腦死亡患者內(nèi)源性皮質(zhì)醇水平及補(bǔ)充甲潑尼龍琥珀酸鈉對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響

蔣光偉,駱建軍,郭麗葉,葉國(guó)玲,王黎鵬,孟 威,楊箬箬

中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇三醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科、戰(zhàn)創(chuàng)傷救治中心,杭州 310013

器官移植是器官功能衰竭末期有效治療手段，但供體短缺卻成為限制器官移植的重要原因。我國(guó)每年約150萬的患者等待器官移植，而能夠得到移植的受體不足2萬人[1]。除供體器官數(shù)量不足之外，供體器官未得到良好的維護(hù)也是導(dǎo)致移植失敗的重要因素。嚴(yán)重創(chuàng)傷患者可因直接顱腦損傷、創(chuàng)傷性心臟停搏、并發(fā)腦血管意外等因素，最終進(jìn)展為腦死亡狀態(tài)。腦死亡后可發(fā)生一系列病理生理改變，包括丘腦及垂體功能受損，導(dǎo)致體內(nèi)多種內(nèi)源性激素水平下降及心肌受損，引發(fā)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定[2-4]，進(jìn)而導(dǎo)致多器官功能衰竭。在諸多內(nèi)源性激素中，糖皮質(zhì)激素對(duì)兒茶酚胺具有“允許作用”，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響最大。腦死亡患者血流動(dòng)力學(xué)無法穩(wěn)定，最后無法維持器官功能及生命體征。為了更好地維護(hù)腦死亡患者的器官功能，增加成為有效供體的可能性,本研究前瞻性選取2014年10月—2020年10月筆者醫(yī)院戰(zhàn)創(chuàng)傷救治中心收治并入住重癥醫(yī)學(xué)科的嚴(yán)重創(chuàng)傷并進(jìn)展為腦死亡的患者，報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲;(2)符合腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)且存在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，平均動(dòng)脈壓(MAP)<60mmHg[5]，需使用去甲腎上腺素維持MAP≥65mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)高血壓；(2)口服糖皮質(zhì)激素；(3)梗阻性休克；(4)低血容量性休克：(5)采用脈搏指示持續(xù)心輸出量(pulse-induced contour cardiac output,PiCCO)監(jiān)測(cè)每搏變異度(stroke volume variation，SVV)>10%；(6)感染性休克。

本組患者52例，男性28例，女性24例；年齡28～78歲，平均59.6歲；道路交通傷22例，高處墜落傷16例，重物砸傷6例，刀刺傷2例，其他傷6例。收集患者一般臨床資料，主要包括性別、年齡、體重、損傷嚴(yán)重度評(píng)分(ISS)、急性生理與慢性健康(APACHEⅡ)評(píng)分；收集所有患者清晨8∶00及下午16∶00皮質(zhì)醇數(shù)據(jù)，研究腦死亡患者皮質(zhì)醇水平。本研究獲筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)(20140817/03/01/009)審批,告知家屬相關(guān)穿刺風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥，家屬同意并簽署知情同意書。

2 方法

患者按照去甲腎上腺素劑量分為兩組，21例患者去甲腎上腺素<0.15μg/(kg·min)為低劑量組，31例患者去甲腎上腺素≥0.15μg/(kg·min)為高劑量組，進(jìn)一步研究皮質(zhì)醇水平與去甲腎上腺素劑量相關(guān)性?；颊呔糁妙i內(nèi)雙腔深靜脈導(dǎo)管，其中一腔接壓力傳感器(型號(hào)DBPT-0103，海圣醫(yī)療公司)連接帶中心靜脈壓(CVP)模塊心電監(jiān)護(hù)儀(B650,芬蘭GE Healthcare公司)，記錄CVP數(shù)值，連續(xù)3次，取平均值。經(jīng)股動(dòng)脈置入PiCCO導(dǎo)管(型號(hào)PiCCOPLUS PC8109，德國(guó)Pulsion Medical Systems公司)。平臥位時(shí)，所有傳感器位置平右心房，采用動(dòng)脈熱稀釋法持續(xù)監(jiān)測(cè)心排量，校準(zhǔn)相關(guān)數(shù)據(jù)后自頸內(nèi)深靜脈導(dǎo)管快速注入溫度<8℃ 0.9%氯化鈉注射液15mL。記錄MAP、心臟指數(shù)(CI)、外周血管阻力指數(shù)(SVRI)數(shù)值，連續(xù)3次，取平均值。患者靜脈給予每天1mg/kg甲潑尼龍琥珀酸鈉，記錄1、3、6、9h后上述指標(biāo)數(shù)值，分析其在使用甲潑尼龍琥珀酸鈉后變化。

