HER-2陽性局部晚期乳腺癌新輔助靶向治療的研究進(jìn)展

艾憲程，徐翔宇

（青島大學(xué)，山東 青島 266000）

人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2,HER-2），是與抑制凋亡、促進(jìn)增殖有關(guān)的一組原癌基因，可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。近年來，隨著各種靶向藥物相繼應(yīng)用臨床乃至一線抗瘤中，極大改善了這類患者的生存期及預(yù)后。新輔助治療是指將全身系統(tǒng)性治療作為第一步治療方案放在計(jì)劃的局部治療（手術(shù)或加放療）前進(jìn)行，在乳腺癌治療領(lǐng)域包括新輔助化療、內(nèi)分泌治療及新輔助靶向治療[1]。目前臨床一般選用新輔助抗HER-2 靶向治療合并化療的方案。本文對HER-2陽性局部晚期乳腺癌的新輔助靶向治療的適宜人群及分子靶向藥物現(xiàn)狀、單靶向藥物聯(lián)合化療的現(xiàn)狀及雙靶向藥物聯(lián)合化療的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 新輔助靶向治療的適宜人群及分子靶向藥物現(xiàn)狀

結(jié)合目前臨床應(yīng)用較廣的指南及共識，大多數(shù)認(rèn)為HER-2 陽性型局部晚期乳腺癌，如當(dāng)腫瘤負(fù)荷較大（如浸潤灶＞3～5 cm）或伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)可考慮優(yōu)選新輔助治療方案，單獨(dú)的HER-2 陽性不作為新輔助靶向治療的依據(jù)。

自從曲妥珠單抗作為首個(gè)治療HER-2 陽性型乳腺癌的靶向藥物問世，之后又有一系列抗HER-2靶向治療藥物相繼應(yīng)用于臨床研究及治療，包括小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如拉帕替尼、來那替尼，抗HER-2 分子異源二聚化的藥物帕妥珠單抗以及曲妥珠單抗-細(xì)胞毒性的共軛偶聯(lián)物（T-DM1），部分抗HER-2 家族藥物的主要治療機(jī)制、作用位點(diǎn)及不良反應(yīng)[2-5]，見表1。隨著越來越多不同機(jī)制的靶向藥物投入一線使用，由于他們抗瘤作用強(qiáng)、不良反應(yīng)少，HER-2陽性型乳腺癌的病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率獲得顯著提升，該指標(biāo)又與無瘤生存期和總生存期等遠(yuǎn)期生存指標(biāo)密切相關(guān)，如何在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步在新輔助階段即選擇對該類患者整體預(yù)后更佳的方案，是目前HER-2陽性型乳腺癌的研究重點(diǎn)。

表1 抗HER-2家族靶向藥物的主要治療機(jī)制、作用位點(diǎn)及不良反應(yīng)

2 單靶向藥物聯(lián)合化療的現(xiàn)狀

2.1 曲妥珠單抗單靶聯(lián)合最優(yōu)化療方案的探索 在新輔助治療階段，Ⅲ期臨床研究MDACC比較Ⅱ～ⅢA期HER-2陽性型乳腺癌患者，其中65.2%曲妥珠單抗聯(lián)合化療的患者獲得pCR，且未觀察到心功能衰竭，而單純化療組僅26.3%[6]。后續(xù)曲妥珠單抗組1、3 年DFS 均達(dá)到100%，同期對比對照組 94.7% 和 85.3%[7]。NOAH 試驗(yàn)及 ACOSOGZ1041 研究結(jié)果也顯示，在新輔助化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療，可以顯著提高pCR 率并改善患者的遠(yuǎn)期生存[8-9]。而根據(jù)NeoALTTO及Gepar Quinto研究，對比了拉帕替尼及曲妥珠單抗兩種當(dāng)時(shí)研究較為充分的靶向藥物聯(lián)合傳統(tǒng)的化療方案，均證實(shí)曲妥珠單抗可以達(dá)到更高的pCR，奠定了曲妥珠單抗的核心地位[10-12]。Buzdar 等[8]提出，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇序貫FEC 方案的pCR 率顯著高于單純化療組，NOAH試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)曲妥珠單抗為主的新輔助治療的整體獲益，pCR、EFS及OS均明顯高于對照組。其中主要終點(diǎn)EFS，對比單純化療組，疾病復(fù)發(fā)/進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降35%，風(fēng)險(xiǎn)比轉(zhuǎn)化為絕對獲益，以3年DFS形式表示，結(jié)果顯示，曲妥珠單抗組獲益預(yù)估值高出13%（65%vs.52%），且充血性心力衰竭總體發(fā)生率僅為1.7%，具有較好的耐受性[9，13-14]。

