貝伐珠單抗聯(lián)合DC方案治療晚期卵巢癌的臨床研究

姚明

（河南省開封市腫瘤醫(yī)院婦瘤科 開封475000）

手術(shù)聯(lián)合放化療是目前臨床治療卵巢癌的主要手段，但由于大部分晚期患者已出現(xiàn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，錯(cuò)失了最佳手術(shù)時(shí)間，因此，晚期卵巢癌主要通過放化療治療，以延長(zhǎng)患者生存期[1]。多西他賽+卡鉑化療（DC）方案是臨床較為常用的化療方案，多西他賽具有廣譜抗腫瘤作用，卡鉑作為第二代鉑類化合物，在抑制腫瘤新生血管方面效果較好[2～3]。貝伐珠單抗是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具有抑制作用[4]，因此貝伐珠單抗聯(lián)合DC方案用于晚期卵巢癌患者或許可收到較好效果。鑒于此，本研究探討貝伐珠單抗聯(lián)合DC方案治療晚期卵巢癌的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，前瞻性選取我院2017年1月～2020年5月收治的晚期卵巢癌患者60例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《臨床腫瘤學(xué)》[5]中卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；國際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)（Federation International of Gynecologie and Obstetrigue,FIGO）分期[6]為Ⅲ～Ⅳ期；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；自愿簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并重要器官功能異常；合并感染性、血液性疾??；合并其他惡性腫瘤疾?。粚?duì)本研究所用藥物存在禁忌證。采用交替分組法將60例患者分為對(duì)照組和觀察組，各30例。對(duì)照組年齡45～63歲，平均（54.18±5.84）歲；FIGO分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期11例；病理分型：黏液型8例，漿液型18例，混合型4例。觀察組年齡43～66歲，平均（54.52±5.69）歲；FIGO分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期9例；病理分型：黏液型7例，漿液型17例，混合型6例。兩組一般資料對(duì)比無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組化療前，靜脈注射20 mg地塞米松磷酸鈉注射液（國藥準(zhǔn)字H32022493），肌內(nèi)注射40 mg鹽酸苯海拉明注射液（國藥準(zhǔn)字H32021435）、30 mg西咪替丁注射液（國藥準(zhǔn)字H20043579）。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組采用DC方案治療：化療第1天，靜脈滴注多西他賽注射液（國藥準(zhǔn)字H20093647），70 mg/m2，滴注時(shí)間60 min；化療第2天，靜脈滴注卡鉑注射液（國藥準(zhǔn)字H20020181），50 mg/m2，滴注時(shí)間60 min。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，聯(lián)合貝伐珠單抗注射液（國藥準(zhǔn)字S20120068）治療，化療第1天，在多西他賽治療結(jié)束后1 h，將8 mg/kg貝伐珠單抗溶入250 ml生理鹽水中，靜脈滴注，滴注時(shí)間＞60 min。兩組均以21 d為一個(gè)周期，持續(xù)治療3個(gè)周期。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 比較兩組臨床療效、生存期、毒副反應(yīng)。（1）臨床療效[7]：治療3個(gè)周期后，基線病灶完全消失，且持續(xù)4周以上為完全緩解；基線病灶最大徑乘最大垂直徑縮小≥50%，且持續(xù)4周以上為部分緩解；基線病灶最大徑乘最大垂直徑縮?。?0%為穩(wěn)定；基線病灶最大徑與最大垂直徑擴(kuò)大＞25%為進(jìn)展?？偩徑饴?完全緩解率+部分緩解率。（2）生存期：治療3個(gè)周期后，對(duì)兩組進(jìn)行為期12個(gè)月的隨訪，以病死為終點(diǎn)事件，比較兩組生存期。（3）毒副反應(yīng)：比較兩組治療期間白細(xì)胞下降、骨髓抑制、惡心嘔吐發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS22.0軟件處理，計(jì)量資料（生存期）等以（±s）表示，組間數(shù)據(jù)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料（臨床療效、毒副反應(yīng)等）用%表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料（臨床療效）采用秩和檢驗(yàn)，運(yùn)用Kaplan-Meier法檢驗(yàn)貝伐珠單抗聯(lián)合DC方案治療晚期卵巢癌患者的生存情況，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 治療3個(gè)周期后，相較于對(duì)照組，觀察組臨床總緩解率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組生存期對(duì)比 觀察組生存時(shí)間為（10.60±0.51）個(gè)月，對(duì)照組生存時(shí)間為（9.30±0.60）個(gè)月，組間對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.042，P＜0.05）。見圖1。

圖1 兩組生存期曲線圖

2.3 兩組毒副反應(yīng)對(duì)比 兩組治療期間白細(xì)胞下降、骨髓抑制、惡心嘔吐發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組毒副反應(yīng)對(duì)比[例（%）]

3 討論

卵巢癌早期癥狀較隱匿，且卵巢位于盆腔深處，多數(shù)患者確診時(shí)已為中晚期，極有可能發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病死率較高[8]。臨床治療晚期卵巢癌主要以化療為主，DC方案是其中較為常用的化療方案，但晚期卵巢癌惡性程度高，且易向盆腔、腹腔轉(zhuǎn)移，治療效果不甚理想[9]。因此，臨床仍需探索其他治療方案。

本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)周期后，觀察組臨床總緩解率高于對(duì)照組，且隨訪12個(gè)月后，觀察組生存期長(zhǎng)于對(duì)照組，可見貝伐珠單抗聯(lián)合DC方案治療晚期卵巢癌效果較好，能夠有效延長(zhǎng)患者生存期。分析原因在于，多西他賽屬于紫杉類化合物，能夠促進(jìn)微管蛋白聚合，形成微管束，并對(duì)其聚解過程起到抑制作用，避免形成小管，導(dǎo)致微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)被破壞，對(duì)腫瘤細(xì)胞的有絲分裂具有破壞性作用，促使腫瘤細(xì)胞消亡[10]?？ㄣK能夠破壞、干擾DNA分子的合成，造成DNA的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，影響細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)其凋亡。DC方案雖具有較好的抗癌作用，但也會(huì)損傷其他正常組織，引起毒副反應(yīng)，患者耐受性較差。作為重組人源化單克隆抗體，貝伐珠單抗能夠選擇性地結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，阻斷其生物活性，進(jìn)而對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子發(fā)揮抑制作用；同時(shí)還可結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞表面受體Flt、KDR，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生物活性被阻斷，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。除此之外，貝伐珠單抗對(duì)腫瘤血管退化具有促進(jìn)作用，能夠切斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)，影響血管滲透性、異常增生，避免腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的目的。將DC方案與貝伐珠單抗聯(lián)合治療，可在阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)，促使腫瘤血管正?；苊饧膊∵M(jìn)展，有效延長(zhǎng)患者生存周期。兩組治療期間白細(xì)胞下降、骨髓抑制、惡心嘔吐發(fā)生率無明顯差異，可見聯(lián)合用藥并未加重毒副作用。其原因在于，雖然貝伐珠單抗可能引起出血癥狀，但由藥物所致的相關(guān)癥狀均在可控可治范圍，在用藥安全的前提下進(jìn)行治療可避免不良事件發(fā)生。綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合DC方案治療晚期卵巢癌效果較好，能夠有效延長(zhǎng)患者生存期。