原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的局部消融治療*

張彪 綜述，陳錦云審校（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點實驗室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點實驗室，重慶400016）

原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的局部消融治療*

張彪 綜述，陳錦云△審校
（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點實驗室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點實驗室，重慶400016）

肝腫瘤；門靜脈；導(dǎo)管消融術(shù)；超聲檢查，多普勒，彩色；綜述

肝惡性腫瘤容易侵犯門靜脈，形成門靜脈癌栓（portalvein tumor thrombus，PVTT），發(fā)生率高達90.2%［1］，預(yù)后差，會導(dǎo)致門脈高壓、消化道出血、腹腔積液等嚴重并發(fā)癥，其自然病程僅為2.7～4.0個月［2］，是肝癌患者死亡的主要原因。手術(shù)治療、介入治療、放療、局部毀損治療、靶向治療在PVTT形成的治療中各有特點，但效果均不理想。對于PVTT，目前沒有公認的最佳治療方案。局部消融治療作為一種微創(chuàng)、安全、可重復(fù)性的治療方法，包括射頻消融治療、高強度聚焦超聲（high-intensity focus ultrasound，HIFU）、經(jīng)皮無水乙醇注入術(shù)（PEI）、激光消融、放射性核素植入等，在臨床上已取得可觀的成果，本文就臨床上常見的局部消融治療PVTT的方法作一綜述。

1　經(jīng)皮射頻治療（percutaneous radiofrequency ablation，RFA）

RFA的原理是射頻電流在靶區(qū)組織中產(chǎn)生局部高溫場，使靶區(qū)組織在高溫環(huán)境中凝固性壞死，從而縮小PVTT。RFA因具有療效明顯，無嚴重并發(fā)癥，在臨床上廣泛應(yīng)用，此外，還具有微創(chuàng)、可聯(lián)合其他治療方法及可多次重復(fù)應(yīng)用的優(yōu)點，對合并有PVTT的患者尤為適用。

對門靜脈主干癌栓，既往有研究認為不能行RFA治療［3］。國外學(xué)者Mizandari等［4］應(yīng)用射頻消融術(shù)治療門靜脈主干癌栓的患者，納入的6例患者術(shù)后造影均顯示門靜脈部分開通，未出現(xiàn)出血、穿孔、感染等與射頻治療相關(guān)的并發(fā)癥，提示射頻消融治療門靜脈主干癌栓在技術(shù)上是可行的。Giorgio等［5］回顧性對比RFA治療原發(fā)性肝癌合并PVTT的治療效果，結(jié)果顯示RFA可明顯提高門靜脈癌栓的再通率，且未出現(xiàn)與射頻相關(guān)的嚴重并發(fā)癥，顯示了良好的有效性及安全性。寧海波等［6］回顧性對比分析了30例原發(fā)性肝癌合并PVTT患者，結(jié)果顯示15例手術(shù)切除組患者和15例射頻消融組均順利完成治療，無手術(shù)相關(guān)的嚴重并發(fā)癥，進一步證實了RFA的有效性及安全性。與手術(shù)切除術(shù)比較，RFA具有微創(chuàng)、安全、可重復(fù)應(yīng)用、聯(lián)合多種影像學(xué)技術(shù)等多種優(yōu)點。因此，RFA是治療原發(fā)性肝癌合并PVTT的安全、有效的方法，均能改善患者預(yù)后、降低腫瘤的復(fù)發(fā)。

肝癌合并PVTT并出現(xiàn)血流阻塞的患者也有學(xué)者進行了射頻消融的研究。葛乃建等［7］采用新型RFA導(dǎo)管HabibTMVesOpen消融PVTT，15例患者均順利完成手術(shù)，未發(fā)生穿刺道出血、血管穿孔、膽汁漏、感染、肝膿腫、腹腔出血等并發(fā)癥，RFA后直接門靜脈造影顯示局部門靜脈再通。Thanos等［8］對肝細胞癌導(dǎo)致的PVTT行直接RFA，16個月后門靜脈仍保持通暢。研究證實經(jīng)皮穿刺RFA消融PVTT在技術(shù)上是可行的。

