丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪治療癲癇的臨床療效評估

趙慶瑋

（鞍山市長大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 鞍山 114007）

癲癇是因大腦神經(jīng)細(xì)胞異常放電導(dǎo)致腦部功能在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)紊亂的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，目前，臨床主要使用藥物治療該病，而單一藥物治療是常用的治療方法[1]。雖然單一的藥物治療可避免藥物相互影響，且患者醫(yī)療費(fèi)用較低，但部分患者效果不佳。丙戊酸、拉莫三嗪均是治療癲癇的常用藥，有研究顯示，這兩種藥物聯(lián)合使用時(shí)，丙戊酸可延長拉莫三嗪在體內(nèi)代謝的速度，使拉莫三嗪持續(xù)發(fā)揮藥效，且丙戊酸的藥效也不會因此受到影響[2]。本研究旨在評估丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪治療癲癇的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本院2018年5月至2019年5月收治的70 例癲癇患者為研究對象，根據(jù)治療方法不同分為對照組與聯(lián)合組，每組35 例。對照組男17 例，女18 例；年齡35～75 歲，平均（55.01±6.22）歲；病程1～6 年，平均（3.50±1.21）年。聯(lián)合組男 19 例，女16 例；年齡 35～76 歲，平均（55.50±6.01）歲；病程1～7年，平均（4.01±1.41）年。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究已通過本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《癲癇診療指南解讀》[3]中癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)；3 個(gè)月內(nèi)發(fā)作次數(shù)＞3次；對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期或哺乳期女性；對研究藥物過敏者；伴有心、肝、腎功能不全及血液疾病者；伴有精神異常者。

1.2 方法 對照組給予丙戊酸（湖南省湘中制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030537，規(guī)格：0.25 g×30片）治療，口服，初始劑量每次200 mg，每天分2～3次服用，而后可根據(jù)患者病情增加劑量，每次300～400 mg，每天2～3次。

聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用拉莫三嗪（GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.，國藥準(zhǔn)字H20160513，規(guī)格：50 mg×30片）治療，口服，初始劑量每天25 mg，連續(xù)服用14 d，治療后的第15 天開始加量至每天50 mg。之后每隔7 d 增加劑量，最大劑量≤100 mg，而患者病情得到良好的控制后，可維持每天用量100 mg。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組疾病總控制率、治療前后疾病發(fā)作頻率、炎癥因子[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）]及不良反應(yīng)發(fā)生率。以《癲癇外科學(xué)》中[4]對癲癇的治療結(jié)果作為判定標(biāo)準(zhǔn)：完全控制，治療后，患者癲癇不再發(fā)作；基本控制，治療后，患者癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少≥50%；未控制，治療后，患者癲癇發(fā)作次數(shù)與治療前比較，減少＜50%?？偪刂坡?完全控制率+基本控制率。炎癥因子檢測：分別于治療前、治療后6個(gè)月采集患者5 mL空腹靜脈血，使用ELISA法（選自上海逸晗生物科技有限公司生產(chǎn)的試劑盒）測量全部患者的、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）水平，并進(jìn)行比較，檢測具體操作步驟以說明書為準(zhǔn)。不良反應(yīng)包括皮疹、嗜睡、惡心。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“”表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組疾病總控制率比較 聯(lián)合組疾病總控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組疾病總控制率比較[n（%）]Table 1 Comparison of total disease control rates between the two groups[n(%)]

2.2 兩組疾病發(fā)作頻率比較 治療前，兩組疾病發(fā)作頻率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后3、6 個(gè)月，聯(lián)合組疾病發(fā)作頻率均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組疾病發(fā)作頻率比較（，次）Table 2 Comparison of disease onset frequency between the two groups(,times)

表2 兩組疾病發(fā)作頻率比較（，次）Table 2 Comparison of disease onset frequency between the two groups(,times)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別聯(lián)合組（n=35）對照組（n=35）t值P值治療后6個(gè)月11.54±2.15a 20.04±2.11a 16.693 0.000治療前30.64±5.33 30.87±5.64 0.175 0.861治療后3個(gè)月20.12±2.14a 25.66±2.32a 10.384 0.000

2.3 兩組炎癥因子水平比較 治療前，兩組TNF-α、IL-2 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，聯(lián)合組TNF-α、IL-2水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組炎癥因子水平比較（）Table 3 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups()

表3 兩組炎癥因子水平比較（）Table 3 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups()

注：TNF-α，腫瘤壞死因子-α；IL-2，白細(xì)胞介素-2。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別聯(lián)合組（n=35）對照組（n=35）t值P值治療后6.47±1.49a 9.20±1.35a 8.033 0.000 TNF-α（pg/mL）治療前89.65±11.33 89.62±10.31 0.012 0.991治療后32.56±11.08a 60.74±10.15a 11.095 0.000 IL-2（ng/mL）治療前10.11±2.05 10.04±2.14 0.140 0.889

