木丹顆粒治療氣虛血瘀型糖尿病并下肢動脈硬化閉塞癥

馬琳娜，薛毅，王韌舟

（蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 蘇州 215000）

下肢動脈硬化閉塞癥（ASO）是指動脈粥樣硬化累及下肢動脈導(dǎo)致其發(fā)生閉塞或狹窄，進而引起下肢缺血的慢性病變，臨床主要表現(xiàn)為下肢麻木、發(fā)涼、酸楚、無力及間歇性跛行，嚴重者還會引起下肢缺血性潰瘍、靜息痛及壞疽等[1]。下肢動脈硬化閉塞癥是糖尿病患者常見的一種血管并發(fā)癥，病因復(fù)雜，多涉及血流動力學(xué)異常、脂質(zhì)代謝紊亂及血管內(nèi)膜損傷等。研究[2-3]表明，糖尿病合并下肢動脈硬化閉塞癥患者的截肢率高于正常人的5～8倍，較高的致殘率已引起臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注。目前，西醫(yī)臨床對糖尿病合并下肢動脈硬化閉塞癥的治療方法和途徑較多，包括手術(shù)治療和藥物治療，手術(shù)治療雖能較快促進患肢供血恢復(fù)，但術(shù)后無法解決局部血管腔再狹窄及遠期血液通暢等問題，且大部分介入治療方法因受醫(yī)療技術(shù)水平、醫(yī)療器械及治療費用等因素限制而難以在基層醫(yī)院普及。常見的降糖、調(diào)脂、抗凝、溶栓、改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等西藥雖能取得一定的治療效果，但患者需長期用藥，不良反應(yīng)難以避免[4]。中醫(yī)學(xué)認為糖尿病合并下肢動脈硬化閉塞癥雖病因復(fù)雜，但病機總屬瘀血內(nèi)阻、脈絡(luò)受阻，使用活血通脈之法可取得良好療效[5-7]。木丹顆粒是于世家教授多年潛心研制的用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的藥物，有益氣活血、通絡(luò)止痛之功，近年來，研究[8-9]證實其對糖尿病及糖尿病足、糖尿病腎病、糖尿病自主神經(jīng)病變等并發(fā)癥均具有明顯的治療作用。下肢動脈硬化閉塞癥作為糖尿病患者的常見并發(fā)癥，病機與糖尿病周圍神經(jīng)病變基本一致。因此，本研究繼承前人研究基礎(chǔ)，依據(jù)“異病同治”的中醫(yī)理論，運用木丹顆粒治療氣虛血瘀型糖尿病合并下肢動脈硬化閉塞癥，觀察其對患者臨床癥狀緩解和下肢動脈血流動力學(xué)指標(biāo)的影響，進一步明確木丹顆粒的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年2月－2020年10月蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的2型糖尿病合并下肢動脈硬化閉塞癥患者82例，按照隨機數(shù)表法分成觀察組與對照組，各41例。觀察組，男32例，女9例；年齡42～75歲，平均（59.8±6.1）歲；糖尿病病程1～8年，平均（4.3±0.9）年；Fontaine分期：IIa期14例，IIb期19例，III期8例。對照組，男31例，女10例；年齡41～73歲，平均（59.5±6.0）歲；糖尿病病程1～9年，平均（4.6±0.8）年；Fontaine分期：IIa期16例，IIb期18例，III期7例。2組性別構(gòu)成、年齡、糖尿病病程及Fontaine分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 診斷標(biāo)準

西醫(yī)診斷符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[10]擬定的2型糖尿病診斷標(biāo)準，符合《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南2016版》對下肢動脈硬化閉塞癥的診斷標(biāo)準[11]：1）年齡＞40歲；2）有肢體缺血癥狀與體征；3）雙下肢血管彩超證實有相應(yīng)的動脈硬化斑塊形成、局部血管管腔狹窄或閉塞；4）踝肱指數(shù)（ABI）≤0.90。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)外科學(xué)》第2版中“脫疽”章節(jié)[12]和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》第2版中“消渴”章節(jié)[13]，辨證為氣虛血瘀證，主癥：下肢末端麻木、怕冷、疼痛，倦怠無力，氣短懶言，多飲、口干、多尿、多食；次癥：面色晄白，氣短心悸，形體消瘦；體征表現(xiàn)：間歇性跛行、皮膚溫度低、足背動脈搏動變?nèi)?、皮膚暗紅或蒼白；舌質(zhì)黯淡，有瘀斑，舌苔薄白，脈細澀或細數(shù)無力。

