胃癌CT征象與HER2基因表達(dá)的相關(guān)性研究

2.鄭州人民醫(yī)院影像科(河南 鄭州 450003)

3.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科(江蘇 南京 210029)

鄭紅偉1,2,* 彭曉博1 鄭凌云1 隨 晶1 王秀艷1 祁佩紅2 祁 良3

胃癌是目前我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率、病死率均較高[1]。盡管目前在外科手術(shù)和多學(xué)科治療方面取得了較大進(jìn)展，但胃癌患者的預(yù)后仍較差，尤其是晚期胃癌患者，中位生存時(shí)間僅為7.5～12個(gè)月[2]。因此，迫切需要新的治療手段來(lái)提高胃癌患者的預(yù)后及生存時(shí)間。研究表明人表皮生長(zhǎng)因子受體2(Human epidermal growth factor receptor 2，HER2)與腫瘤細(xì)胞分化、遷移、增殖有關(guān)[3]，7%～34%的胃癌患者表現(xiàn)為HER2受體高表達(dá)[4]。曲妥珠單抗(Herceptin?，F(xiàn) Hoffmann-La Roche Ltd.，Basel，Switzerland)可以抑制HER2介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，已被證實(shí)可以改善HER2陽(yáng)性胃癌患者的預(yù)后[5-6]。但目前對(duì)于HER2因子的檢測(cè)主要通過(guò)手術(shù)或內(nèi)鏡活檢獲取腫瘤標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色(IHC)或熒光原位雜交(FISH)，有創(chuàng)、且有合并手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。尋找一種無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便有效的檢查方法來(lái)提示HER2因子的表達(dá)已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)，目前有研究提示影像學(xué)有提示胃癌患者HER2基因表達(dá)情況的潛力，但大部分研究都是基于MRI及PET CT來(lái)實(shí)現(xiàn)[7-8]。鑒于多層螺旋CT是最常用的腹部疾病檢查方法，且胃癌術(shù)前常規(guī)行腹部CT掃描，明確其CT征象與HER2基因表達(dá)的相關(guān)性具有切實(shí)臨床意義。故本研究擬探討胃癌患者CT征象與HER2基因表達(dá)的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究為回顧性研究，已通過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。收集本院2014年1月至2018年12月經(jīng)病理證實(shí)為胃癌的791例患者臨床和影像資料。最終納入433例患者，患者納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)免疫組化染色獲得HER2檢測(cè)結(jié)果；CT圖像質(zhì)量符合診斷要求；無(wú)術(shù)前放化療史。患者排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)HER2檢測(cè)結(jié)果(n=208)；胃充盈差，CT圖像質(zhì)量不符合診斷要求(n=12)；腫瘤體積較小，CT圖像上未找到原發(fā)病灶(n=85)；術(shù)前有放化療治療史(n=53)。

1.2 檢查方法檢查前3d內(nèi)避免服用重金屬藥物，禁飲食6～12h，檢查前飲用800～1000mL純凈水充盈胃腔。使用16、64或128排CT掃描儀(Siemens Medical solutions,Forchheim,Germany)對(duì)患者進(jìn)行檢查。所有病人常規(guī)行腹部平掃和雙期增強(qiáng)掃描。增強(qiáng)掃描采用高壓注射器經(jīng)肘前靜脈按照1.5mL/kg劑量注射對(duì)比劑碘普羅胺(370mg/mL)，注射速率3.0mL/s。動(dòng)脈期掃描采用追蹤觸發(fā)掃描技術(shù)(閾值為100HU)，于注射對(duì)比劑后60～75s后獲得門靜脈期圖像。掃描參數(shù)：管電壓120kV，管電流：150～250mA,球管轉(zhuǎn)速：0.5s/r，掃描層厚、層間距均為5mm。圖像進(jìn)行橫斷面、冠狀面、矢狀面重建，重建層厚為1.0mm、層間距為1.0mm。