另外，射頻治療可聯(lián)合動脈栓塞化療（TACE）治療單支PVTT，可明顯提高有效率，明顯延長患者的生存時間。趙明等［9］研究了50例單支PVTT肝細胞癌患者，結(jié)果顯示，50例患者均順利完成治療，其中，TACE組（n=25）有效率為54.2%［完全緩解（CR）8.3%，部分緩解（PR）45.8%］，TACE-RFA組（n=25）有效率為87.0%（CR 60.9%，PR 26.1%）（P＜0.05），TACE-RFA組的中位生存期較單純TACE組延長了15個月，其中TACE-RFA組為22個月，TACE組為7個月；安全性方面：TACE組有2例（8.3%）患者治療后發(fā)生肝功能損害；在TACE-RFA組，有2例（8.7%）發(fā)生與RFA治療相關(guān)的膽管損傷，未發(fā)生肝功能損害，研究認為在重復(fù)消融的情況下，第1次消融時對膽管造成損傷，影響膽汁的流動，使其對再次消融治療的“保護性”下降。射頻消融PVTT同時行肝癌病灶消融，能有效提高患者的生存時間。初步觀察該技術(shù)安全可靠，但評價其臨床有效性尚需加大臨床樣本量及延長隨訪時間。

2　HIFU治療

HIFU于20世紀90年代在中國開展，是一種無創(chuàng)性治療惡性腫瘤的新方法，臨床已廣泛引用于肝癌、前列腺癌、胰腺癌等實體腫瘤的治療。HIFU技術(shù)是指將體外發(fā)射的低能量超聲波通過一定形式的超聲換能器聚焦到治療靶區(qū)，使靶區(qū)溫度驟然升高至60～100℃而達到靶區(qū)組織凝固性壞死，而且不損傷所通過的正常組織及靶區(qū)周圍組織。通過上述機制，可達到縮小PVTT的目的，使門靜脈血流再通，緩解門靜脈高壓，改善肝臟功能，從而達到改善PVTT患者生存質(zhì)量和延長生存時間的目的。

HIFU聯(lián)合其他治療手段較單一治療進一步減少瘤體血供，改善聲學(xué)環(huán)境，使超聲波熱量更好地沉積于靶區(qū)組織，達到HIFU治療增效的作用；另一方面，HIFU治療增加癌細胞膜的通透性，增強對乙醇、放射性粒子、化療藥物殺死癌細胞的作用。目前臨床上常用HIFU聯(lián)合TACE、癌栓內(nèi)碘乙醇注入、癌栓內(nèi)放射性粒子植入等。朱輝等［10］報道了8例PVTT患者接受HIFU聯(lián)合癌栓內(nèi)碘油加化療藥物注射治療，其中1例出現(xiàn)腸系膜上靜脈異位栓塞，考慮因研究初期經(jīng)驗不足導(dǎo)致，其余7例患者均順利完成手術(shù)，無嚴重并發(fā)癥，術(shù)后影像學(xué)檢查顯示PVTT內(nèi)血供消失，彩色多普勒超聲檢查顯示癌栓所在分支治療后血流信號恢復(fù)。臨床研究表明，接受HIFU治療的原發(fā)性肝癌合并PVTT的患者，術(shù)后1.0～1.5個月后復(fù)查彩色多普勒超聲檢查顯示癌栓縮小，消融效果達預(yù)期，阻塞的門靜脈重新通暢，可見血流充盈［11］。增強CT顯示治療區(qū)門靜脈部分重新通暢，原梗阻缺血的肝葉血供有所改善。黃耀等［12］對HIFU聯(lián)合TACE與TACE單獨治療PVTT進行了比較研究，報道了37例接受HIFU治療患者隨訪情況，隨訪時間6～24個月，HIFU聯(lián)合TACE治療患者中位生存期為13.8個月，6、12、24個月生存率分別為75%、55%、35%；TACE治療患者中位生存期為7.9個月，6、12、24個月生存率分別為47.1%、23.6%、5.9%。HIFU聯(lián)合TACE治療的患者較單獨TACE治療的患者中位生存期明顯延長。裴峰等［13］對比HIFU與超聲引導(dǎo)穿刺PEI治療PVTT的療效和不良反應(yīng)，A組（52例）為HIFU治療，B組（34例）為超聲引導(dǎo)穿刺PEI治療，A組的臨床受益率（48.08%）明顯高于B組（23.53%），且B組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于A組，提示在改善患者臨床狀態(tài)等方面優(yōu)于PEI治療，HIFU比PEI有更高的安全性。楊鑫等［14］報道了19例125I粒子植入聯(lián)合HIFU治療的肝癌PVTT患者，19例患者均順利完成治療，未發(fā)生嚴重并發(fā)癥。術(shù)后1個月復(fù)查，癌栓均有不同程度縮小，1、2年的生存率分別為47.4%、7.9%。Jin等［15］采用HIFU聯(lián)合TACE治療的85例晚期肝癌患者，其中有門靜脈分支或主干侵犯25例，中位生存期分別為4、9個月，明顯低于無門靜脈侵犯的患者中位生存期15個月；25例患者1年生存率為24.5%，也明顯低于無門靜脈侵犯的患者生存率53.5%，因此，門靜脈侵犯是影響患者生存期的主要因素之一，門靜脈主干癌栓患者的生存期明顯低于分支癌栓的患者?？傊?，PVTT患者經(jīng)HIFU治療后生存時間有所延長，同時HIFU聯(lián)合其他治療手段較單一治療方法效果好。當然，HIFU作為一種非侵入性的治療方法，痛苦小，即使全身情況較差，有肝功能損害，大量腹腔積液，仍可行該治療，具有更廣的臨床適應(yīng)證。因此，對不同分期、分級的患者的生存獲益還需進一步研究。