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合組發(fā)生皮疹1例，嗜睡1例，惡心2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.43%；對照組發(fā)生皮疹1例，嗜睡2例，惡心3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.14%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.467，P=0.495）。

3 討論

由于癲癇發(fā)作時(shí)為強(qiáng)直陣攣，若不及時(shí)救治，患者腦部功能細(xì)胞的突觸鏈接會因此發(fā)生器質(zhì)性改變，進(jìn)而導(dǎo)致其運(yùn)動、意識及認(rèn)知等功能發(fā)生障礙。部分患者經(jīng)單一藥物治療效果不佳，因此，臨床需尋找更有效的藥物聯(lián)合治療，以減少患者癲癇發(fā)作次數(shù)，并改善預(yù)后[5]。

本研究結(jié)果表明，聯(lián)合組疾病總控制率高于對照組（P＜0.05），分析其原因?yàn)?，臨床使用丙戊酸單一治療時(shí)，該藥進(jìn)入人體后可在腸道內(nèi)快速發(fā)揮藥效，并被患者完全吸收，其治療癲癇效果明顯。然而該藥的不良反應(yīng)較多，且部分患者單一用藥效果并不理想。拉莫三嗪屬于鈉離子通道劑，該藥通過阻滯電壓依賴的鈉離子減少大腦異常放電的現(xiàn)象，與丙戊酸聯(lián)合使用時(shí)，可起到抑制鈉離子、鈣離子流入細(xì)胞膜內(nèi)的作用，繼而避免神經(jīng)突觸的異常放電，患者腦部細(xì)胞突觸正常，改善癲癇癥狀[6]。王蕩[7]研究中，對照組選用丙戊酸治療，觀察組選用拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸治療，結(jié)果表明，對照組患者病情總控制率為78.13%，觀察組患者總控制率為96.88%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與本研究結(jié)果一致，表明丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪治療癲癇的效果顯著。

此外，本研究表明，治療后3、6個(gè)月，聯(lián)合組疾病發(fā)作頻率低于對照組（P＜0.05）。分析原因，丙戊酸是常用于治療癲癇的藥物，該藥可通過抑制r-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶的活性，并抑制細(xì)胞鈣、鈉離子的異常轉(zhuǎn)運(yùn)，從而起到阻斷腦部功能細(xì)胞突觸異常傳導(dǎo)介質(zhì)的效果。而拉莫三嗪可與其他治療癲癇的藥物發(fā)揮協(xié)同作用，且還能阻滯鈉離子通道與興奮神經(jīng)介質(zhì)傳導(dǎo)，促進(jìn)邊緣系統(tǒng)恢復(fù)正常[8]。丙戊酸與拉莫三嗪可相互促進(jìn)，丙戊酸可延長拉莫三嗪藥物作用，發(fā)揮更好的治療效果，所以丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪治療能改善癲癇患者疾病癥狀，并減少癲癇發(fā)作次數(shù)。本研究結(jié)果表明，治療后，聯(lián)合組TNF-α、IL-2 水平低于對照組（P＜0.05）。分析原因?yàn)?，TNF-α、IL-2屬于亞群T細(xì)胞中的細(xì)胞因子之一，而T細(xì)胞參與的人體免疫機(jī)制作用與癲癇的發(fā)病機(jī)制有一定的關(guān)聯(lián)性，高水平的TNF-α除能反映炎癥程度外，還能損傷血腦屏障、興奮神經(jīng)細(xì)胞，加劇癲癇發(fā)生；而IL-2能提升神經(jīng)元內(nèi)鈣離子濃度，并興奮神經(jīng)元進(jìn)而誘發(fā)出癲癇。丙戊酸可抑制蛋白質(zhì)復(fù)合物的產(chǎn)生，并以此降低TNF-α、IL-2的水平，聯(lián)合拉莫三嗪治療可改善癲癇發(fā)作癥狀，其TNF-α、IL-2 水平也隨之降低[9]。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因?yàn)?，本研究通過逐漸加量的方法使用拉莫三嗪治療，可更好的檢測患者的臨床反應(yīng)，從而有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率，加上藥物可由肝臟代謝，對腸道、腎部無不良影響，所以，丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪治療具有一定的安全性[10]。

綜上所述，丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪治療癲癇效果顯著，不僅可減少患者癲癇發(fā)作次數(shù)，還可降低TNF-α、IL-2水平，改善患者的炎癥反應(yīng)，且兩種藥物聯(lián)合治療的安全性較高。