網(wǎng)絡(luò)Meta分析研究進(jìn)展系列（十八）：網(wǎng)絡(luò)Meta分析的GRADE證據(jù)分級(jí)

武珊珊，田金徽，楊智榮，劉鳳琪，董圣杰，張?zhí)灬?，孫鳳

網(wǎng)絡(luò)Meta分析（NMA）擴(kuò)展了傳統(tǒng)Meta分析的方法，可在一個(gè)證據(jù)體中同時(shí)評(píng)估針對(duì)同一疾病的多個(gè)干預(yù)措施，在證據(jù)一致性的假設(shè)下，將直接證據(jù)和間接證據(jù)合并得到干預(yù)措施效果的綜合估計(jì)，并可獲得干預(yù)措施間的優(yōu)劣排序，篩選出最佳干預(yù)措施，為醫(yī)療保健決策提供信息[1,2]。相對(duì)傳統(tǒng)Meta分析，NMA在臨床實(shí)踐中更有參考價(jià)值。如未對(duì)NMA結(jié)果進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級(jí)，可能會(huì)對(duì)讀者在理解NMA結(jié)論的真實(shí)性和可靠性方面造成偏頗，甚至誤導(dǎo)。因而，對(duì)NMA的證據(jù)結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量分級(jí)，有助于臨床醫(yī)生及決策者了解NMA效應(yīng)估計(jì)值接近真實(shí)值的把握度，從而更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

隨著NMA的制定流程以及方法學(xué)的日趨成熟，國(guó)際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和結(jié)果研究協(xié)會(huì)（ISPOR）先后制定了3部專門(mén)論述如何制定、解讀和評(píng)價(jià)NMA的手冊(cè)[3-5]，但大多僅通過(guò)評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)來(lái)推測(cè)總體的證據(jù)質(zhì)量，由于該方法未考慮到其他偏倚因素，因而存在很大局限性。2014年，推薦分級(jí)的評(píng)價(jià)、制定與評(píng)估（GRADE）工作組在British Medical Journal（BMJ）發(fā)表了將GRADE方法用于NMA證據(jù)質(zhì)量分級(jí)的相關(guān)指南[6]，為NMA制作者基于GRADE方法對(duì)相應(yīng)結(jié)果進(jìn)行證據(jù)分級(jí)提供了借鑒和指導(dǎo)。隨后，希臘大學(xué)的Salanti等學(xué)者基于NMA自身的特點(diǎn)對(duì)上述GRADE分級(jí)的主要原則和定義進(jìn)行了一定的修改和補(bǔ)充，充分考慮到直接比較和間接比較對(duì)最終結(jié)果的貢獻(xiàn)程度，該方法于2014年發(fā)表在PLOS ONE雜志[7]。2019年，瑞士伯爾尼大學(xué)社會(huì)與預(yù)防醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)基于上述Salanti等學(xué)者的理論開(kāi)發(fā)出一款在線的證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具——CINeMA（Confidence in Network Meta-Analysis），專門(mén)用于評(píng)價(jià)NMA的證據(jù)質(zhì)量[8]。該軟件的開(kāi)發(fā)，大大提升了NMA證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)的效率。近年來(lái)，隨著NMA方法學(xué)的不斷完善，GRADE工作組又連續(xù)發(fā)表了3篇系列文章，對(duì)GRADE方法在NMA中的應(yīng)用進(jìn)行了進(jìn)一步完善和補(bǔ)充[9-11]。此外，由于NMA綜合了多種干預(yù)措施直接比較和間接比較的證據(jù)，產(chǎn)生的研究結(jié)果較多，關(guān)于如何報(bào)告NMA結(jié)果更有助于決策者和臨床醫(yī)生高效做出決策，GRADE工作組也啟動(dòng)了GRADE NMA-SoF（Summary of Findings）表格制訂工作，歷時(shí)7年于2019年正式發(fā)布[12]。2020年，GRADE工作又提出了2種NMA結(jié)論形成的方法，即部分背景化框架與最小背景化框架[13,14]。本文結(jié)合GRADE工作組及Salanti等學(xué)者的相關(guān)系列文章，對(duì)NMA證據(jù)分級(jí)的方法學(xué)進(jìn)展進(jìn)行介紹，以期為NMA制定者提供一定的參考。