因此，曲妥珠單抗聯(lián)合化療為HER-2陽性型乳腺癌新輔助治療最基本的方案。根據(jù)Romond等[15]的輔助治療研究結(jié)果，多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗（AC-T+H）可顯著提高DFS，3 年DFS 對比對照組絕對差異為12%。此外根據(jù)諸多輔助階段的研究，使用AC-T+H 與TCb+H 方案在高、中風(fēng)險(xiǎn)人群中DFS 及OS 均有顯著獲益，兩組獲益相近，根據(jù)5、10 年隨訪數(shù)據(jù)DFS 及OS 仍有持續(xù)顯著獲益，耐受性也均較好。而TCb+H方案在血液學(xué)毒性及心臟毒性方面數(shù)據(jù)略優(yōu)于前者。因此，蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗（AC-T+H）及紫杉醇+卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗（TCb+H），尤其后者，作為了指南推薦并廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐[15]。

2.2 拉帕替尼聯(lián)合化療的現(xiàn)狀 現(xiàn)有的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)比較曲妥珠單抗或拉帕替尼聯(lián)合化療，結(jié)果均顯示，拉帕替尼聯(lián)合化療的療效及安全性皆不優(yōu)于曲妥珠單抗聯(lián)合化療，尤其中、重度消化道反應(yīng)明顯高于后者。根據(jù)Gepar Quinto 試驗(yàn)，患者分為兩組，均接受4個(gè)周期表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫4 個(gè)周期多西他賽方案聯(lián)合曲妥珠單抗或拉帕替尼。最終結(jié)果提示，曲妥珠單抗組pCR 顯著高于拉帕替尼組（50.4%vs.35.2%）[12]。在GEICAM/2006-14研究中，所有入組患者均接受表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽后分別聯(lián)合曲妥珠單抗或拉帕替尼，結(jié)果顯示，曲妥珠單抗組乳腺pCR為52.1%，乳腺和腋窩pCR 為47.9%，對比拉帕替尼組為25.5%和23.5%，而兩組腹瀉的發(fā)生率分別為2%和13.5%[16]；同時(shí)根據(jù) NeoALTTO、CHER-LOB 和 NSAMP B41 等試驗(yàn)，拉帕替尼對比曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案雖然pCR率相近，但是3級腹瀉發(fā)生率高，肝臟損傷、中性粒細(xì)胞減少和皮膚異常的發(fā)生率也均高于曲妥珠單抗組[11，17]。因此，拉帕替尼獲益/風(fēng)險(xiǎn)比較低，在新輔助治療初治階段，不建議一線應(yīng)用拉帕替尼。

2.3 來那替尼聯(lián)合化療的展望 來那替尼主要被證實(shí)對曲妥珠單抗初治失敗的HER-2 陽性晚期乳腺癌患者有效。ISPY2試驗(yàn)在標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療基礎(chǔ)上聯(lián)合來那替尼或曲妥珠單抗，結(jié)果顯示，在所有HER2陽性的癌癥患者中，來那替尼組的pCR 為39%，而對照組為23%，其中對于HER-2 陽性/HR 陰性的患者，來那替尼組治療后pCR 平均估算值達(dá)到56%，曲妥珠單抗組只有33%，Ⅲ期臨床試驗(yàn)成功的最終預(yù)估概率為79%，且如預(yù)期，最常見的3～4 級毒副反應(yīng)為腹瀉，通過洛哌丁胺等強(qiáng)化方案即可將多數(shù)控于2 級。該試驗(yàn)提示來那替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療療效可能優(yōu)于傳統(tǒng)的曲妥珠單抗聯(lián)合化療，且安全性尚可，在推動后期Ⅲ期臨床研究開展的同時(shí)，提示來那替尼或許可改變現(xiàn)有的治療方案，尤其是HER-2 陽性/HR 陰性的患者，但有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2.4 T-DM1聯(lián)合化療的展望 在HER-2陽性型晚期乳腺癌中T-DM1早已印證，其提高藥效的同時(shí)又降低了化療藥物帶來的不良反應(yīng)，NCCN指南將T-DM1作為曲妥珠單抗暴露過的HER-2 陽性型轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選方案。而在新輔助階段，TDM4874 g（BO22857）單臂臨床研究評估了T-DM1的療效和安全性，結(jié)果顯示：T-DM1聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療的pCR為56.0%，其中亞組分析HR 陽性患者的pCR 為51.7%，HR 陰性者為61.9%。另外，根據(jù)KRISTINE研究與KATHERINE 研究提示，T-DM1 在早期乳腺癌治療中具有重要作用，且不良反應(yīng)較常用的化療方案更少?？傊?，T-DM1 為HER-2 陽性型乳腺癌有效且安全的方案，但在新輔助治療階段，仍有待進(jìn)一步Ⅱ期 及 Ⅲ 期 [ 如 EMILIA（NCT00829166）、MARIANNE（NCT0112184）]臨床試驗(yàn)證實(shí)[18-21]。