皮質(zhì)醇檢測(cè)：抽取靜脈血后立即送檢驗(yàn)科離心后留取血清，采用化學(xué)發(fā)光法分析，分析儀器為全自動(dòng)免疫分析儀(型號(hào)ARCHITEC Ti 2000sr,美國(guó)Abbott laboratories公司生產(chǎn))，分析試劑及定標(biāo)試劑均由美國(guó)Abbott Laboratories公司提供。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.1腦死亡標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)成人腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)與操作規(guī)范》：(1)昏迷原因明確，排除各種原因的可逆性昏迷。(2)臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)必須符合：①深昏迷；②腦干反射消失；③無自主呼吸，依賴呼吸機(jī)維持通氣。(3)以下3項(xiàng)至少符合2項(xiàng)：①腦電圖顯示電靜息；②正中神經(jīng)短潛伏期體感誘發(fā)電位(short latency somatosensory evoked potential，SLSEP)顯示雙側(cè)N9和(或)N13存在，P14、N18和N20消失；③經(jīng)顱多普勒(Tra Cranial Do Ler，TCD)顯示顱內(nèi)前循環(huán)和后循環(huán)血流呈震蕩波、尖小收縮波或血流信號(hào)消失。必須多次重復(fù)判定，以保證準(zhǔn)確性和可靠性。首次判定12h后再次復(fù)查，結(jié)果仍符合腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)者，最終確認(rèn)為腦死亡。筆者科室采用開立便攜式彩色多普勒超聲機(jī)(型號(hào)S9 Pro，深圳開立生物醫(yī)療科技股份有限公司)進(jìn)行經(jīng)顱彩色多普勒超聲(transcranial color-coded duplex sonography，TCCD)監(jiān)測(cè)與判斷。

3.2ISS標(biāo)準(zhǔn) 將身體分為6個(gè)區(qū)域，ISS是身體3個(gè)最嚴(yán)重?fù)p傷區(qū)域的最高簡(jiǎn)明創(chuàng)傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分(abbreviated injury scale，AIS)值的平方和，即ISS=AIS12+AIS22+AIS32。當(dāng)患者存在1處或多處AIS=6分損傷時(shí)，直接確定為ISS最高值75分。

3.3急性生理與慢性健康(APACHEⅡ)評(píng)分 APACHEⅡ評(píng)分=急性生理評(píng)分+年齡評(píng)分+慢性健康評(píng)分。急性生理評(píng)分包括12項(xiàng)生理指標(biāo)，選擇入ICU最初24h內(nèi)的最差值，選擇較高的分值。年齡評(píng)分根據(jù)年齡不同共分為5個(gè)階段，分別評(píng)為0～6分。慢性健康評(píng)分要求患者入院前須滿足慢性器官功能不全或免疫功能抑制狀態(tài)的診斷，符合慢性器官功能不全或免疫功能抑制狀態(tài)，如果施行擇期手術(shù)后入ICU為2分，急診手術(shù)或非手術(shù)后入ICU為5分。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