1 GRADE證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)的基本概念與原理

GRADE工作組開(kāi)發(fā)了一整套科學(xué)的證據(jù)分級(jí)體系用于評(píng)價(jià)不同干預(yù)措施對(duì)重要臨床結(jié)局產(chǎn)生影響的可信程度，即證據(jù)質(zhì)量[15-21]。其評(píng)價(jià)的主要原則包括5個(gè)降級(jí)因素和3個(gè)升級(jí)因素。其中，5個(gè)降級(jí)因素分別為：①納入研究的方法學(xué)質(zhì)量（risk of bias，偏倚風(fēng)險(xiǎn)），②研究關(guān)注的人群、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)的外推性（indirectness，間接性），③不同研究間結(jié)果的一致程度（inconsistency，不一致性），④不同研究合并結(jié)果的精確程度（imprecision，不精確性），⑤對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)研究納入的全面程度（publication bias，發(fā)表偏倚）；3個(gè)升級(jí)因素分別為：①大效應(yīng)量（large effect），②劑量效應(yīng)關(guān)系（dose-response gradient），③相關(guān)混雜的控制（plausible confounding）。

對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或只納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，證據(jù)質(zhì)量的初始等級(jí)即為高級(jí)別，若存在5個(gè)降級(jí)因素中的某一個(gè)或多個(gè)，則可降級(jí)為中級(jí)別、低級(jí)別或極低級(jí)別。對(duì)于觀察性研究或只納入觀察性研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)而言，證據(jù)質(zhì)量的初始等級(jí)為低級(jí)別，若存在5個(gè)降級(jí)因素中的一個(gè)或多個(gè)，則可進(jìn)一步降級(jí)至極低級(jí)別；反之，若存在任何一個(gè)或多個(gè)升級(jí)因素，則可考慮證據(jù)質(zhì)量的升級(jí)。需要注意的是，GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)不是對(duì)單個(gè)臨床研究或系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量分級(jí)，是針對(duì)報(bào)告了某個(gè)結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)體的質(zhì)量分級(jí)。

2 GRADE在網(wǎng)絡(luò)Meta分析中的應(yīng)用

由于目前NMA主要基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)這一臨床研究類型，因此無(wú)論是GRADE工作組或Salanti等提出的方法學(xué)體系，GRADE在NMA證據(jù)質(zhì)量分級(jí)中的應(yīng)用均主要考慮上述5個(gè)降級(jí)因素。

2.1 第一種方法：GRADE工作組方法學(xué)體系與其他類型系統(tǒng)綜述和傳統(tǒng)Meta分析相比，NMA有其特殊性，即同時(shí)納入直接比較和間接比較的證據(jù)，因此其證據(jù)分級(jí)過(guò)程更為復(fù)雜。除要考慮GRADE中5個(gè)降級(jí)因素之外，還需考慮間接比較中不同組別在人群基線特征、共同對(duì)照和結(jié)果測(cè)量方面的不可傳遞性，以及直接和間接比較結(jié)果的不一致性。2014年GRADE工作組提出了對(duì)NMA進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級(jí)的四步法[6]，即首先呈現(xiàn)兩個(gè)干預(yù)措施之間直接和間接比較的效應(yīng)量與可信區(qū)間，其次分別對(duì)每一組直接比較和間接比較進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級(jí)，然后呈現(xiàn)NMA的結(jié)果，最后評(píng)估NMA結(jié)果的證據(jù)質(zhì)量。直接比較證據(jù)的分級(jí)方法與傳統(tǒng)Meta分析GRADE證據(jù)分級(jí)類似。間接比較證據(jù)分級(jí)按照就低原則依據(jù)其直接比較中證據(jù)質(zhì)量低的組別進(jìn)行判定?；诨旌媳容^的NMA結(jié)果證據(jù)質(zhì)量則依據(jù)就高原則將直接和間接比較中證據(jù)質(zhì)量高的組別作為最終等級(jí)。

