心臟術(shù)后譫妄影響因素及預(yù)防措施的研究進展

高 慧，劉亞平，劉丹丹，于艷艷，李 靜，李 琳

隨著外科手術(shù)和麻醉技術(shù)的發(fā)展，越來越多的病人進行了心臟手術(shù)，而心臟手術(shù)的病人術(shù)后發(fā)生譫妄的風(fēng)險較高。譫妄是一種以急性腦功能障礙為特征的綜合征，伴有基線精神狀態(tài)的變化或波動、注意力不集中、思維混亂或意識水平改變[1]，譫妄也是一種常見臨床癥狀，特別是在病房或外科危重癥治療的病人中。術(shù)后譫妄(POD)是一種急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，27.6%～87.0%的病人術(shù)后發(fā)生譫妄[1-4]，心臟外科術(shù)后譫妄的發(fā)生率達(dá)29.2%[5]。手術(shù)的許多誘發(fā)因素和危險因素導(dǎo)致了術(shù)后譫妄[1-3]。此外，POD增加了院內(nèi)感染的風(fēng)險和死亡率，延長了住院時間，增加了住院費用[6]。

1 心臟術(shù)后譫妄的影響因素

1.1 自身因素 心臟手術(shù)后譫妄的發(fā)生與年齡有顯著的相關(guān)性，譫妄發(fā)生的風(fēng)險與年齡成比例增加[7-8]。Sharma等[9]有一項關(guān)于重癥監(jiān)護室(ICU)譫妄發(fā)生率、患病率和結(jié)局的研究，結(jié)果顯示，與年輕病人相比，老年病人患譫妄的比例明顯更高，這一發(fā)現(xiàn)支持譫妄的患病率和發(fā)病率在老年人中更高的觀點，老年人是譫妄最重要的易感危險因素之一。住院期間發(fā)生譫妄病人65歲以上者占9%，65歲以下者占3%，年齡增加、教育水平低，病人存在潛在的合并癥均使譫妄的發(fā)病率增加[10]。譫妄的發(fā)生除了與年齡相關(guān)外，還與糖尿病、高血壓、酸堿失衡、昏迷和疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[11-13]。Stachon等[14]在主動脈瓣置換術(shù)后譫妄的研究中發(fā)現(xiàn)性別在譫妄組與非譫妄組中有差異性，男性術(shù)后發(fā)生譫妄的較多。以上強有力的證據(jù)表明心臟術(shù)后譫妄的自身影響因素包括高齡、男性、合并癥和自身疾病嚴(yán)重程度等。

1.2 外在因素

1.2.1 手術(shù)相關(guān)因素 雖然手術(shù)可以提供成功的治療，但也會給病人造成心理和身體上的傷害[2]。心臟手術(shù)引起譫妄的潛在危險因素包括急性炎癥、麻醉藥物的作用、體外循環(huán)(CPB)或灌注改變等，心臟手術(shù)中全身和局部灌注和氧合、體外循環(huán)的改變以及血漿pH值和細(xì)胞代謝的迅速變化可引起氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致術(shù)后精神紊亂[15-17]。手術(shù)創(chuàng)傷可能導(dǎo)致白細(xì)胞介素和其他炎癥介質(zhì)的分泌，使病人容易發(fā)生譫妄。手術(shù)會導(dǎo)致失血，隨后的補液治療易使病人電解質(zhì)紊亂。有研究計算每個病人平均在手術(shù)室內(nèi)注入的液體約為3.71 L，還發(fā)現(xiàn)每多注入1 L液體時，譫妄的風(fēng)險就增加3倍，但譫妄和術(shù)中注入的血液及成分血之間沒有顯著的聯(lián)系。在心臟手術(shù)和累積液體平衡后的譫妄研究中，評估累計液體平衡分3次進行，即術(shù)后到達(dá)ICU時，術(shù)后24 h，術(shù)后48 h，發(fā)現(xiàn)累積體液平衡與譫妄發(fā)生有關(guān)[18]。Smulter等[19]發(fā)現(xiàn)譫妄和術(shù)中容量負(fù)荷之間有很強的相關(guān)性。輸液量和輸血量的增加使譫妄的發(fā)生率增加。因此，在臨床中注意累積的體液平衡與譫妄的關(guān)系，減少譫妄的發(fā)生。