1.3 圖像分析胃癌患者的CT圖像由兩名高年資放射科醫(yī)師獨(dú)立、雙盲進(jìn)行評(píng)估。最終的CT影像結(jié)果由兩位放射科醫(yī)生共同協(xié)商，達(dá)成一致意見。胃癌CT征象如下:腫瘤位置、形態(tài)、大小、邊緣、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(cTNM)、腫塊的均質(zhì)性、各期強(qiáng)化值、強(qiáng)化方式。根據(jù)腫瘤侵犯范圍將腫瘤位置分為賁門部、胃體部和幽門部；腫瘤形態(tài)分為局灶性或彌漫性；腫瘤大小為腫塊橫斷位的最大直徑；腫瘤邊緣情況分為邊界清晰或邊界不清；腫瘤cTNM分期根據(jù)以往研究的分期標(biāo)準(zhǔn)[9-10]進(jìn)行分期。表1為胃癌CT T分期標(biāo)準(zhǔn)。計(jì)算腫瘤的強(qiáng)化值，強(qiáng)化值=HU動(dòng)脈期/靜脈期-HU平掃，強(qiáng)化值＜10HU為輕度強(qiáng)化，強(qiáng)化值＞40HU為明顯強(qiáng)化。對(duì)患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行評(píng)估，記錄轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的位置和數(shù)目。根據(jù)日本胃癌的分類標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的位置。對(duì)于最短橫徑≥8mm的淋巴結(jié)、病灶周圍有一簇≥3個(gè)淋巴結(jié)或有壞死灶的淋巴結(jié)認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。通過(guò)病理學(xué)或CT發(fā)現(xiàn)和隨訪研究確認(rèn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的位置。

1.4 病理分析采用免疫組化(immuno histo chemistry，IHC)和熒光原位雜交法(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)檢測(cè)腫瘤組織中HER2的表達(dá)情況。根據(jù)胃癌評(píng)分系統(tǒng)對(duì)IHC HER2染色結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià):(1)評(píng)分0分，胞膜無(wú)染色或細(xì)胞膜染色≤10%；(2)分?jǐn)?shù)1+，不完整的胞膜染色＞10%；(3)評(píng)分2+，輕度至中度完整胞膜染色；(4)評(píng)分3+，胞膜強(qiáng)染色或完全染色＞10%。根據(jù)HER2因子表達(dá)情況，將患者分為HER2陽(yáng)性組和HER2陰性組。HER2表達(dá)評(píng)分為0和1+為HER2陰性，3+為HER2陽(yáng)性。對(duì)于評(píng)分為2+的患者，使用雙色Vysis試劑盒(Vysis,Downers Grove,IL,USA)進(jìn)行進(jìn)一步的FISH檢測(cè)。CEP17信號(hào)比≥2.0為HER2陽(yáng)性。

表1 胃癌T分期標(biāo)準(zhǔn)

1.5 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件(SPSS Inc.，Chicago,IL,USA)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)采用()表示。采用χ2檢驗(yàn)檢驗(yàn)對(duì)HER2陽(yáng)性組和陰性組的患者性別、T分期、N分期、M分期、TNM分期、Lauren分型、腫瘤分化程度、腫瘤位置、均質(zhì)性、邊緣、形態(tài)、動(dòng)脈期強(qiáng)化程度、靜脈期強(qiáng)化程度、是否存在肝轉(zhuǎn)移及腹膜轉(zhuǎn)移進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；采用t檢驗(yàn)對(duì)HER2陽(yáng)性組和陰性組的年齡、腫瘤體積、胃壁厚度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 胃癌患者的臨床病理表現(xiàn)433例胃癌患者中有362例患者經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為胃癌，71例經(jīng)內(nèi)鏡活檢證實(shí)為胃癌。手術(shù)治療患者采用病理TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，內(nèi)鏡活檢患者則采用cTNM分期標(biāo)準(zhǔn)。表2結(jié)果顯示HER2陽(yáng)性組和陰性組間患者的年齡和性別無(wú)顯著性差異。HER2陽(yáng)性組胃癌患者較陰性組更常出現(xiàn)較低N分期(59.40%vs39.67%,P＜0.001)。兩組間T分期及M分期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.2 HER2陽(yáng)性組及HER2陰性組胃癌患者的CT表現(xiàn)表3顯示HER2陽(yáng)性組和陰性組胃癌患者腫瘤位置和腫瘤大小差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HER2陰性組胃癌患者胃壁增厚程度略高于HER2陽(yáng)性組，但二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.076)。與HER2陰性組相比，HER2陽(yáng)性組更易出現(xiàn)腫瘤邊界模糊(49.33%vs60.15%，P=0.047)和門靜脈期明顯強(qiáng)化(36.33%vs 70.68%，P＜0.001)，而對(duì)于動(dòng)脈期，兩組間強(qiáng)化值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HER2陽(yáng)性組患者肝轉(zhuǎn)移和腹膜種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生率略高于HER2陰性組(6/133[4.51%]vs6/300[2.0%]；7/133[5.53%] vs6/300[2.0%]),但二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.201;P=0.122)。見表3，圖1-5。

表2 患者的臨床病理特點(diǎn)

表3 HER2陽(yáng)性和HER2陰性胃癌患者的CT表現(xiàn)