該方法在NMA納入的干預(yù)措施或結(jié)局指標(biāo)數(shù)量較少時(shí)較為快捷可行，但當(dāng)NMA中納入的干預(yù)措施或結(jié)局指標(biāo)數(shù)目較多時(shí)，需逐一針對(duì)每個(gè)結(jié)局指標(biāo)中的每一個(gè)直接比較和間接比較進(jìn)行證據(jù)分級(jí)，分級(jí)任務(wù)繁重耗時(shí)。此外，該方法在最終NMA結(jié)果證據(jù)等級(jí)判定時(shí)僅考慮了就高原則，未充分考慮直接比較和間接比較的貢獻(xiàn)大小，可能導(dǎo)致結(jié)果偏頗。近年來(lái)GRADE工作組對(duì)GRADE方法在NMA中的應(yīng)用進(jìn)行了修訂和完善[9-11]。圍繞2018年Brignardello-Petersen等學(xué)者制定的分級(jí)流程[9]，王琪等[22]對(duì)更新后的證據(jù)分級(jí)步驟進(jìn)行了解讀，具體如下（圖1）：第1步，將直接比較、間接比較和NMA混合比較的效應(yīng)量和可信區(qū)間分開(kāi)呈現(xiàn)；第2步，不考慮不精確性因素，對(duì)每個(gè)比較組的直接比較證據(jù)進(jìn)行質(zhì)量分級(jí)；若直接比較的證據(jù)質(zhì)量等級(jí)為高，且對(duì)NMA結(jié)果的貢獻(xiàn)大于等于間接比較，則無(wú)需對(duì)間接比較證據(jù)進(jìn)行質(zhì)量分級(jí)，最終NMA結(jié)果的證據(jù)質(zhì)量依據(jù)直接比較的證據(jù)質(zhì)量判定即可，這樣既科學(xué)地考慮了直接比較和間接比較對(duì)最終結(jié)果的貢獻(xiàn)程度，又提高了NMA結(jié)果證據(jù)分級(jí)的效率；反之，則需進(jìn)行間接比較的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)；第3步，基于形成間接證據(jù)一階環(huán)路的直接證據(jù)質(zhì)量（不考慮不精確性因素），采取就低原則確定間接證據(jù)質(zhì)量，此外尚需考慮相似性；第4步，基于直接證據(jù)和/或間接證據(jù)質(zhì)量等級(jí)，考慮連貫性和精確性，最終確定和呈現(xiàn)NMA結(jié)果的證據(jù)質(zhì)量。

圖1 更新后的NMA-GRADE分級(jí)流程

在更新后的證據(jù)分級(jí)過(guò)程中，需注意以下幾點(diǎn)：①在對(duì)直接比較進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級(jí)時(shí)，對(duì)間接性的降級(jí)需謹(jǐn)慎，理論上研究關(guān)注的人群、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)的外推性始終存在，只有存在重大間接性時(shí)才會(huì)考慮降級(jí)，同時(shí)給予降級(jí)理由的詳細(xì)說(shuō)明；②由于NMA合并了直接比較和間接比較的結(jié)果，因此在對(duì)直接比較和間接比較分別進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級(jí)時(shí)無(wú)需考慮不精確性，NMA結(jié)果的精確性均高于直接和間接證據(jù)；③當(dāng)直接比較的證據(jù)等級(jí)為高，但直接比較對(duì)NMA的貢獻(xiàn)較間接比較更小時(shí)，需考慮間接比較的證據(jù)質(zhì)量等級(jí)；④在進(jìn)行間接比較的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)時(shí)應(yīng)考慮不可傳遞性，即不同組別間在人群基線特征、共同對(duì)照及結(jié)果測(cè)量等方面是否存在差異，若存在較大差異，需依據(jù)不可傳遞性將該間接證據(jù)質(zhì)量再降低一級(jí)；⑤在對(duì)NMA結(jié)果進(jìn)行證據(jù)分級(jí)時(shí)對(duì)不一致性的降級(jí)需謹(jǐn)慎，還應(yīng)考慮直接比較和間接比較對(duì)NMA效應(yīng)量的貢獻(xiàn)度；若NMA效應(yīng)量主要來(lái)自于直接比較或間接比較，則可認(rèn)為不一致性對(duì)NMA結(jié)果影響較小不進(jìn)行降級(jí)；反之，若直接和間接比較對(duì)NMA的貢獻(xiàn)度相當(dāng)，則需因不一致性對(duì)NMA結(jié)果進(jìn)行降級(jí)。