心臟手術(shù)期間頸動脈血流速度變化與術(shù)后譫妄之間的相關(guān)性，與術(shù)前值相比，體外循環(huán)后非譫妄組病人在體外循環(huán)后頸動脈血流速度增加了23 cm/s，但在譫妄組病人中沒有增加，非譫妄病人在主動脈阻斷結(jié)束時大腦中動脈血流速度更高，此外手術(shù)后非譫妄病人的腦組織氧合更高[20]，提示主動脈阻斷后較高的腦血流速度以及改善的腦氧合可能有助于預(yù)防術(shù)后譫妄。Su等[21]發(fā)現(xiàn)手術(shù)類型、美國麻醉醫(yī)師學(xué)會的麻醉分類(ASA)和ICU機械通氣時間也與譫妄的發(fā)生獨立相關(guān)。有研究結(jié)果顯示心臟手術(shù)后譫妄與手術(shù)時間有顯著的相關(guān)性，譫妄與體外循環(huán)和手術(shù)時間的增加有關(guān)，在進行冠狀動脈搭橋術(shù)和瓣膜置換術(shù)時，手術(shù)時間延長，從而增加了譫妄的風(fēng)險,冠狀動脈搭橋術(shù)的過程和譫妄的發(fā)生之間有重要的聯(lián)系[22]。在高齡主動脈瓣狹窄病人中發(fā)現(xiàn)外科主動脈瓣置換術(shù)可能是術(shù)后譫妄的誘發(fā)因素[23]。以上這些影響因素可誘發(fā)譫妄，包括手術(shù)時間、手術(shù)類型、醫(yī)療干預(yù)、液體輸入、體溫過低、鎮(zhèn)靜或麻醉、代謝紊亂等。

1.2.2 藥物作用 發(fā)生譫妄通常是由于藥物使用、脫水或感染等因素造成的[24]。已知有幾種藥物可引起譫妄或使譫妄時間延長，包括阿片類藥物、苯二氮卓類藥物、多巴胺激動劑和皮質(zhì)類固醇藥物[25]。術(shù)后使用咪達(dá)唑侖也是術(shù)后譫妄發(fā)生的影響因素之一[21]。由于藥物不良反應(yīng)是譫妄的常見原因，因此在藥物治療過程中可以發(fā)現(xiàn)一些危險因素。

1.2.3 實驗室及影像檢查 根據(jù)美國心臟協(xié)會(AHA)關(guān)于心力衰竭生物標(biāo)記物的聲明，N端前腦鈉肽(NT-proBNP)水平高于450 pg/mL(對數(shù)轉(zhuǎn)換后=6.1 pg/mL)對臨床診斷有重要意義[26]。對數(shù)轉(zhuǎn)換后的NT-proBNP為7.8 pg/mL可以將術(shù)前NT-proBNP水平與POD風(fēng)險的關(guān)系分層，當(dāng)對數(shù)轉(zhuǎn)換NT-proBNP在7.8 pg/mL以上，譫妄的比值比隨NT-proBNP水平的升高而升高，在臨床實踐中應(yīng)更多關(guān)注術(shù)前NT-proBNP水平升高的病人，尤其是那些對數(shù)轉(zhuǎn)換NT-proBNP高于7.8 pg/mL的病人，這可能是早期發(fā)現(xiàn)POD高危病人的一個新的預(yù)測因素，并有助于提供準(zhǔn)確的風(fēng)險分層[27]。