3　PEI

PEI的原理是通過穿刺針將高濃度乙醇滲透靶區(qū)組織，引起靶區(qū)組織凝固性壞死。因為高濃度乙醇在人體組織內(nèi)可導(dǎo)致微蛋白凝固、血管栓塞、細胞變性和壞死、組織周圍血管閉塞，進一步導(dǎo)致組織缺血壞死。

臨床上超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝門脈穿刺較為多見。林禮務(wù)等［16］行單純經(jīng)超聲引導(dǎo)PEI治療PVTT，均為門靜脈分支受侵，治療中無嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)，結(jié)果顯示參與治療的18例患者中，其中癌栓消失7例，癌栓縮小或停止發(fā)展8例，治療有效率達83.3%，證實了手術(shù)安全性及有效性。我國有學(xué)者認為，對癌栓較小的病例，特別是直徑在2.0 cm以下的病例，PEI有效性高，部分病例可完全緩解，因為無水乙醇可以完全彌散到整個腫瘤組織，達到凝固性壞死的作用，而對于形狀不規(guī)則及癌栓直徑較大的患者不能達到彌散至整個靶組織，故臨床效果較差［17］。Yamamodo等［18］報道肝細胞癌（HCC）伴PVTT的患者50例，在TACE治療后，再行超聲引導(dǎo)下行經(jīng)皮肝穿利癌栓，并于癌栓內(nèi)注射無水乙醇，結(jié)果顯示癌栓部分完全壞死率高達90%。提示PEI是控制PVTT及進展的有效方法，聯(lián)合TACE治療能取得更好的療效。王守華等［17］回顧性研究了25例應(yīng)用TACE+PEI治療的肝癌合并PVTT患者，結(jié)果顯示0.5、1.0、2.0、3.0年生存率分別為88.0%（22/25）、68.0%（17/25）、44.0%（11/25）、16.0%（4/25）。涂強等［19］研究了TACE聯(lián)合PEI治療的30例患者，其0.5、1.0、2.0年生存率分別為86.7%（26/30）、53.3%（16/30）、10.0%（3/10）。黃耀等［12］比較研究發(fā)現(xiàn)PEI聯(lián)合TACE治療的患者0.5、1.0、2.0年生存率均明顯高于單純TACE組47.1%、23.6%、5.9%。另外，在行PEI操作時，多在超聲引導(dǎo)下進行，穿刺并發(fā)癥少，采用細針穿刺同時可進行活檢，以明確栓子性質(zhì)。此外，PEI也可聯(lián)合HIFU治療PVTT在臨床取得了較好療效。

4　經(jīng)皮激光消融治療（laser ablation，LA）

LA的作用原理是激光儀利用光纖在病灶內(nèi)連續(xù)發(fā)生激光，通過激光產(chǎn)生的局部高溫使局部組織蛋白質(zhì)變性，使靶組織凝固性壞死。在LA治療PVTT過程中，可調(diào)節(jié)殺傷范圍，一方面可殺滅PVTT病灶，縮小病灶，另一方面，可通過調(diào)節(jié)殺傷范圍，在PVTT內(nèi)形成一個可通過門靜脈血流的凝固性壞死帶，達到門靜脈再通目的。此外，借助正常組織耐受性高于腫瘤細胞，激光消融PVTT安全性較高，一般不會引起周邊血管、肝臟組織的損傷。