2.2 第二種方法：Salanti等方法學(xué)體系與上述GRADE工作組提出的方法學(xué)體系不同，Salanti等學(xué)者[7]基于NMA自身的特點(diǎn)，將NMA作為一個(gè)整體，結(jié)合證據(jù)貢獻(xiàn)圖，充分考慮了直接比較和間接比較對(duì)最終NMA結(jié)果的貢獻(xiàn)程度，從6個(gè)維度（研究的局限性即偏倚風(fēng)險(xiǎn)、間接性、不精確性、異質(zhì)性、不一致性和發(fā)表偏倚）分別對(duì)每個(gè)比較的NMA結(jié)果及最終排序進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量的分級(jí)。每個(gè)維度均可根據(jù)其嚴(yán)重程度分為不嚴(yán)重（no concern，不降級(jí)）、嚴(yán)重（some concern，降一級(jí)）和非常嚴(yán)重（major concern，降兩級(jí)），最終每個(gè)比較的NMA結(jié)果及最終排序的證據(jù)質(zhì)量等級(jí)與GRADE體系一致，即高、中、低和極低四個(gè)等級(jí)。值得注意的是，當(dāng)NMA中納入的干預(yù)措施或結(jié)局指標(biāo)數(shù)量較多時(shí)，基于該方法進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級(jí)同樣繁重耗時(shí)。

采用該方法進(jìn)行證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)時(shí)需注意：①在評(píng)估每個(gè)比較NMA結(jié)果是否根據(jù)研究局限性進(jìn)行降級(jí)時(shí)，需結(jié)合每個(gè)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果來(lái)判斷NMA中每個(gè)直接比較的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步分別為低、中和高偏倚風(fēng)險(xiǎn)的直接比較賦以不同的權(quán)重（如分別為低、中和高偏倚風(fēng)險(xiǎn)的直接比較賦以0、-1和-2的權(quán)重），結(jié)合證據(jù)貢獻(xiàn)圖，來(lái)判斷是否進(jìn)行降級(jí)以及降1級(jí)或降2級(jí)；②在從間接性維度進(jìn)行評(píng)估時(shí)，需注意間接性不僅考慮研究人群、干預(yù)措施和結(jié)果指標(biāo)的間接性，還應(yīng)考慮NMA中間接比較的假設(shè)（即相似性）是否成立；③不精確性的判斷可直接通過(guò)NMA的可信區(qū)間是否跨越無(wú)效線和包含最小臨床重要差值來(lái)判定。若可信區(qū)間不包含最小臨床重要差值，則認(rèn)為不存在不精確性，無(wú)需降級(jí)；若可信區(qū)間包含部分最小臨床重要差值，則認(rèn)為存在一定程度的不精確性，降一級(jí)；若可信區(qū)間完全包含最小臨床重要差值，則認(rèn)為存在不精確性，可降兩級(jí)；④異質(zhì)性的評(píng)估需結(jié)合每個(gè)比較的NMA可信區(qū)間及預(yù)測(cè)區(qū)間結(jié)果。若NMA可信區(qū)間與預(yù)測(cè)區(qū)間結(jié)論一致，則可認(rèn)為不存在明顯的異質(zhì)性，無(wú)需降級(jí)；反之，則認(rèn)為存在較大的異質(zhì)性，可對(duì)該比較降一級(jí)；⑤不一致性是指直接比較和間接比較結(jié)果之間是否存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，目前有多種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)評(píng)估局部不一致性，如節(jié)點(diǎn)拆分法、基于環(huán)的不一致性檢驗(yàn)等；⑥可采用校正比較漏斗圖或選擇模型等進(jìn)行發(fā)表偏倚的評(píng)估，但需注意當(dāng)納入研究數(shù)目較少時(shí)，無(wú)論校正比較漏斗圖還是各種模型檢驗(yàn)方法的統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度均較低，因而更應(yīng)注意NMA檢索策略的制定是否足夠全面和完善；若檢索策略制定的足夠全面，則即使納入的研究數(shù)目較少，也可不降級(jí)。

