食量，還得增強(qiáng)代謝。中醫(yī)認(rèn)為肥胖屬于“陰性體質(zhì)”，用補(bǔ)陽補(bǔ)氣的藥物來減肥，是合理的方法，一方面增加了能量消耗，另一方面促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)而排便，值得西醫(yī)借鑒。

抗過敏藥物，包括組胺受體拮抗劑和白三烯受體拮抗劑，雖然第一代組胺受體拮抗劑，如氯苯那敏兼具抗膽堿能作用，但這類藥物的總體效果是嗜睡、QT間期延長，增強(qiáng)了迷走的作用，故歸入迷走一類。所以在急性蕁麻疹病人表現(xiàn)出類迷走亢進(jìn)，如惡心嘔吐的癥狀時(shí)，應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用腎上腺素；而慢性病程伴脈緩者中醫(yī)會(huì)給予補(bǔ)陽類藥物，如附子，目的是提振交感，增強(qiáng)療效，值得西醫(yī)借鑒。

基于自主神經(jīng)的兩分法，是免疫兩分法的補(bǔ)充。臨床應(yīng)用治病時(shí)，應(yīng)該兼顧免疫與神經(jīng)兩方面的屬性，以兩個(gè)表格都能符合的藥物為優(yōu)選。

3 基于合并癥的治療策略

從以上內(nèi)容可以看出兩分法治療策略的共同特征：(1)同種屬性的疾病容易合并出現(xiàn)；(2)屬性相異的藥物即有利于治療疾病，不必限于其說明書適應(yīng)證和藥理學(xué)原理。那么，可以得到推論：如果一種疾病具有常見固定的合并癥，則治療其合并癥的藥物，也有治療原發(fā)病的潛力。

例如，銀屑病易于合并代謝紊亂，如肥胖、高血糖、高血脂[32]，而高水平的血糖和血脂都是促發(fā)炎癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故減肥降糖降脂療法，有利于降低體內(nèi)炎癥水平，既能緩解銀屑病情，也能增進(jìn)患者的整體健康。中醫(yī)在辨證施治時(shí)，強(qiáng)調(diào)“整體思維”，即觀察病人體質(zhì)的偏頗之處，判斷好臟腑虛實(shí)，然后選用相應(yīng)的藥物進(jìn)行糾偏，不單拘泥于某個(gè)疾病的治療，而是通過增進(jìn)整體健康的方法來實(shí)現(xiàn)單一疾病的康復(fù)。西醫(yī)完全可以，而且也很有必要借鑒，來增加治病武器，“基于合并癥治療”的假說，就是具體的借鑒方法。否則，單純治療銀屑病的皮損，忽視其內(nèi)分泌代謝的基礎(chǔ)偏頗，療效恐不能持久。

例如，過敏性紫癜是皮膚科難治病，西醫(yī)教科書里的藥物除激素外對(duì)其均無明確療效，也沒有治療指南，該如何求解？可以根據(jù)該病的固定受累器官：消化道、腎臟和關(guān)節(jié)來尋找可能的治療藥物。該病消化道疑為原發(fā)病灶之一，腹型紫癜用藥宜參考病毒性或細(xì)菌性腸炎的治療，如抗病毒藥、抗生素、抑酸藥、黏膜保護(hù)劑、益生菌等，腎臟用藥可參考腎炎，予以利尿、ACEI/血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker,ARB)擴(kuò)血管治療，關(guān)節(jié)痛的治療用藥無疑是NSAID，但該藥物有消化道刺激和出血傾向，效果存疑，使用要謹(jǐn)慎。這樣篩選之后，就增加了治療手段。

病例3：患者，女，35歲，因過敏性紫癜而入院治療，應(yīng)用維C蘆丁鈣劑保護(hù)血管的藥物及補(bǔ)氣類中藥治療，雙小腿的皮疹仍有新發(fā)，停中藥后出現(xiàn)了上腹痛，遂加奧美拉唑每日靜推，皮疹迅速消退，患者病情亦平穩(wěn)，3日后出院。

該病例的治愈經(jīng)過無法解釋，但令筆者對(duì)抑酸藥有了猜測(cè)，遂在多年后梳理免疫和神經(jīng)的作用時(shí)，加上了依據(jù)合并癥治療的策略，作為對(duì)該病例的理論解釋。此項(xiàng)目雖粗鄙，未必奏效，但應(yīng)當(dāng)不會(huì)有加重病情之虞。