Cai等[27]納入術(shù)前心功能的3個參數(shù)為NT-proBNP、心力衰竭分級(NYHA)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，3個參數(shù)在臨床上收集是可行的，NT-proBNP水平比NYHA功能分類更客觀、準(zhǔn)確，而NYHA功能分類更容易獲得，在心血管科室和醫(yī)院中都是常用的參數(shù)，3個參數(shù)還可以多維度地反映心功能，該研究是一個基于心臟手術(shù)病人的大樣本，目的是確定心臟手術(shù)后病人術(shù)前心功能3個參數(shù)與譫妄之間的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前NYHA功能分級和NT-proBNP水平與心臟手術(shù)后譫妄有關(guān)，可以作為心臟手術(shù)后譫妄的一個有價值的預(yù)測指標(biāo)，指導(dǎo)臨床的預(yù)防。對術(shù)前NT-proBNP水平升高或NHYA分級較高的病人進行更密切的監(jiān)測和更深入的術(shù)后護理，可進一步降低心臟手術(shù)后譫妄的發(fā)生率。Uthamalingam等[28]的研究發(fā)現(xiàn),17.1%的病人急性心力衰竭(AHF)發(fā)生譫妄,術(shù)前心功能(包括LVEF、NYHA)與POD獨立相關(guān)。Honda等[29]發(fā)現(xiàn)23%的心力衰竭病人在住院期間出現(xiàn)譫妄，并確定NT-proBNP水平與POD之間存在獨立的相關(guān)性。心力衰竭病人譫妄的患病率高于其他病人，且臨床預(yù)后較差。

對一組接受冠狀動脈搭橋術(shù)(CABG)的病人進行研究，發(fā)現(xiàn)血小板/白細(xì)胞比值(PWR)是一種新的獨立的預(yù)測因素，可以預(yù)測擇期進行心臟手術(shù)病人的術(shù)后譫妄，PWR較低與CABG病人術(shù)后譫妄風(fēng)險較高獨立相關(guān)，術(shù)前PWR與POD相關(guān)性最強，可能是譫妄相關(guān)神經(jīng)炎癥的一個潛在的新生物標(biāo)志物，這是首次確定PWR作為心臟手術(shù)后譫妄預(yù)測指標(biāo)的研究[30]。當(dāng)病人發(fā)生譫妄時一定程度的神經(jīng)炎癥可視為中性粒細(xì)胞水平和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率的升高[31]。Egberts等[32]的一項研究指出了老年人群中NLR受損與譫妄之間的潛在關(guān)系，外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞絕對值比值(NLR)水平是各種炎癥或代謝性疾病的一種新的生物標(biāo)志物。有研究表明血小板計數(shù)與淋巴細(xì)胞絕對值比值(PLR)比NLR更有作用，提出的觀點是術(shù)后發(fā)生譫妄的病人中，術(shù)前平均PLR值和PWR值較低[32-33]。

術(shù)前對NYHA功能分級、NT-proBNP、NLR、PLR和LVEF等這些實驗室檢查生化結(jié)果和影像學(xué)檢查結(jié)果對術(shù)后譫妄的預(yù)測十分重要，盡可能地對術(shù)前這些指標(biāo)進行控制或改善，從而減少心臟術(shù)后譫妄的發(fā)生。

1.2.4 其他 Shi等[34]的研究排除混雜因素后進行多因素Logistic回歸分析，選擇性順行腦灌注(ASCP)和應(yīng)激性是A型主動脈夾層病人POD發(fā)生的獨立因素，因此識別和調(diào)整這些危險因素對于降低A型主動脈夾層病人POD的發(fā)生率非常重要。一些誘發(fā)的危險因素可能由于病人手術(shù)后進入ICU的環(huán)境而進一步夸大，如睡眠剝奪、無窗房間、噪聲、光線變化和單人房間等[35-37]。心臟術(shù)后譫妄的影響因素不僅包含術(shù)前和術(shù)中的因素，還可能包含術(shù)后ICU期間環(huán)境的因素。

對這些心臟手術(shù)術(shù)前高危的病人進行詳細(xì)的術(shù)前教育，同時應(yīng)注意對這些高危病人的心理護理，積極監(jiān)測譫妄是很重要的，術(shù)后一旦發(fā)生譫妄及時治療，但還是要以預(yù)防為主，預(yù)防措施有助于降低譫妄的發(fā)生率、持續(xù)時間和嚴(yán)重程度。

2 防治措施

治療譫妄發(fā)作是一個挑戰(zhàn)，因為缺乏對確切原因的認(rèn)識。及時地對病人進行譫妄評估，提前采取藥物或非藥物預(yù)防措施。對于心臟手術(shù)病人而言，其心臟手術(shù)術(shù)前的預(yù)防和術(shù)后的功能恢復(fù)得到醫(yī)護人員的關(guān)注，預(yù)防心臟手術(shù)病人術(shù)后譫妄是降低譫妄發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵。