由表1可見，所有研究對(duì)象基本特征(性別、年齡、體重、ISS、APACHEⅡ評(píng)分)與清晨8∶00及16∶00皮質(zhì)醇水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。腦死亡患者8∶00皮質(zhì)醇水平(2.47±2.10)μg/dL，16∶00皮質(zhì)醇水平(2.36±1.96)μg/dL，均明顯低于正常值(P<0.05)。表2顯示高劑量組皮質(zhì)醇水平明顯低于低劑量組(P<0.05)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素劑量與8∶00皮質(zhì)醇水平均具有負(fù)相關(guān)性(r=0.718，P<0.001)，與16∶00皮質(zhì)醇水平亦有負(fù)相關(guān)性(r=0.644，P<0.001)，結(jié)果見圖1、2。由表3可見，腦死亡患者使用甲潑尼龍琥珀酸鈉后1、3、6、9h監(jiān)測(cè)SVRI、MAP較未使用前上升(P<0.05)，去甲腎上腺素劑量明顯減小(P<0.05)，CVP及CI亦有顯著變化，以上變化可提示甲潑尼龍琥珀酸鈉對(duì)血流動(dòng)力學(xué)有積極影響。

表1 患者一般臨床資料與8∶00及下午16∶00皮質(zhì)醇水平相關(guān)關(guān)系分析

表2 去甲腎上腺素劑量分組后8∶00及16∶00皮質(zhì)醇水平比較

表3 甲潑尼龍琥珀酸鈉使用前后MAP、CVP、CI、SVRI、NE劑量變化比較

圖1 腦死亡患者去甲腎上腺素劑量與8∶00皮質(zhì)醇水平相關(guān)性(r=0.718，P<0.001)。COR-8(μg/dL):腦死亡患者8∶00皮質(zhì)醇水平(μg/dL)；NE-0[μg/(kg·min)]：腦死亡患者未使用甲潑尼龍琥珀酸鈉時(shí)去甲腎上腺素使用劑量

圖2 腦死亡患者去甲腎上腺素劑量與16∶00皮質(zhì)醇水平相關(guān)性(r=0.644，P<0.001)。COR-16(μg/dL):腦死亡患者16∶00皮質(zhì)醇水平(μg/dL)；NE-0[μg/(kg·min)]：腦死亡患者未使用甲潑尼龍琥珀酸鈉時(shí)去甲腎上腺素使用劑量

討 論

本研究入選的研究對(duì)象均為嚴(yán)重多發(fā)傷患者，多數(shù)合并特重型顱腦損傷，入院后均按照創(chuàng)傷處理流程進(jìn)行綜合處理，嚴(yán)格遵循損害控制復(fù)蘇的理念進(jìn)行救治；顱腦損傷后顱內(nèi)高壓的處理遵循西雅圖國(guó)際嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷共識(shí)會(huì)議制定的處理策略(SIBCC)[6]。符合入選與排除標(biāo)準(zhǔn)的患者，均得到積極努力救治及標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格把控。

腦死亡患者顱內(nèi)壓升高,腦灌注壓降低，發(fā)生一系列病理生理改變，最終導(dǎo)致下丘腦、腺垂體功能減退，多種激素如皮質(zhì)醇、生長(zhǎng)激素、催乳素等水平明顯下降[3，6-9]，引發(fā)機(jī)體內(nèi)分泌、代謝、血流動(dòng)力學(xué)等紊亂。此研究也可發(fā)現(xiàn)，腦死亡后監(jiān)測(cè)8∶00及16∶00皮質(zhì)醇平均水平較正常值明顯下降。皮質(zhì)醇水平下降后將導(dǎo)致動(dòng)脈阻力調(diào)節(jié)功能障礙，外周血管阻力下降，大量血液淤積于微循環(huán)中，回心血量急劇減少，心臟前負(fù)荷下降，血壓降低，需使用血管活性藥物維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定；同時(shí)炎性因子平衡破壞，引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、間質(zhì)水腫，導(dǎo)致組織灌注不足，加重器官功能衰竭；同時(shí)復(fù)蘇所需液體量大，易致肺水腫、內(nèi)環(huán)境酸堿紊亂及水電解質(zhì)失衡，增加患者發(fā)生心力衰竭、腎功能衰竭及腎臟替代治療風(fēng)險(xiǎn)。患者腦死亡后SVRI明顯低于正常值，因外周血管阻力下降，血液淤積于微循環(huán)中，回心血量減少，CVP處于一定低水平。同時(shí)，外周血管阻力下降，心臟后負(fù)荷降低，CI值因此處于一定高水平，但患者M(jìn)AP卻降低。這些血流動(dòng)力學(xué)的變化與本研究中的患者表現(xiàn)一致，且經(jīng)積極液體復(fù)蘇后，仍需一定劑量去甲腎上腺素維持，且去甲腎上腺素劑量與皮質(zhì)醇水平呈負(fù)相關(guān)，即皮質(zhì)醇水平越低，所需去甲腎上腺素劑量越大，同時(shí)也增加患者快速性心律失常、肢端缺血壞死及內(nèi)臟器官缺血風(fēng)險(xiǎn)等不良事件的發(fā)生。

