腎移植受者繼發(fā)新型冠狀病毒感染免疫抑制方案的調(diào)整

黃倩 陳松 劉斌 盧峽 朱蘭 昌盛 陳知水 明長生 張偉杰

實體器官移植受者長期服用免疫抑制劑，是新型冠狀病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)的易感人群之一，其死亡率相對較高，約5%～67%[1-5]。對于腎移植受者繼發(fā)COVID-19感染免疫抑制方案的調(diào)整，尤其是皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用國內(nèi)外存在較大的爭議[1,4-12]。我們在疫情初期借鑒腎移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染的治療經(jīng)驗，通過調(diào)整免疫抑制方案，降低免疫抑制強(qiáng)度，以及早期小劑量短療程應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素成功治愈了5例腎移植術(shù)后繼發(fā)COVID-19感染的病例。現(xiàn)報道如下。

對象與方法

一、對象

腎移植術(shù)后繼發(fā)COVID-19感染的病人5例，男4例，女1例；平均年齡為(43.4±14.7)歲(24～65歲)。1例為腎移植術(shù)后2年，其余4例為腎移植術(shù)后(7.0±1.2)年(6～9年)。除3例合并高血壓外，其他均無合并癥。目前的免疫維持方案：5例病人均為他克莫司+霉酚酸酯+潑尼松三聯(lián)基礎(chǔ)免疫抑制治療。長期隨訪移植腎功能穩(wěn)定，均未出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)。5例腎移植受者均居住于武漢，在COVID-19疫情初期感染發(fā)病。起病時，1例病人發(fā)熱體溫達(dá)38.6°C，另4例在37.5～38.0 ℃之間；整個疾病期間體溫最高達(dá)(38.6±0.5)℃(38.0～39.2℃)，平均發(fā)熱時間(7.4±3.0)天(3～11天)。其中有咳嗽、氣短、乏力癥狀的病人4例，腹瀉3例，肌肉酸痛2例，頭痛1例。5例病人均出現(xiàn)C反應(yīng)蛋白升高，3例出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少，2例出現(xiàn)一過性肝功能損傷。5例病人均經(jīng)嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)核酸檢測確診為COVID-19感染，臨床分型包括：普通型1例，重型3例，危重型1例。

二、方法

1.常規(guī)治療：腎移植受者繼發(fā)COVID-19感染的治療與普通人群基本相同，即在對癥支持治療的同時，積極防治并發(fā)癥，治療基礎(chǔ)疾病，預(yù)防繼發(fā)感染等，主要包括以下幾個方面：(1)隔離治療：確診病人收住定點醫(yī)院治療，重癥/危重癥病人收入ICU治療；(2)吸氧：維持病人血氧飽和度≥95%；(3)抗病毒治療：應(yīng)用奧司他韋或阿比朵爾等抗病毒藥物治療；(4)抗菌治療：經(jīng)驗性應(yīng)用莫西沙星、頭孢類等抗菌藥物；(5)營養(yǎng)對癥支持治療：保證營養(yǎng)，糾正低蛋白血癥，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡等。5例病人均于定點醫(yī)院治療，其中重癥/危重癥病人收住ICU治療；均有鼻導(dǎo)管吸氧、抗病毒、抗細(xì)菌、營養(yǎng)、對癥支持等治療，其中3例病人使用丙種球蛋白。

2.免疫抑制方案的調(diào)整及激素的應(yīng)用：腎移植受者一旦確診COVID-19感染，需根據(jù)病情的嚴(yán)重程度及動態(tài)變化來調(diào)整免疫抑制方案。我們依據(jù)既往腎移植術(shù)后CMV肺炎的治療經(jīng)驗，一般立即停用霉酚酸類藥物，CNI酌情減量或停用。在病情恢復(fù)階段，根據(jù)肺部CT病變吸收的情況、體溫的變化等，選擇性地加用免疫抑制劑：一般先恢復(fù)CNI的使用，使其濃度維持在感染前濃度的2/3左右；若病人病情可持續(xù)穩(wěn)定2周左右，則再恢復(fù)霉酚酸類藥物的使用。具體免疫抑制劑方案的調(diào)整要根據(jù)病人疾病的嚴(yán)重程度、動態(tài)變化、臨床癥狀體征、肺部CT等情況進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。若病人病情危重，出現(xiàn)發(fā)熱難以控制、持續(xù)呼吸困難或CT進(jìn)展迅速等，則立即加用皮質(zhì)類固醇。我們選擇靜脈應(yīng)用20～40 mg/d甲潑尼龍。每3～4天復(fù)查肺部CT，根據(jù)臨床癥狀體征、體溫控制情況及肺部CT結(jié)果等，予以皮質(zhì)類固醇劑量調(diào)整或停用。

結(jié)果

1例普通型病人未調(diào)整免疫抑制方案。其他4例重型/危重型病人均在確診COVID-19后立即停用霉酚酸酯，而后他克莫司減至半量、停用，最終發(fā)熱、呼吸困難等臨床癥狀逐漸控制。該4例病人霉酚酸類藥物平均停用(19.8±3.6)天(14～24天)，他克莫司平均減量(8.3±4.1)天(5～15天)、停用(9.0±3.1)天(6～14天)。而后先恢復(fù)半量左右他克莫司，穩(wěn)定后加用霉酚酸酯。