3 NMA證據(jù)分級(jí)在線應(yīng)用程序—CINeMA

基于上述Salanti等學(xué)者提出的NMA證據(jù)分級(jí)方法學(xué)體系，瑞士伯爾尼大學(xué)社會(huì)與預(yù)防醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)2019年開(kāi)發(fā)出一款在線的證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具—CINeMA，專門(mén)用于評(píng)價(jià)NMA的證據(jù)質(zhì)量等級(jí)，可通過(guò)其官方網(wǎng)站直接訪問(wèn)（https://cinema.ispm.unibe.ch/）[8]。該軟件可供用戶免費(fèi)使用，且無(wú)需登錄，半自動(dòng)化過(guò)程大大提升了NMA證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)的效率。

CINeMA通過(guò)調(diào)用R軟件的netmeta程序包，可繪制網(wǎng)狀證據(jù)圖，并計(jì)算NMA的貢獻(xiàn)矩陣，包括每個(gè)研究和每個(gè)直接比較對(duì)每個(gè)比較組NMA結(jié)果的貢獻(xiàn)度，從而評(píng)價(jià)每個(gè)比較的NMA結(jié)果是否根據(jù)研究局限性和間接性兩個(gè)維度進(jìn)行降級(jí)。此外，CINeMA還可基于頻率學(xué)框架進(jìn)行NMA的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，使用者可選擇數(shù)據(jù)分析模型（固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型）和擬分析的干預(yù)措施，可選擇的效應(yīng)指標(biāo)包括針對(duì)二分類結(jié)局指標(biāo)的比值比（OR）、相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比（RR）和率差（RD），以及針對(duì)連續(xù)型結(jié)局指標(biāo)的均數(shù)差（MD）和標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）。運(yùn)行結(jié)果中包含NMA中任意兩種干預(yù)措施相互比較的效應(yīng)值及95%置信區(qū)間、異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（每種比較的預(yù)測(cè)區(qū)間）及不一致性檢驗(yàn)結(jié)果（節(jié)點(diǎn)拆分法），從而幫助使用者從不精確性、異質(zhì)性及不一致性三個(gè)維度來(lái)對(duì)每個(gè)比較的NMA結(jié)果進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量的分級(jí)，具體結(jié)果示例請(qǐng)見(jiàn)圖2。關(guān)于CINeMA在線應(yīng)用程序的使用流程可參見(jiàn)Nikolakopoulou等[23]于2020年發(fā)表在PLOS MEDICINE的相關(guān)文章，國(guó)內(nèi)的王琪等[24]也對(duì)CINeMA在線應(yīng)用程序的使用以“高血壓病患者服用降壓藥物后糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的網(wǎng)狀Meta分析”為案例進(jìn)行了具體的詳細(xì)介紹，該案例的具體數(shù)據(jù)可見(jiàn)Elliott于2007年發(fā)表在Lancet的文章[25]。