3 雙靶向藥物聯(lián)合化療的現(xiàn)狀

3.1 曲妥珠單抗+拉帕替尼聯(lián)合化療的取舍 盡管曲妥珠單抗+拉帕替尼在早先的臨床前研究中證實(shí)具有協(xié)同抗HER-2 作用，但是根據(jù)NeoALTTO 試驗(yàn)結(jié)果及后期隨訪數(shù)據(jù)，曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼3 年RFS 及OS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且聯(lián)合組3級腹瀉及肝酶改變的發(fā)生率明顯高于曲妥珠單抗組[11]。此外，CALGB 40601 和 NSABP B41 兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果同樣顯示，雙靶向組pCR與單靶向治療組pCR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。以上試驗(yàn)結(jié)果提示HER-2陽性型新輔助治療階段在曲妥珠單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加入拉帕替尼，雖然可提高pCR，但是對于遠(yuǎn)期生存的改善尚沒有明確的證據(jù)。

3.2 曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合化療的標(biāo)準(zhǔn)治療 Sims及Yamashita-Kashima Y 等臨床前的體外實(shí)驗(yàn)早已證實(shí)，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗具有協(xié)同抗瘤作用[23-24]。Ⅱ期NeoSphere臨床試驗(yàn)將417例患者分為4個(gè)診療組，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽pCR 為45.8%，曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽pCR 為29%，帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽pCR 為24%，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗不聯(lián)合化療pCR 為16.8%[25]。后期5年的隨訪結(jié)果顯示，取得pCR的患者與未取得pCR的患者相比，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了46%，提示曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶向聯(lián)合多西他賽化療的方案在新輔助治療中具有重要作用[26]。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究TRYPHAENA 將曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合多種化療方案，均達(dá)到理想的pCR（57%～66%），且心臟毒性發(fā)生率較低，安全性和耐受性較好[27]。 Ⅱ期臨床試驗(yàn) BERENICE 研究顯示，ddAC-THP 和FEC-THP兩組方案pCR均＞60%，且安全性與已知雙靶向方案一致。PEONY 試驗(yàn)對比新輔助階段曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽和曲妥珠單抗+安慰劑聯(lián)合多西他賽有效性和安全性，pCR 為39.3%vs.21.8%，其中亞洲人群應(yīng)用可顯著提高t-pCR近1倍，安全性良好，未發(fā)生預(yù)知以外的不良事件。根據(jù)TRAIN-2 試驗(yàn)，TCb+HP 的去蒽環(huán)方案對比FEC+HP 序貫TCb+HP 方案，結(jié)果顯示，兩組均可以達(dá)到較高pCR，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，安全性方面蒽環(huán)方案明顯較差，但是由于對照組未選用不良反應(yīng)更輕的AC方案，因此，在曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合化療中是否可以完全摒棄蒽環(huán)類，尚需要進(jìn)一步隨訪或證實(shí)。但紫杉醇+卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的方案已證實(shí)可顯著提高pCR，耐受性良好，可獲得長期的生存獲益，已作為NCCN 等指南最新推薦的一線治療方案。