除1例普通型病人外，其他4例重型/危重型病人均靜脈使用20～40 mg/d甲潑尼龍，平均(11.8±4.2)天(9～19天)。

在臨床癥狀消失且至少2次SARS-CoV-2 RNA檢測結(jié)果顯示陰性后，5例病人均康復(fù)出院。從發(fā)病到出院的時間為(37.6±8.3)天(28～52天)，從診斷到核酸轉(zhuǎn)陰的時間為(14.2±5.4)天(9～24天)。停用免疫抑制劑期間，無一例病人出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，血肌酐維持在70～178 μmol/L。

討論

腎移植受者繼發(fā)COVID-19感染的臨床表現(xiàn)與普通人群大致相似。由于腎移植受者長期服用免疫抑制劑，T淋巴細(xì)胞亞群功能處于抑制狀態(tài)，增加了細(xì)菌、真菌、病毒等易感性；同時，腎移植受者常伴有高血壓、糖尿病等合并癥，因此腎移植受者COVID-19感染后病情進(jìn)展相對較快，易發(fā)展為重癥[11]。本組病人臨床表現(xiàn)無特殊，但有3例病人出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少，提示機(jī)體免疫功能受損，病情較為嚴(yán)重。

腎移植術(shù)后繼發(fā)COVID-19感染，病人既要治療COVID-19感染，也要預(yù)防排斥反應(yīng)發(fā)生，而如何建立感染和排斥之間的免疫平衡是治療成功的關(guān)鍵。對于輕型/普通型COVID-19感染病人，可以考慮維持原劑量或較低濃度的免疫抑制劑；但對于重型/危重型病人，則需要完全停用免疫抑制劑，恢復(fù)病人的免疫力，縮短抗病毒治療時間，以拯救病人的生命。

腎移植術(shù)后繼發(fā)COVID-19感染的病人免疫抑制劑管理中，皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用存在較大爭議[1,4-12]。世界衛(wèi)生組織并不推薦糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于此次COVID-19感染的治療，除非有哮喘、慢性阻塞性肺疾病加重、難治性感染性休克或腎上腺功能不全等適應(yīng)證[9]。SARS-CoV-2與SARS-CoV及中東呼吸綜合癥冠狀病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)的同源性分別為79%和50%，引起的肺部病變也非常相似[13-14]。皮質(zhì)類固醇曾廣泛用于SARS和MERS暴發(fā)期間的治療，但并無研究明確表明皮質(zhì)類固醇能使病人受益，反而可以使病毒脫落時間延遲或伴有皮質(zhì)類固醇相關(guān)的并發(fā)癥。因此，皮質(zhì)類固醇并不被推薦應(yīng)用于COVID-19相關(guān)肺損傷的治療中[9]。

一般認(rèn)為，COVID-19感染誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生的細(xì)胞因子風(fēng)暴是導(dǎo)致病人死亡的主要原因。本組資料顯示，早期小劑量短療程應(yīng)用皮質(zhì)類固醇可以降低重型/危重型COVID-19感染病人的死亡率。由于COVID-19肺部病變有不同程度的炎性滲出，此時早期短療程應(yīng)用20～40 mg甲潑尼龍，對于控制體溫、抑制細(xì)胞因子過度釋放、減輕肺組織損傷及缺氧與中毒癥狀等進(jìn)而降低病人死亡率可以起到重要作用；同時，較長時間免疫抑制劑的減量或停用可能誘發(fā)排斥反應(yīng)，而皮質(zhì)類固醇又可預(yù)防急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。本組4例重型/危重型病人均使用了20～40 mg/d甲潑尼龍，平均(11.8±4.2)天(9～19天)，最終病人均康復(fù)出院，且無一例發(fā)生急性排斥反應(yīng)。

英國一項6 425例COVID-19感染病人參與的關(guān)于類固醇激素應(yīng)用的臨床試驗中[15]，2104例病人接受連續(xù)10天小劑量地塞米松(6 mg/d)治療，同時4 321例病人作為對照組接受常規(guī)治療。觀察28天結(jié)果顯示，與對照組相比，地塞米松給藥組對于不需要氧氣支持的病人并未見任何明顯益處，但是對于僅氧氣治療而不需要機(jī)械通氣病人和需要機(jī)械通氣病人來說，死亡率分別可降低約1/5和1/3。另一項美國多中心臨床試驗納入中重度COVID-19成年病例[16]，治療組早期短療程給予0.5～1.0 mg/kg/d甲潑尼龍，分兩次靜脈注射使用，共3天。至少2周的隨訪結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，早期短療程糖皮質(zhì)激素組的護(hù)理級別、機(jī)械通氣及死亡率等都有明顯改善，中位住院時間也顯著減少。還有研究表明，合理應(yīng)用皮質(zhì)類固醇可以降低COVID-19病人的死亡風(fēng)險，縮短呼吸機(jī)使用時間，提高呼吸機(jī)拔管率，而對病毒脫落時間并無明顯影響[17-20]。

腎移植術(shù)后繼發(fā)COVID-19感染病人免疫抑制劑的管理至關(guān)重要，而對皮質(zhì)類固醇應(yīng)用的時機(jī)、劑量、療程的把握是其中的關(guān)鍵因素。對于重型/危重型COVID-19感染病人，選擇性地免疫抑制劑早期減量、停用，早期小劑量短療程應(yīng)用甲潑尼龍，并輔以氧療、抗感染、丙種球蛋白、營養(yǎng)、對癥支持等治療。而輕型/普通型病人，則可不調(diào)整免疫抑制方案，或僅停用霉酚酸類藥物。