圖2 CINeMA在線應(yīng)用程序分析部分結(jié)果示例

雖然使用CINeMA在線應(yīng)用程序大大優(yōu)化了NMA證據(jù)質(zhì)量分級(jí)的效率，但該工具也存在一定局限性，目前只能實(shí)現(xiàn)對(duì)單一結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)分級(jí)，若一個(gè)NMA中存在多個(gè)結(jié)局指標(biāo)，則需重復(fù)進(jìn)行證據(jù)分級(jí)的過(guò)程。此外，在證據(jù)分級(jí)過(guò)程中，諸如間接性、發(fā)表偏倚等維度的評(píng)價(jià)難免存在一定的主觀性。

4 GRADE證據(jù)總結(jié)表

臨床醫(yī)生或決策者在使用證據(jù)時(shí)，根據(jù)不同用途對(duì)研究結(jié)果的呈現(xiàn)形式有不同的需求。GRADE工作組所提出的結(jié)果總結(jié)表SoF在傳統(tǒng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中的實(shí)用性已經(jīng)得到了證明，其對(duì)證據(jù)的總結(jié)非常有幫助。NMA綜合了直接比較和間接比較的證據(jù)，如何報(bào)告總結(jié)NMA結(jié)果更有助于臨床決策，GRADE工作組基于質(zhì)性研究的方法，通過(guò)成立專家指導(dǎo)小組、召開(kāi)頭腦風(fēng)暴會(huì)議、使用者測(cè)試等對(duì)NMA-SoF表格涵蓋的內(nèi)容和呈現(xiàn)形式進(jìn)行了全面考量和取舍，經(jīng)過(guò)4輪溝通產(chǎn)生了6個(gè)候選的NMA-SoF表格并達(dá)成一致，建議最終的NMA-SoF表格[12]應(yīng)包含以下6方面內(nèi)容：①臨床問(wèn)題的具體信息（PICO）；②網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖的構(gòu)建，包括研究數(shù)量、樣本量、干預(yù)措施數(shù)量及表現(xiàn)形式；③相對(duì)效應(yīng)和絕對(duì)效應(yīng)的估計(jì)，包括直接比較效應(yīng)估計(jì)及置信區(qū)間和間接比較效應(yīng)估計(jì)及置信區(qū)間；④證據(jù)的確定性（GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)結(jié)果）；⑤干預(yù)措施效應(yīng)大小的排序（基于累積排序曲線下面積的排序及置信區(qū)間）；⑥結(jié)果的解釋。王巍巍等[26]也對(duì)NMA-SoF表格的主要內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)介紹，并舉例說(shuō)明SoF表的使用方法和注意事項(xiàng)。

NMA-SoF表于2019年11月發(fā)表后迅速成為“高被引論文”，目前Cochrane協(xié)作組已推薦使用NMA-SoF表格，其推廣和應(yīng)用不僅可以提高NMA結(jié)果報(bào)告的規(guī)范性，也在一定程度上幫助研究者開(kāi)展科學(xué)規(guī)范的研究設(shè)計(jì)，提升研究質(zhì)量。對(duì)于指南制訂者而言，NMA-SoF不僅提供證據(jù)質(zhì)量分級(jí)的信息，也提供了絕對(duì)效應(yīng)值，方便指南制訂參考臨床決策閾值[13,14,27,28]進(jìn)行判斷是否給出推薦。對(duì)于衛(wèi)生保健專業(yè)人員而言，NMA-SoF可以高效地展示NMA的研究結(jié)果，提高證據(jù)的實(shí)用性，幫助其做出更加明智的決策。

5 基于GRADE呈現(xiàn)NMA結(jié)論

為從NMA的大量結(jié)果（包括相對(duì)效應(yīng)量、排序及證據(jù)可信度等）中正確篩選出最佳干預(yù)措施以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，2020年GRADE工作組提出了分別基于最小背景化框架[13]和部分背景化框架[14]呈現(xiàn)NMA結(jié)論的兩種方法。背景化指根據(jù)特定的閾值或范圍對(duì)證據(jù)可信度進(jìn)行分級(jí)。在政策制定與指南應(yīng)用的背景下，背景化需考慮當(dāng)?shù)丨h(huán)境、資源可及性、法律法規(guī)、文化、可及性和公平性等因素。GRADE工作組通過(guò)對(duì)結(jié)局呈現(xiàn)的選擇、不一致性的考慮和受眾群體價(jià)值觀的重視等方面的考量，將背景化程度分為“完全背景化”、“部分背景化”與“最小背景化”三類。若在結(jié)果的分析中不考慮患者的價(jià)值觀和偏好，則為部分背景化框架；最小背景化則是將所需考慮的背景因素降至最低，最大限度減少價(jià)值判斷。