2.1 藥物預(yù)防及治療 確定任何藥理學(xué)干預(yù)的有效性，以治療心臟手術(shù)后已確診的譫妄，特別是減少譫妄發(fā)作的時間和嚴(yán)重程度，并評估這些藥物的危害。

2.1.1 右美托咪定 右美托咪定是一種高選擇性腎上腺素能受體激動藥，具有中樞性抗交感作用，能產(chǎn)生近似自然睡眠的鎮(zhèn)靜作用。使用右美托咪定夜間低劑量給藥時，可預(yù)防ICU譫妄[38]。Yapici等[39]研究比較了右美托咪定與咪達(dá)唑侖治療譫妄的療效，研究人員認(rèn)為右美托咪定有助于消除譫妄的癥狀，減少機械通氣時間，且不影響血流動力學(xué)。有證據(jù)表明，右美托咪定可以減少或預(yù)防譫妄，術(shù)后使用右美托咪定可以減少病人的譫妄，尤其是在心臟手術(shù)后[40]。

有項系統(tǒng)回顧顯示所有研究中接受右美托咪定的病人術(shù)后譫妄減少；7項研究表明，與其他鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛藥物相比，右美托咪定可顯著減少術(shù)后譫妄；一項研究還顯示，與生理鹽水相比，右美托咪定可減少譫妄；兩項研究顯示，服用右美托咪定與異丙酚或嗎啡的病人發(fā)生譫妄的時間延遲；兩項Meta分析發(fā)現(xiàn)，所有納入的研究在使用右美托咪定的情況下，術(shù)后譫妄發(fā)生率均降低，總之心臟手術(shù)病人術(shù)后使用右美托咪定可降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率[41]。右美托咪定是在心臟手術(shù)中有價值的鎮(zhèn)靜劑，是減少術(shù)后譫妄和躁動的鎮(zhèn)靜管理，術(shù)中應(yīng)用右美托咪定減少術(shù)后當(dāng)日的譫妄發(fā)生，右美托咪定對術(shù)后譫妄的預(yù)防作用機制可能與其使血流動力學(xué)更穩(wěn)定有關(guān)，加強術(shù)中及術(shù)后對右美托咪定藥物的管理及監(jiān)測是十分重要的。

2.1.2 昂丹司瓊 昂丹司瓊是一種5-羥色胺拮抗劑，可以作為POD的治療或預(yù)防。兩項隨機對照試驗表明了昂丹司瓊治療心臟或創(chuàng)傷后手術(shù)病人的POD，一項隨機對照試驗(RCT)研究預(yù)防性地使用昂丹司瓊與安慰劑，以預(yù)防外科病人的POD，昂丹司瓊組的譫妄病人明顯較少[42]。Tagarakis等[43]比較了氟哌啶醇和昂丹司瓊治療譫妄，并報告說這兩種藥物在心臟手術(shù)后對譫妄有良好的控制作用，但是該研究批判性地提出了潛在的藥物危害問題，因此研究的結(jié)果并不支持使用昂丹司瓊作為心臟外科術(shù)后譫妄病人的替代治療。一般而言研究具有主要的方法學(xué)局限性，并且使用的干預(yù)措施和研究人群中非常不同，昂丹司瓊可能是預(yù)防或治療POD的有效藥物，但研究較少，因此結(jié)論較為脆弱，還需要進一步的大型RCT來驗證。目前并沒有在臨床上使用該藥作為譫妄的治療，對于使用昂丹司瓊作為心臟術(shù)后譫妄病人的治療還需要進一步的研究。

2.1.3 氟哌啶醇 氟哌啶醇是一種高效的抗精神疾病藥物，能有效治療術(shù)后譫妄，明顯改善各種類型譫妄發(fā)作，提高認(rèn)知功能[44]。有試驗表明，藥物干預(yù)對控制心臟手術(shù)后極度興奮性譫妄癥狀有效，氟哌啶醇對譫妄有“良好的控制效果”[43]。目前臨床上使用氟哌啶醇治療術(shù)后譫妄的機制尚不十分清楚，還需要進一步研究。