陸正華等［20］報道了經(jīng)LA治療的30例肝癌PVTT，治療前經(jīng)彩色多普勒超聲檢查見癌栓支內(nèi)完全無血流信號，術(shù)中無消化道出血、膽瘺、感染和死亡等嚴重并發(fā)癥。LA術(shù)后第7天再行彩色多普勒超聲檢查見所有門靜脈分支中均可見到再通的血流信號，且患者消化道癥狀，如食欲減退、腹瀉等有一定緩解，術(shù)后1個月觀察患者肝功能、腹腔積液也有一定緩解。證實了LA治療PVTT的有效性及安全性。陸正華等［21］2007年報道102例肝癌合并PVTT患者進行LA，結(jié)果顯示術(shù)后1～3 d內(nèi)發(fā)熱、穿刺點疼痛、上消化道出血患者分別占94.4%、77.8%、2.8%，其中發(fā)熱患者最高體溫不超過39.5℃，經(jīng)對癥處理后3 d內(nèi)緩解，穿刺點疼痛7 d內(nèi)自行緩解，上消化道出血患者通過內(nèi)鏡證實為膽管出血，經(jīng)控制出血后均好轉(zhuǎn)出院。隨訪的95例PVTT支內(nèi)完全無血流信號的患者，術(shù)后1 d經(jīng)彩色多普勒超聲檢查，癌栓支內(nèi)均可見再通的血流信號隨訪統(tǒng)計后，1、2、3年的生存率分別為55.56%、35.20%、20.30%。進一步證實了LA消融PVTT的安全性及有效性，LA消融PVTT的同時，改善了患者的臨床癥狀，且對肝功能影響小，不良反應(yīng)輕，因此，LA不失為目前較理想的治療方法之一。

5　同位素內(nèi)放射治療

近年來臨床有通過介入或超聲引導(dǎo)下降放射性核素置于PVTT中進行內(nèi)放射局部消融治療，其中以125I最為常用。與外放療相比，主要優(yōu)點是能長時間、不間斷地殺傷病灶內(nèi)腫瘤細胞，不存在外放療有間歇期的弊端。其主要機制可直接產(chǎn)生高線形能力射線，造成細胞代謝障礙，從而殺傷腫瘤細胞；此外，產(chǎn)生的高線形能力射線可通過間接作用使組織細胞內(nèi)產(chǎn)生自由基，造成細胞內(nèi)環(huán)境紊亂，從而殺傷腫瘤細胞［22］。Zhang等［23］在CT引導(dǎo)下行PVTT內(nèi)125I粒子植入術(shù)，隨訪的10例患者術(shù)后4個月復(fù)查上腹增強CT，結(jié)果顯示有9例患者有不同程度好轉(zhuǎn)，治療有效率達90%。Marelli等［24］報道采用TACE治療PVTT患者，試驗組用131I碘油，對照組用單純碘油，結(jié)果顯示試驗組的平均生存期為454 d，明顯高于對照組的171 d。此外，有學(xué)者認為，患者先行125I粒子植入治療后1周內(nèi)再行HIFU治療，能減緩HIFU產(chǎn)生的高溫下降速度，延長其高溫效應(yīng)作用時間，同時125I半衰期長，可以通過其較長時間持續(xù)照射殺死殘留的腫瘤細胞；二者結(jié)合還減少了治療盲區(qū)的出現(xiàn)，有效預(yù)防了肝癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，為HIFU聯(lián)合125I粒子植入提供理論了依據(jù)，臨床也有相關(guān)報道［25］。

總之，PVTT因其具有生存期短、易合并嚴重并發(fā)癥、預(yù)后差等特點，仍是目前需要進一步研究的課題。以手術(shù)為主的綜合治療可以切除腫瘤和癌栓，改善患者肝臟功能，提高其生存質(zhì)量，延長生存時間；但手術(shù)風(fēng)險大、創(chuàng)傷大；以非手術(shù)為主的綜合治療具有創(chuàng)傷小、風(fēng)險小，能夠提高癌栓的局部控制的優(yōu)點；但有效率低，不能達到根治的目的，緩解期短，效果不佳。PVTT的局部消融治療由于新方法和新技術(shù)不斷應(yīng)用，原發(fā)性肝癌伴PVTT的治療與預(yù)后有了很大改觀。PVTT的治療應(yīng)根據(jù)患者的癌栓情況及肝功能儲備，合理安排治療措施，進行個體化和序慣性的綜合治療，以進一步提高患者的生存質(zhì)量，延長患者的生存時間。

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（2016-01-01）