1.3 納入標(biāo)準

符合上述2型糖尿病、下肢動脈硬化閉塞癥西醫(yī)診斷及“消渴”“脫疽”中醫(yī)診斷標(biāo)準，辨證為氣虛血瘀證，年齡40～75周歲，下肢動脈硬化按照Fontaine分類法為II～III期，患者接受本研究治療方案并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準

1）合并重要臟器（腎、肝、心、腦）病變者；2）有眼底出血、腦出血、尿路出血及消化道出血等出血傾向者；3）非2型糖尿病患者；4）合并下肢皮膚感染者；5）由腦卒中、頸椎或腰椎病變引起的下肢動脈血管病變者；6）合并高血糖高滲、糖尿病酮癥等糖尿病其他類型并發(fā)癥患者；7）合并冷損傷血管病、雷諾氏病、大動脈炎等其他類型缺血性疾病者；8）妊娠期、月經(jīng)期女性；9）精神病患者；10）對本研究藥物有過敏反應(yīng)者。

1.5 治療方法

2組均采用基礎(chǔ)治療法：1） 根據(jù)個體情況口服降糖藥物或采用胰島素皮下注射控制血糖，若使用胰島素治療，應(yīng)根據(jù)血糖水平調(diào)整藥物劑量；2）降血壓，使血壓水平控制在130/80 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa）以下范圍；3）調(diào)節(jié)血脂水平，穩(wěn)定斑塊；4）禁止使用影響周圍血管擴張的藥物；5）低脂低鹽飲食，戒煙，戒酒，適當(dāng)運動，做好足部護理，保持良好的心理狀態(tài)。對照組除以上基礎(chǔ)治療外，聯(lián)合貝前列素鈉片（Toray Industries，Inc.Mishima Plant，國藥準字 J20180037，規(guī)格：20 μg）治療，每次 40 μg，口服，每日3次。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合木丹顆粒（遼寧奧達制藥有限公司，國藥準字Z20080033，規(guī)格：7 g）治療，每次7 g，溫開水沖服，每日3次。2組均連續(xù)治療4周為1個療程，共治療1個療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床癥狀積分治療前及治療 2個療程后根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[14]對患者治療前后患肢皮膚溫度、患肢皮膚色澤、患肢疼痛進行評分，其中皮膚溫度以皮膚溫度正常記5分，偶爾發(fā)涼記4 分，持續(xù)性發(fā)涼記3 分，室溫條件下比常人穿的更多，但仍肢體發(fā)涼記2 分；疼痛評分以無肢體疼痛記5 分，運動后或過度勞累后出現(xiàn)疼痛，或偶爾伴有灼熱記4 分，靜息狀態(tài)下出現(xiàn)間歇性疼痛或灼熱感記3 分，靜息狀態(tài)下出現(xiàn)持續(xù)性疼痛及灼熱感，患者尚能夠忍受記2 分，靜息狀態(tài)下出現(xiàn)持續(xù)性疼痛及灼熱感，患者無法忍受，嚴重影響睡眠記1 分；皮膚色澤評分以皮膚色澤正常，無病理性病變記5分，皮膚出現(xiàn)間斷性蒼黃或蒼白記4 分，皮膚出現(xiàn)持續(xù)性蒼黃或蒼白記3 分，皮膚出現(xiàn)紫紺色記2 分，皮膚出現(xiàn)紫褐色或紫黑色記1 分。

1.6.2 踝肱指數(shù)使用多普勒超聲檢測足背或頸前動脈、脛后動脈及肱動脈的收縮壓，二者之比即為踝肱指數(shù)。

1.6.3 跛行距離記錄患者治療前后跛行距離，即患者在停下來之前能夠行走的最大距離。

1.6.4 下肢動脈血流動力學(xué)指標(biāo)檢測治療前后患者均行下肢動脈彩色多普勒檢查，檢測患肢股動脈、腘動脈、脛前動脈、足背動脈的血流速度峰值。

1.6.5 臨床療效參照《實用糖尿病學(xué)》[15]療效評定標(biāo)準評估2組療效。顯效，治療后患者臨床癥狀、體征得到顯著緩解，療效指數(shù)≥70%；有效，治療后患者臨床癥狀、體征得到一定緩解，療效指數(shù)≥30%；無效，治療后患者臨床癥狀未得到任何緩解，甚至出現(xiàn)加重，療效指數(shù)不足30%；療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%；臨床總有效率= 顯效率+ 有效率。