2.1.4 其他藥物 指南建議使用一種非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜劑來預(yù)防譫妄[45]。多項研究表明重癥監(jiān)護病房的譫妄與苯二氮卓類藥物的使用之間存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系[46]。在新發(fā)布的預(yù)防和控制譫妄的指南中，重癥監(jiān)護醫(yī)學(xué)協(xié)會提倡減少阿片類藥物的使用，以減少譫妄的風(fēng)險[47]。

2.2 非藥物預(yù)防及治療 治療譫妄最好的方法是預(yù)防，關(guān)鍵的干預(yù)措施包括盡早動員病人，保持正常的清醒-睡眠周期，對病人進行疼痛的管理等。

2.2.1 ABCDEF集束化策略 ABCDEF集束化策略代表評估、預(yù)防和管理疼痛;自發(fā)覺醒試驗和自發(fā)呼吸試驗;鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的選擇;譫妄評估、預(yù)防和處理;早期活動和鍛煉;家庭參與和賦權(quán)[48]。我們發(fā)現(xiàn)可以在重癥監(jiān)護室中使用ABCDEF集束化策略中的某些部分，護士可以改善病人的治療結(jié)果，通過改進評估工具和最佳實踐指南，護士可以降低30%的譫妄發(fā)病率。識別譫妄狀態(tài)并實施干預(yù)措施以恢復(fù)到病人先前的認(rèn)知水平，通過充足的休息、營養(yǎng)和鍛煉，促進病人身心健康。實施ABCDEF集束化策略的衛(wèi)生保健組織改善了病人的預(yù)后，如減少了ICU和住院時間，縮短了機械通氣時間，降低了譫妄的患病率和持續(xù)時間，并降低了衛(wèi)生保健成本[49-50]。ABCDEF集束化策略建議促進家庭參與和賦權(quán)，包括家庭成員參與查房、家庭會議，或向家庭提供有關(guān)ABCDEF集束化策略元素的證據(jù)[51]。在譫妄的防治過程中應(yīng)該最大程度發(fā)揮家屬的作用，不僅可以減輕醫(yī)護人員的工作量，還能改善病人因譫妄造成的不良臨床結(jié)局。

2.2.2 早期活動 早期活動是幫助老年病人恢復(fù)和縮短住院時間的首要任務(wù)。有證據(jù)表明，堅持早期活動方案可以預(yù)防譫妄，減少重癥監(jiān)護病房和住院時間，并可能縮短了出院后進行康復(fù)訓(xùn)練的時間，盡早地將身體恢復(fù)到術(shù)前狀態(tài)[52]。

長期臥床休息對肌肉組織和身體功能構(gòu)成嚴(yán)重威脅，在住院期間，即使病人在生病前是可以走動的，但住院臥床后不走動的病人也是常見的。病人在住院期間不運動幾乎是被大家所接受的，這會導(dǎo)致許多負(fù)面結(jié)果，包括日常生活中各種活動能力的降低、再入院率增加等[53]。早期活動對于從醫(yī)院到家庭的成功過渡尤為重要。幾項試驗確定了危重病人早期活動的敏感性效應(yīng)，包括譫妄發(fā)生率的顯著降低和呼吸機使用天數(shù)的減少[54-59]。Schweickert等[60]在一項隨機盲法臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，對104例基線功能獨立的危重病人實施早期活動可改善其身體功能，縮短譫妄持續(xù)時間。對于那些無法下床的病人，可以考慮使用一種特殊的電動自行車裝置在床上進行蹬車等運動，可能包括一些干預(yù)措施，如讓病人坐到椅子上，或者在適當(dāng)?shù)那闆r下下床走動，從窗戶附近曬曬陽光。