已有前瞻性多中心研究表明，糖皮質(zhì)激素對(duì)腦死亡患者血流動(dòng)力學(xué)管理有益[3，9-11]。其作用機(jī)制主要包括：(1)增加血管平滑肌兒茶酚胺受體的數(shù)量和提高其對(duì)兒茶酚胺的敏感性[9]；(2)可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信息傳遞過程，并抑制前列腺素的合成，增強(qiáng)內(nèi)皮素、血管緊張素的縮血管作用，改善血管擴(kuò)張狀態(tài)；(3)降低血管內(nèi)皮的通透性，維持血容量；(4)增加心肌細(xì)胞鈉/鉀離子三磷酸腺苷酶(Na+-K+-ATP)酶的活性，提高受體的敏感性，上調(diào)心肌受體，改善血流動(dòng)力學(xué)，糾正心力衰竭引起的繼發(fā)性內(nèi)分泌改變，抑制炎癥反應(yīng)[7]。此外，糖皮質(zhì)激素還可以通過相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)，降低鳥苷三磷酸環(huán)水解酶1 (GTPCH1)mRNA的表達(dá)影響一氧化氮合酶途徑，通過這種方式進(jìn)一步影響血壓[9]，促進(jìn)腦死亡患者內(nèi)環(huán)境及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，更好地維護(hù)器官功能。本研究發(fā)現(xiàn)，給予小劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉，1、3、6、9h后監(jiān)測(cè)SVRI較未使用前均有明顯上升，回心血量增加，CVP上升。因血管外周阻力升高，心臟后負(fù)荷增加，CI雖會(huì)呈一定程度下降，但MAP明顯升高，去甲腎上腺素劑量逐漸降低。

綜上所述，腦死亡患者皮質(zhì)醇水平明顯下降，外源性補(bǔ)充甲潑尼龍琥珀酸鈉對(duì)血流動(dòng)力學(xué)有積極影響，將有助于減少對(duì)血管活性藥物的依賴程度及時(shí)間[9-12]。這與2014年P(guān)insard等[10]研究中的觀察結(jié)果一致。該研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比應(yīng)用糖皮質(zhì)激素組可以降低20%以上的去甲腎上腺素用量，可以更好實(shí)現(xiàn)此類患者的管理，進(jìn)而維護(hù)器官功能，增加其成為器官移植有效供體的可能性。腦死亡后激活了炎癥因子的“瀑布”反應(yīng)，大量的炎癥因子釋放可以影響臟器功能及移植術(shù)后受者排斥反應(yīng)的發(fā)生率，糖皮質(zhì)激素可以調(diào)節(jié)供者的免疫功能，降低炎癥反應(yīng)從而改善受者移植器官的功能。

本研究局限性：入選的樣本量偏少；對(duì)甲潑尼龍琥珀酸鈉最佳劑量及使用時(shí)長(zhǎng)尚缺乏有效觀察；同時(shí)對(duì)于使用何種糖皮質(zhì)激素進(jìn)行替代治療更適合此類患者，在本研究中均未予以關(guān)注及重視。