4 借鑒中醫(yī)治則的策略

普遍認(rèn)為，中西醫(yī)理論是不同的語境體系，無法結(jié)合，筆者在重學(xué)中醫(yī)之前也是這樣以為的。但在將西醫(yī)的“精神-神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫”網(wǎng)絡(luò)整理之后，筆者對(duì)中醫(yī)理論有了進(jìn)一步的理解，認(rèn)為二者頗有相通之處，可以相互借鑒，并編造了簡(jiǎn)易的對(duì)照辦法。該話題較長，此處略去求證經(jīng)過，直接舉例應(yīng)用。

還以難治的過敏性紫癜為例，中醫(yī)認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制有二[33]。

4.1 熱迫血妄行而致出血，治療選用清熱涼血方劑

該治則針對(duì)紫癜的急性期。但 “血熱” 這個(gè)病機(jī)涉及到了中醫(yī)理論的深水區(qū)，沒有成熟的西醫(yī)理論與之對(duì)應(yīng)，現(xiàn)有的中藥體外藥理研究皆不能自圓其說 。參考治療方劑涼血五根湯，還有其他經(jīng)典清熱劑，如白虎湯、蓮花清瘟等的成分與效應(yīng)，那么西醫(yī)治則與之最接近的可能是止血、利尿和滑腸通便，以排出炎性代謝物，與方劑中各種單體的“藥理作用”可能無關(guān)。因?yàn)橹嗅t(yī)方劑的組合與運(yùn)用已經(jīng)成熟，頗為效驗(yàn)，直接應(yīng)用即可，此處西藥代替的經(jīng)驗(yàn)不足。

4.2 脾不統(tǒng)血，氣不攝血，治療要用補(bǔ)脾補(bǔ)氣之品

該治則針對(duì)紫癜的慢性期，翻譯一下就是增強(qiáng)免疫(補(bǔ)氣)、促進(jìn)消化吸收(補(bǔ)脾)，而這兩者也是統(tǒng)一的，想增強(qiáng)體質(zhì)，當(dāng)然得靠吃，適合用中藥補(bǔ)藥來治療，補(bǔ)氣血補(bǔ)脾類均可酌情選用。提高免疫力的西藥中，筆者最常用的是抗組胺藥，相當(dāng)于中醫(yī)的氣陰雙補(bǔ)(見表1和表2)，提高免疫力并能促進(jìn)合成代謝，起效迅速，臨床反饋看有一定效果。而胸腺肽、轉(zhuǎn)移因子、卡介菌等傳統(tǒng)“免疫調(diào)節(jié)劑”起效慢，調(diào)節(jié)方向不明確，筆者不常用。

對(duì)于可以闡明作用機(jī)制的中藥方劑和中醫(yī)治則，酌情選用西藥替代，是筆者的中西醫(yī)結(jié)合思路。這樣，就增加了治療武器，醫(yī)生可以選擇其中盡量多覆蓋病人癥狀的藥物來治療，其他科的疾病也是如此，在讀懂中醫(yī)治療理論之后可以借鑒用藥。筆者認(rèn)為，對(duì)西醫(yī)而言免疫學(xué)可能是認(rèn)知中醫(yī)的捷徑，宜參照研究；如遇到中西醫(yī)理論不一致之處，中醫(yī)理論可靠性較高。

5 結(jié)語

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)水平，對(duì)人體的認(rèn)識(shí)尚有諸多不足，諸多現(xiàn)象得不到解釋，疾病也就無從醫(yī)治，而西醫(yī)教科書和參考書的編纂又有其傳承和慣性，不能兼容主流西醫(yī)之外的聲音(包括中醫(yī)藥和小樣本的成功經(jīng)驗(yàn))，這就形成了主流醫(yī)療界固步自封，實(shí)際治療中誤區(qū)較多，單純依賴藥物研發(fā)進(jìn)展的困境。雖然國家對(duì)藥物使用的監(jiān)管日益趨緊，但面對(duì)眾多難治性疾病，超適應(yīng)證用藥和輔助用藥可能是每個(gè)高年資醫(yī)生，尤其是皮膚科醫(yī)生不可避免的選擇。筆者應(yīng)用上述方法近十年，對(duì)應(yīng)于一些難治疾病(不僅限于皮膚病)有一定效驗(yàn)，將其記錄于此，供同道參考。