圖1-3 56歲男性，HER2陰性胃癌患者。圖1-2 分別為動(dòng)脈期和門靜脈期的軸位CT掃描圖像，在胃體上部小彎側(cè)發(fā)現(xiàn)巨大腫塊(箭號(hào))伴胃周浸潤(rùn)，提示T4期。病變?cè)趧?dòng)脈和門靜脈期強(qiáng)化均不明顯。圖3 門脈期CT軸位圖像示腹膜后腫大淋巴結(jié)(箭頭所指)，提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N3期。圖4-5 66歲男性，HER2陽(yáng)性胃癌患者。圖4-5 分別為在動(dòng)脈期和門脈期的軸位CT掃描圖像，在胃體中部小彎側(cè)可見胃壁增厚(箭號(hào))、動(dòng)脈和門脈期均明顯強(qiáng)化。病灶(箭頭)可見胃周浸潤(rùn)，提示T4期。

3 討 論

本研究分析比較了HER2陽(yáng)性和HER2陰性胃癌患者的幾種CT表現(xiàn)。相比于HER2陰性胃癌患者，HER2陽(yáng)性患者更常發(fā)生腫瘤邊界模糊、門脈期明顯強(qiáng)化。門脈期強(qiáng)化程度的不同是HER2陽(yáng)性與HER2陰性胃癌患者之間最重要的區(qū)別。對(duì)于HER2表達(dá)陽(yáng)性的胃癌患者門靜脈期的明顯強(qiáng)化，其機(jī)制尚未完全清楚。腫瘤的強(qiáng)化程度通常與腫瘤的血管密度有關(guān)。Bades等[11]研究報(bào)道表明，胃癌患者的HER2表達(dá)和腫瘤微血管密度(microvascular density，MVD)呈正相關(guān),即HER2陽(yáng)性組胃癌患者腫瘤的微血管密度高于HER2陰性組。因此，HER2陽(yáng)性組門靜脈期的明顯強(qiáng)化可能與腫瘤較高的MVD有關(guān)。Schoppmann等[12]的研究結(jié)果顯示HER2因子與人乳腺癌中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)具有一定相關(guān)性，HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者VEGF表達(dá)高于HER2陰性患者。由于VEGF是血管生成的關(guān)鍵因素，因此推測(cè)HER2陽(yáng)性胃癌患者門脈期明顯強(qiáng)化也可能與患者的VEGF高表達(dá)有關(guān)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HER2陽(yáng)性與陰性組患者的腫瘤邊界情況亦有所不同。HER2陽(yáng)性組較HER2陰性組更易出現(xiàn)腫瘤邊界模糊，其原因可能與原發(fā)腫瘤的侵襲性有關(guān)。Kim[13]的研究表明HER2因子的過(guò)度表達(dá)與胃癌的侵襲性行為呈正相關(guān)。因此，HER2高表達(dá)的腫瘤更易侵犯周圍組織，導(dǎo)致腫瘤邊界模糊。

在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，多數(shù)HER2陰性胃癌患者(60.33%，181/300)具有較高的N分期(N2-3)，而59.40%的 HER2陽(yáng)性胃癌患者具有較低N分期(N0-1)。本研究結(jié)果與He 等14]的研究結(jié)果不一致。亦有研究顯示腫瘤N分期與HER2表達(dá)無(wú)相關(guān)性[16]，其原因可能與胃癌患者納入的標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。以往的研究?jī)H納入可手術(shù)切除或不可切除胃癌患者中的一種[13-16]，而本研究將這兩類胃癌患者均納入研究。因此，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與HER2表達(dá)之間的關(guān)系存在一定爭(zhēng)議，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大研究人群進(jìn)行研究。

HER2陽(yáng)性和陰性組T分期差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但HER2陽(yáng)性患者原發(fā)腫瘤平均厚度大于HER2陰性患者，與既往研究結(jié)果[13,15]一致。Zhang等[16]的研究結(jié)果顯示HER2高表達(dá)與較高T分期顯著相關(guān)，且與腫瘤侵襲性密切相關(guān)。對(duì)于轉(zhuǎn)移部位的分布，本研究發(fā)現(xiàn)HER2陽(yáng)性胃癌患者更易發(fā)生肝臟和腹腔轉(zhuǎn)移，但是二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HER2陽(yáng)性胃癌患者易發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移可能與血管生成因子(MVD，VEGF)的高表達(dá)有關(guān)。

綜上所述，與HER2陰性胃癌患者相比，HER2陽(yáng)性胃癌患者更易出現(xiàn)腫瘤邊界模糊、較低N分期和門靜脈期明顯強(qiáng)化征象，上述征象在一定程度上有助于提示胃癌患者HER2陽(yáng)性的可能。