部分背景化框架是指在對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行分類時(shí)，盡可能綜合考慮效應(yīng)的大小、證據(jù)可信度及排序。作者首先依據(jù)具有結(jié)局指標(biāo)確定好效應(yīng)閾值和參考組，基于比較每種干預(yù)措施與參考組比較的點(diǎn)估計(jì)值將干預(yù)措施分為無(wú)效、較小、中等與較大效應(yīng)，干預(yù)措施可歸類為有利或不利兩種情況；然后基于GRADE分級(jí)將干預(yù)措施分為高或中等、低或極低證據(jù)等級(jí)兩類，并保證與排序結(jié)果一致，從而找到NMA中的最佳干預(yù)措施。最小背景化框架是指針對(duì)NMA的某一特定結(jié)局，作者首先選擇決策閾值和參考組，對(duì)每個(gè)干預(yù)措施與參考組相比效應(yīng)量的可信區(qū)間是否與決策閾值相交做出判斷，然后將干預(yù)措施進(jìn)行分類（可分為比參考組更好、更差和無(wú)差異）。隨后基于GRADE分級(jí)在此前分類的基礎(chǔ)上將干預(yù)措施分為2大類證據(jù)等級(jí)，并保證SUCRA排序結(jié)果同分組結(jié)果一致，以找到NMA中最佳的干預(yù)措施。朱鴻飛、栗夢(mèng)婷等[27,28]分別對(duì)部分背景化框架及最小背景化框架的原理進(jìn)行了解讀，并結(jié)合實(shí)例進(jìn)行了闡述。

部分背景化及最小背景化框架均綜合考慮了效應(yīng)大小、證據(jù)可信度及排序，以尋找NMA中的最佳干預(yù)措施，但部分背景化框架評(píng)估時(shí)不過(guò)度強(qiáng)調(diào)研究結(jié)果的精確性，側(cè)重于通過(guò)點(diǎn)估計(jì)值和排序?qū)⒏深A(yù)措施分為無(wú)效、微小、中等和重大效應(yīng)四個(gè)類別，同一個(gè)類別間的干預(yù)措施效應(yīng)值通常有差異；而最小背景化框架強(qiáng)調(diào)研究結(jié)果的精確性及證據(jù)的可信度，側(cè)重于通過(guò)可信區(qū)間與決策閾值的比較將干預(yù)措施進(jìn)行分類，同一類別間的干預(yù)措施效果不存在差異。

6 結(jié)語(yǔ)

本文主要介紹了基于GRADE原則進(jìn)行NMA證據(jù)質(zhì)量分級(jí)兩種方法的基本理論，并闡述了GRADE方法在NMA證據(jù)質(zhì)量方面的最新進(jìn)展，包括在線應(yīng)用程序CINeMA和NMA結(jié)果總結(jié)表的使用，應(yīng)用這些新進(jìn)展、新工具時(shí)應(yīng)該注意，盡管最大限度地提高研究效率是正確的，但使用這些策略需要仔細(xì)衡量。雖然應(yīng)用GRADE進(jìn)行NMA的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)具有一定主觀性，但GRADE仍是當(dāng)前對(duì)NMA進(jìn)行證據(jù)分級(jí)最客觀、最有價(jià)值的工具，且可以結(jié)合臨床決策閾值[13,14,27,28]給出最終推薦。隨著NMA方法學(xué)的日益成熟及研究質(zhì)量的不斷提高，GRADE在NMA中的應(yīng)用將會(huì)更加廣泛。