1.6.4 安全性觀察治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖是否出現(xiàn)異常，記錄治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件處理。定量資料符合正態(tài)分布，使用均數(shù)±標(biāo)準差（±s）表示，組內(nèi)和組間比較分別采用配對t檢驗和獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料使用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效結(jié)果比較

見表1。

表1 2組臨床療效結(jié)果比較（n = 41） 例

2.2 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s，n = 41）分

表2 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s，n = 41）分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 患肢皮膚溫度 患肢皮膚色澤 患肢疼痛觀察組 治療前3.85±0.523.91±0.553.65±0.44治療后1.15±0.20#△1.02±0.18#△0.95±0.15#△對照組 治療前3.91±0.463.96±0.513.73±0.51治療后2.33±0.35# 2.17±0.29# 1.83±0.30#

2.3 2組治療前后踝肱指數(shù)與跛行距離比較

見表3。

表3 2組治療前后踝肱指數(shù)與跛行距離比較（±s，n = 41）

表3 2組治療前后踝肱指數(shù)與跛行距離比較（±s，n = 41）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間踝肱指數(shù)/（mPa·s） 跛行距離/m觀察組治療前0.51±0.08241.75±32.83治療后0.94±0.11#△579.32±72.15#△對照組治療前0.53±0.06236.59±35.17治療后0.80±0.09# 481.27±61.40#

2.4 2組治療前后下肢動脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較

見表4。

表4 2組治療前后下肢動脈血流動力學(xué)比較（±s，n = 41）m· s- 1

表4 2組治療前后下肢動脈血流動力學(xué)比較（±s，n = 41）m· s- 1

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 股動脈 腘動脈 脛前動脈 足背動脈觀察組 治療前6.51±0.831.85±0.302.25±0.321.95±0.33治療后8.41±1.07#△2.40±0.42#△2.56±0.41#△2.35±0.43#△對照組 治療前6.45±0.761.81±0.352.18±0.281.92±0.30治療后7.29±0.91# 2.11±0.38# 2.37±0.38# 2.13±0.36#

2.5 2組安全性比較

2組血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖均未出現(xiàn)異常，治療過程中未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。

3 討論

2型糖尿病是一種常見的慢性代謝障礙性疾病，患者體內(nèi)持續(xù)存在的高血糖水平不斷損害組織和器官的形態(tài)與功能，并由此產(chǎn)生一系列并發(fā)癥。大血管并發(fā)癥是導(dǎo)致2型糖尿病患者致殘和致死的主要原因，其發(fā)生機制復(fù)雜，涉及年齡、吸煙、運動量、高脂飲食、體質(zhì)量指數(shù)、特定分子蛋白及相關(guān)基因改變等[16-17]。下肢動脈硬化閉塞癥作為2型糖尿病患者的常見大血管病變，病程早期主要表現(xiàn)為患肢酸楚麻木、肢端或熱或涼、間歇性跛行、靜息性疼痛等，后期會逐漸發(fā)展成患肢缺血性潰瘍或組織壞死，嚴重干擾患者正常生活和工作。2型糖尿病合并下肢動脈硬化閉塞癥能夠引起下肢缺血性潰瘍、壞疽，患者大多伴隨較高的心血管病變風(fēng)險以及較高的病死率。藥物治療仍是現(xiàn)階段治療本病的首選方案。貝前列素鈉片是前列環(huán)素的首個衍生物類藥物，其藥理作用和功效與前列環(huán)素基本一致，并克服了前列環(huán)素口服受限和半衰期短的缺陷。該藥物通過與血管平滑肌和血小板的前列環(huán)素受體相結(jié)合，激活腺苷環(huán)化酶，提高環(huán)磷酸腺苷在細胞內(nèi)的濃度，阻止血栓素A2合成，進而發(fā)揮抑制血小板凝聚和促進血管擴張的作用。但單純使用西藥療效有限，且長期服用不良反應(yīng)較多。

