聽(tīng)力篩查和耳聾基因篩查在NICU 中的臨床應(yīng)用

謝 園，李靖宇，孫 蕾，鄒 健，李 玲，吳玉蓉

（南通大學(xué)附屬婦幼保健院眼及耳鼻咽喉保健科，南通 226018）

在2021 年3 月3 日WHO 發(fā)布的《世界聽(tīng)力報(bào)告》中顯示，目前全球1/5 的人聽(tīng)力受損，聽(tīng)力損失影響超過(guò)15 億人。到2050 年，預(yù)計(jì)有1/4 的人有聽(tīng)力問(wèn)題，近25 億人將患有某種程度的聽(tīng)力損失。我國(guó)每年新增先天性聽(tīng)力障礙約3.5 萬(wàn)例。聽(tīng)力障礙會(huì)影響語(yǔ)言、智力等方面的發(fā)育，對(duì)家庭社會(huì)有著極大的影響。新生兒聽(tīng)力篩查是早期發(fā)現(xiàn)聽(tīng)力障礙的方法，但單純的聽(tīng)力篩查有一定的局限性，不能早期發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性耳聾和藥物性耳聾。新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）的新生兒發(fā)生聽(tīng)力障礙高達(dá)2%～4%[1]。因此早期發(fā)現(xiàn)NICU 新生兒的聽(tīng)力問(wèn)題尤為重要。本文擬通過(guò)比較母嬰同室和NICU 的新生兒聽(tīng)力篩查聯(lián)合耳聾基因篩查的結(jié)果，探討該方法對(duì)NICU 新生兒聽(tīng)力篩查和診斷的意義。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020 年1 月1 日—6 月30 日在南通大學(xué)附屬婦幼保健院出生的母嬰同室的新生兒3 017例（母嬰同室組）和同期住在NICU 的新生兒126例（NICU 組）為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)為監(jiān)護(hù)人同意進(jìn)行聽(tīng)力篩查和耳聾基因篩查者，若只檢查其中1 項(xiàng)則不納入。

1.2 研究方法

1.2.1 聽(tīng)力篩查與診斷方法 NICU 新生兒在出院前對(duì)其進(jìn)行瞬態(tài)聲誘發(fā)耳聲發(fā)射（transient otoacoustic emission，TEOAE）和自動(dòng)性腦干誘發(fā)電位（autoauditory brainstem response，AABR）檢查，對(duì)照組在出生48 h 后對(duì)其進(jìn)行TEOAE 或AABR。結(jié)果為通過(guò)者無(wú)需復(fù)查，不通過(guò)者需要在出生后42 d 使用TEOAE 或AABR 復(fù)篩，復(fù)篩不通過(guò)者在其3 月齡時(shí)轉(zhuǎn)入聽(tīng)力診斷，主要包括聽(tīng)性腦干反應(yīng)（auditory brainstem response，ABR）、多頻穩(wěn)態(tài)聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)反應(yīng)（auditory steady-state response，ASSR）及聲導(dǎo)抗等檢查。以ABR 的V 波反應(yīng)閾≤35 dB nHL 為聽(tīng)力正常標(biāo)準(zhǔn)，聽(tīng)力損失按如下分級(jí)：輕度36～50 dB nHL，中度51～70 dB nHL，重度71～90 dB nHL，極重度≥91 dB nHL，雙耳聽(tīng)力損失不同時(shí)，以聽(tīng)力損失較輕一側(cè)耳統(tǒng)計(jì)。以上檢查均由專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員在新生兒熟睡或安靜的狀態(tài)下完成，且外界噪音<35 dB，在專門(mén)的聽(tīng)力檢查室內(nèi)完成。

1.2.2 耳聾基因檢測(cè)方法 所有新生兒均在出生3 d后采集足跟血制成血片晾干，進(jìn)行耳聾基因篩查。篩查4 個(gè)基因的15 個(gè)熱門(mén)突變位點(diǎn)：GJB2 基因的c.35 del G，c.176 del 16，c.235 del C，c.299 del AT；GJB3 基因的c.538 C＞T；SLC26A4 基因c.2168 A＞G，c.IVS7-2 A＞G，c.1174 A＞T，c.1226 G＞A，c.1229 C＞T，c.1975 G ＞C，c.2027 T ＞A，c.IVS15+5 G ＞A；MTRNR1（線粒體12S rRNA）基因的m.1494 C ＞T，m.1555 A＞G。若耳聾基因篩查通過(guò)則隨訪觀察，不通過(guò)者需行AABR，若仍不通過(guò)者轉(zhuǎn)入聽(tīng)力診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 聽(tīng)力篩查與聽(tīng)力診斷結(jié)果 NICU 組新生兒的聽(tīng)力初篩通過(guò)率、復(fù)篩通過(guò)率均低于母嬰同室組，其最終確診為聽(tīng)力障礙的發(fā)生率高于母嬰同室組（均P<0.05），見(jiàn)表1。母嬰同室組聽(tīng)力障礙的新生兒中左耳2例，右耳4例，雙側(cè)2例；極重度聾3例，重度聾3例，輕度聾2例；NICU 組均為雙側(cè)；極重度聾1例，重度聾2例。