2.2.3 疼痛管理 術(shù)后疼痛是心臟手術(shù)后常見的并發(fā)癥，如果不能有效地處理，術(shù)后疼痛是誘發(fā)譫妄的一個促進因素,嗎啡是一種具有良好鎮(zhèn)痛效果和欣快性的阿片類藥物，常用于疼痛的治療[61-62]。適當(dāng)?shù)靥幚硖弁磳︻A(yù)防譫妄有重要的影響[63]。有研究來比較嗎啡靜脈注射和肌肉注射的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)靜脈給藥比肌肉給藥有明顯的起效和更好的鎮(zhèn)痛效果[64]。嗎啡等阿片類藥物高效、廉價，可通過多種途徑給藥，最好治療效果因給藥途徑不同而不同，然而嗎啡經(jīng)肌肉注射吸收率較慢，靜脈給藥吸收更好，能更有效地預(yù)防疼痛，從而預(yù)防心臟術(shù)后的譫妄。

靜息疼痛與譫妄之間存在聯(lián)系，疼痛和譫妄可能在住院期間持續(xù)發(fā)生，需要定期評估疼痛和譫妄有效地管理疼痛和譫妄[65]。疼痛是譫妄的一個可改變的危險因素，疼痛控制不足是ICU病人躁動的一個常見原因，當(dāng)疼痛沒有得到評估和治療時，病人可能會使用鎮(zhèn)靜藥物，而不是鎮(zhèn)痛藥物。研究發(fā)現(xiàn)，提供足夠的鎮(zhèn)痛藥物、控制血壓、預(yù)防低氧血癥等干預(yù)措施均使譫妄的發(fā)生減少了18%[66]。術(shù)后疼痛嚴(yán)重和使用高劑量的阿片類藥物會增加病人術(shù)后譫妄的風(fēng)險[67]。需要注意，用于治療疼痛的阿片類藥物對譫妄的發(fā)展具有保護作用，而那些使用劑量高到足以引起鎮(zhèn)靜的阿片類藥物可能會增加譫妄的風(fēng)險。因此，病人應(yīng)定期進行疼痛評估，當(dāng)發(fā)現(xiàn)疼痛時應(yīng)使用正確有效劑量的止痛藥，以避免引起嚴(yán)重的鎮(zhèn)靜作用，從而增加譫妄發(fā)生率。

2.2.4 視頻訪視結(jié)合預(yù)約 有研究對心臟手術(shù)的病人在常規(guī)護理基礎(chǔ)上增加術(shù)前視頻訪視結(jié)合ICU期間的預(yù)約探視，視頻訪視是由ICU護士用筆記本電腦等播放短視頻，并向病人及家屬解釋相關(guān)問題。視頻資料包括ICU的人員、設(shè)備和環(huán)境；蘇醒過程中可能的不適，需要配合的有保護性身體約束帶，告知其必要性及使用方法、術(shù)后促進咳嗽排痰的方法、緩解疼痛的方法等，向病人及家屬介紹在限制性探視基礎(chǔ)上可進行預(yù)約探視[68]。視頻訪視結(jié)合預(yù)約探視這種方法不僅減少了病人心臟術(shù)后譫妄的發(fā)生，縮短了住院的時間，還有助于病人的康復(fù)，可在病人身體狀況允許和醫(yī)院環(huán)境條件的允許下開展。

3 小結(jié)

隨著全球人口老齡化，心臟手術(shù)的數(shù)量不斷增加，POD的機制尚不確切，目前還是缺乏有效的治療，針對術(shù)后譫妄預(yù)防的措施仍然是至關(guān)重要的問題。心臟手術(shù)病人術(shù)后發(fā)生譫妄的風(fēng)險受到某些可改變的危險因素影響，包括無法控制的疼痛和服用某些藥物等。早期發(fā)現(xiàn)譫妄并積極干預(yù)可以減少譫妄對病人的影響，及時做出診斷，從而改善病人的預(yù)后和生活質(zhì)量，譫妄的早期識別有助于減少病人及其家人的痛苦。心臟術(shù)后譫妄最重要的不是藥物治療，而是以預(yù)防譫妄為主的支持治療，加強圍術(shù)期全方位的支持護理干預(yù)，在護理實踐中，及早地發(fā)現(xiàn)譫妄的危險因素，預(yù)防譫妄的發(fā)生十分重要，這些譫妄的防治措施會使心臟手術(shù)病人預(yù)后更好。