糖尿病合并下肢動脈硬化閉塞癥屬中醫(yī)學(xué)“脈痹”“脫疽”等范疇。中醫(yī)學(xué)認為瘀血阻滯脈絡(luò)是其主要病理機制?！秲?nèi)經(jīng)》中指出：“百病久恙，血絡(luò)必傷”“經(jīng)年宿病，病必在絡(luò)”。肢體脈絡(luò)不通，不通則痛，故見糖尿病合并下肢動脈硬化閉塞癥患者肢體疼痛、間歇性跛行；脈絡(luò)痹阻，陽氣不能達到肢末，肢體失于溫煦，故見四肢發(fā)涼；瘀血內(nèi)阻，脈絡(luò)不通，氣血不暢，筋脈、肌膚失于濡養(yǎng)，故見趾甲增厚，肢體麻木；瘀血內(nèi)阻，久而化熱，熱、瘀互結(jié)，灼傷筋脈肌肉，嚴重者可導(dǎo)致筋肉腐敗?！秲?nèi)經(jīng)》中記載：“邪之所湊，其氣必虛”，故糖尿病合并下肢動脈硬化閉塞癥患者大多伴有氣虛證候，主要表現(xiàn)為四肢乏力或周身疲乏；且氣虛無力運血，血行失暢，氣虛血瘀，病變局部肌膚、筋脈失養(yǎng)，進一步加重肢體麻木；氣虛耗損陽氣 ，肢體失于溫煦，進一步加重肢涼。故糖尿病合并下肢動脈硬化閉塞癥的治療應(yīng)注重采用益氣活血之法。木丹顆粒主要由黃芪、三七、延胡索、赤芍、川芎、丹參、紅花、雞血藤及蘇木等9味中藥組成。方中重用延胡索、川芎活血行氣之藥，延胡索善行氣中之血滯與血中之氣滯，能治療周身上下諸痛；川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛，為血中之氣藥；以上二藥合用，能顯著增強活血化瘀、行氣止痛之功。雞血藤補血行血、散瘀止痛、活絡(luò)舒筋；三七溫，甘、微苦，苦溫化瘀，甘溫合營，能祛瘀止血、化瘀止痛；蘇木、赤芍、紅花、丹參均具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛之功，與延胡索、川芎配伍，能進一步增強活血化瘀、理氣止痛之功。黃芪是補中益氣的代表藥物，有補氣生血、生肌斂瘡、托毒外出之功，配伍雞血藤能有效治療氣血不足、筋脈失養(yǎng)之肢體酸脹麻木。上述諸藥相互配伍，共奏益氣活血、通絡(luò)止痛之功，能夠有效改善脈絡(luò)瘀阻、肌膚失養(yǎng)引起的病理改變?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，延胡索具有抑制血小板凝聚、抗血栓、增加局部血流量、降血壓、鎮(zhèn)痛、抗氧化作用[18]；川芎具有抗凝血、抗血小板凝聚、保護血管內(nèi)皮功能、抗炎、神經(jīng)保護、抗氧化、抗動脈粥樣硬化作用[19]；雞血藤具有抗血小板凝聚、促進血液循環(huán)、改善血液流變性、調(diào)節(jié)血脂、抗炎癥反應(yīng)、抗應(yīng)激反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)作用，對動脈硬化性疾病有良好療效[20]；三七具有抗血栓形成、抗凝、促進血管舒張、鎮(zhèn)痛、抗炎作用[21]；蘇木具有抗炎、抑菌、抗氧化、舒張血管作用，同時對糖尿病也具有一定的治療作用[22]；赤芍具有抗凝、抗血栓、抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護作用[23]；丹參具有抗血栓、抗凝血、改善局部微循環(huán)、降血壓、抗動脈粥樣硬化、調(diào)脂、抗氧化等作用[24]；黃芪具有抗血小板凝聚、減低血液黏稠度、保護血管內(nèi)皮功能、改善局部血液流變性作用[25]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后股動脈、腘動脈、脛前動脈、足背動脈的血流速度峰值均明顯升高，且觀察組治療后以上指標(biāo)均明顯高于對照組，表明木丹顆粒能夠改善糖尿病合并下肢動脈硬化閉塞癥患者下肢動脈血流動力學(xué)，提高患肢血液供應(yīng)量，緩解患者臨床癥狀，其作用機制可能與木丹顆粒中多種中藥組分具有抗血小板聚集、抗凝、抗血栓、促進血管舒張、抗動脈粥樣硬化及改善局部血液流變性作用有關(guān)。觀察組各項臨床癥狀積分均低于對照組，踝肱指數(shù)、跛行距離及臨床總有效率均高于對照組，治療過程中，2組均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，提示木丹顆粒能夠明顯減輕糖尿病合并下肢動脈硬化閉塞癥患者肢體發(fā)涼、肢體疼痛等臨床癥狀，提高踝肱指數(shù)和跛行距離，療效顯著，安全性高。

綜上所述，木丹顆粒聯(lián)合貝前列素鈉片治療糖尿病合并下肢動脈硬化閉塞癥能明顯緩解患者臨床癥狀，提高踝肱指數(shù)和跛行距離，改善下肢動脈血流動力學(xué)，療效確切，安全性佳，有較高的應(yīng)用價值。