表1 兩組新生兒聽(tīng)力篩查和聽(tīng)力診斷結(jié)果（n，%）

2.2 耳聾基因篩查結(jié)果 在本次篩查的4 個(gè)耳聾基因的15 個(gè)位點(diǎn)中除了GJB2 基因的c.35 del G 位點(diǎn)和SLC26A4 基因的c.1174 A＞T 位點(diǎn)、c.2027 T＞A 位點(diǎn)、c.IVS15+5 G＞A 位點(diǎn)未檢出外，其他位點(diǎn)均有檢出。母嬰同室組耳聾基因的攜帶率為5.54%（167/3 017），NICU 組為3.17%（4/126），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.310，P＞0.05）。兩組攜帶最多的均為GJB2 基因的c.235 del C 位點(diǎn)和SCL26A4 基因的c.IVS7-2 A＞G 位點(diǎn)，見(jiàn)表2。

表2 兩組新生兒攜帶4 種耳聾基因15 個(gè)突變位點(diǎn)的分布情況（n，%）

3 討論

新生兒發(fā)生聽(tīng)力障礙的發(fā)病率為0.1%～0.3%[2]，而NICU 的新生兒由于存在一些高危因素，如早產(chǎn)、新生兒膽紅素腦病、新生兒窒息、新生兒高膽紅素血癥等，會(huì)增加發(fā)生聽(tīng)力損傷的風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)聽(tīng)力損傷的嬰幼兒益處極大[4-5]。

本文中NICU 組新生兒的聽(tīng)力篩查初篩通過(guò)率為70.63%，低于母嬰同室組的86.01%，這可能是由于NICU 新生兒存在早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量等病情。在相麗麗等[6]研究中NICU 的聽(tīng)力篩查未通過(guò)率為57.88%，遠(yuǎn)高于母嬰同室的新生兒。本研究中母嬰同室組聽(tīng)力損傷的發(fā)生率為0.26%，而NICU 組為2.38%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與T.HILLEE 等[7]的研究結(jié)果相近。

目前，NICU 的新生兒主要是使用耳聲發(fā)射（otoacoustic emission，OAE）和AABR 兩種聽(tīng)力篩查方法對(duì)新生兒進(jìn)行聽(tīng)力篩查。OAE 主要是評(píng)估耳蝸外毛細(xì)胞的功能，而AABR 主要反映的是內(nèi)毛細(xì)胞和神經(jīng)活動(dòng)的功能狀態(tài)，兩者結(jié)合可較全面地檢查嬰幼兒耳蝸、聽(tīng)神經(jīng)傳導(dǎo)通路、腦干的功能狀態(tài)，盡早地發(fā)現(xiàn)由于某些病理狀態(tài)所導(dǎo)致的聽(tīng)力異常。但無(wú)法檢出遲發(fā)性耳聾、藥物性耳聾和漸進(jìn)性耳聾等，這可能會(huì)錯(cuò)過(guò)聽(tīng)力篩查通過(guò)但攜帶耳聾基因的新生兒最佳的干預(yù)時(shí)機(jī)，從而影響語(yǔ)言、智力等發(fā)育[8]。因此聽(tīng)力篩查和耳聾基因篩查結(jié)合可以提高NICU 聽(tīng)力損傷的早期檢出率，減少由于聽(tīng)力障礙造成的家庭、社會(huì)的負(fù)擔(dān)[9]。

在本研究中，NICU 組新生兒耳聾基因的攜帶率為3.17%，母嬰同室組為5.54%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有報(bào)道寧夏地區(qū)NICU 的新生兒耳聾基因的攜帶率為4.50%[8]，威海市NICU 的新生兒耳聾基因的攜帶率為3.64%[10]。但各地區(qū)攜帶最多的均為GJB2 基因的c.235 del C 位點(diǎn)和SCL26A4 基因的c.IVS7-2 A＞G 位點(diǎn)，與本文的結(jié)果類似。本研究篩查了4 個(gè)耳聾基因的15 個(gè)熱門(mén)位點(diǎn)，GJB2 基因是最常見(jiàn)的先天性致聾基因，SLC26A4 基因?yàn)榇笄巴?dǎo)水管相關(guān)致聾基因，這類患兒要避免摔倒磕碰。這兩類均為常染色體隱性遺傳，也意味著當(dāng)兩個(gè)攜帶耳聾基因正常的父母也有可能生下耳聾的孩子。線粒體12SrRNA 基因是藥物性聾相關(guān)致聾基因，該遺傳方式為母系遺傳，母親攜帶耳聾基因則其后代均攜帶。

聽(tīng)力篩查可發(fā)現(xiàn)先天性耳聾，但對(duì)于藥物性和遲發(fā)性耳聾的診斷有一定的局限性，每年我國(guó)有3 萬(wàn)兒童發(fā)生藥物性和遲發(fā)性耳聾，對(duì)于這部分孩子如果單純的依靠聽(tīng)力篩查，可能會(huì)出現(xiàn)漏診[11]，導(dǎo)致錯(cuò)過(guò)治療的最好時(shí)機(jī)。在NICU 中由于耳聾發(fā)生率高，因此新生兒聽(tīng)力篩查和耳聾基因聯(lián)合篩查可以更全面地篩查出NICU 中可能耳聾的嬰幼兒，實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，最大程度地減少由聽(tīng)力障礙帶給個(gè)人、家庭和社會(huì)的沉重負(fù)擔(dān)。