3.3 T-DM1+帕妥珠單抗的展望 如前所述，多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗(TCb+H+P)的方案已經(jīng)證實(shí)可以獲得很高的pCR，KRISTINE 試驗(yàn)對比了該方案與TDM1+帕妥珠單抗（T-DM1+P）不聯(lián)合化療及曲妥珠單抗的方案，研究者預(yù)測帕妥珠單抗與T-DM1 的多重抗HER-2 作用，以求兩種高效的藥物起到低毒性高療效。然而與TDM1+P 相比，新輔助TCb+H+P 治療達(dá)到了更高的pCR（56%vs.44%），且根據(jù)亞組分析，不論HR 狀態(tài)如何，TCb+H+P的pCR均高于前者。盡管結(jié)果證明TCb+H+P方案不能被“化療豁免”方案取代，但T-DM1+P 的雙靶向方案依然證明可取得不錯(cuò)的療效和更高的安全性，其中3、4級不良事件發(fā)生率分別為13%和64%，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率和由于不良事件而導(dǎo)致的提前終止率同樣顯著優(yōu)于后者。此外，根據(jù)I-SPY2 試驗(yàn)，T-DM1+P 方案的pCR 優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗的方案（52%vs.22%）。研究者評估T-DM1+P該方案治療后pCR優(yōu)于對照組的平均估算值達(dá)到99.5%，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中T-DM1+P 方案優(yōu)于對照組的最終預(yù)估概率達(dá)到94%。T-DM1+P方案心血管事件、神經(jīng)病變及脫發(fā)的不良反應(yīng)也均優(yōu)于對照組，肝酶略升高但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前Ⅲ期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。以上試驗(yàn)的結(jié)果在患者不可耐受傳統(tǒng)新輔助治療方案或身體一般情況較差、合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)病時(shí)，T-DM1+P可能將提供一條嶄新的思路，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)其遠(yuǎn)期生存獲益。

3.4 曲妥珠單抗聯(lián)合P13K 抑制劑的嘗試 PI3K/AKT/mTOR 和MAPK 信號通路調(diào)控異常，是抗HER-2 藥物靶向治療過程中重要的耐藥機(jī)制之一。在Wilks等的臨床前研究中，布帕尼西（buparlisib）作為一種PI3K 口服抑制劑，阻斷PI3K/AKT/mTOR信號通路，并與抗HER-2藥物起到聯(lián)合協(xié)同抗腫瘤的作用[28]。但由于難以接受的肝毒性及未達(dá)滿意的pCR，不得不提前終止NeoPHOEBE 試驗(yàn)，該試驗(yàn)提示在HER-2陽性型早期乳腺癌中，布帕尼西與曲妥珠單抗聯(lián)合的方案可能性較低[29]。而特異性更強(qiáng)的新一代PI3K抑制劑alpelisib在聯(lián)合T-DM1的相關(guān)Ⅰ期臨床研究中顯示其治療耐受性優(yōu)于布帕尼西，并且在曲妥珠單抗耐藥的HER-2 陽性型轉(zhuǎn)移性乳腺癌中具有抗瘤的作用，可期待進(jìn)一步的臨床研究[30]。

4 結(jié)語及展望

HER-2陽性型乳腺癌為預(yù)后較差的病理分型，但在靶向藥物出現(xiàn)后，有越來越多的數(shù)據(jù)支持單靶、雙靶方案應(yīng)用于臨床，大大提高遠(yuǎn)期預(yù)后，并提升了保乳手術(shù)的可行性，并且患者也越發(fā)的接受這種先化療后手術(shù)的新模式，因此，完善的新輔助治療模式與飛速發(fā)展的靶向時(shí)代共同改善了HER-2陽性型局部晚期乳腺癌的生存。二者相輔相成，HER-2陽性型乳腺癌新輔助治療依賴靶向藥物，靶向藥物在臨床試驗(yàn)階段又需要新輔助治療的療效評估手段來反映藥效和不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用中也需要邊治療邊評估，以給予患者最優(yōu)、最適合的方案。傳統(tǒng)的化療方案往往帶來較重的臨床不良事件，靶向治療如果在保證療效的前提下，取代最大劑量最多種類的化療藥物，可明顯提高患者的耐受性及安全性。目前，隨著國家政策支持與適應(yīng)證不斷更新，加之現(xiàn)有多個(gè)臨床試驗(yàn)顯示其可觀的數(shù)據(jù)結(jié)果，雙靶治療不論在實(shí)際經(jīng)濟(jì)考慮還是其較高的療效及安全性，均展現(xiàn)了其作為HER-2陽性型局部晚期乳腺癌的治療效果。此外，有關(guān)抗HER-2家族靶向藥物的研究尚未到達(dá)瓶頸，未來將有更多療效相關(guān)檢測手段及更敏感、更準(zhǔn)確的評估指標(biāo)被實(shí)際應(yīng)用于臨床及科研中，包括新藥的誕生。