艾地苯醌治療血管性認(rèn)知障礙的薈萃分析

黎倩宜 笱玉蘭

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，湖北武漢 430060；2.武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北武漢 430022

血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是一種血管性腦損傷，由腦血管病變及其危險(xiǎn)因素所致，其所致認(rèn)知障礙涉及至少一個(gè)認(rèn)知域受損，涵蓋范圍較廣泛，包括了不同程度的認(rèn)知障礙，從輕度認(rèn)知障礙到癡呆及阿爾茨海默?。╝lzheimer's disease，AD）等混合性病理所致的認(rèn)知障礙[1-3]。在中國，65歲以上老年人患輕度認(rèn)知障礙占總體20.8%，在這些患病人群中，由腦血管病和血管危險(xiǎn)因素所致占比42.0%；血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是僅次于AD的常見癡呆類型，65歲以上老年人VaD患病率為1.5%[4]。高齡是引發(fā)癡呆及認(rèn)知障礙的共同危險(xiǎn)因素[5]，隨著我國老齡化程度加劇，腦血管病及癡呆患病率皆呈上升趨勢，而腦血管病變及其危險(xiǎn)因素均會在此基礎(chǔ)上對認(rèn)知損害有累加效應(yīng)。所以對VCI的干預(yù)，改善認(rèn)知障礙及防止其向癡呆進(jìn)展顯得尤為重要。艾地苯醌是一種以線粒體為靶點(diǎn)的治療藥物，屬于內(nèi)源性脂溶性抗氧化劑，能通過血-腦脊液屏障，因此能提高線粒體的呼吸活性和葡萄糖使用率，同時(shí)具有強(qiáng)抗氧化作用，能改善腦功能代謝和腦功能障礙[6]。本研究以Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的方法為參考，選取艾地苯醌對照常規(guī)治療血管性認(rèn)知障礙的隨機(jī)對照試驗(yàn)，評價(jià)其對血管性認(rèn)知障礙的療效及安全性，為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），中文或英文文獻(xiàn)，無論是否采用盲法。②研究對象符合《2019中國血管性認(rèn)知障礙診治指南》[4]、NINDS-AIREN 血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。簡易精神智力狀態(tài)檢查評分（mini-mental state examination，MMSE）或蒙特利爾認(rèn)知評估評分（montreal cognitive assess-ment，MoCA）評分≤26分。③對照組干預(yù)措施為常規(guī)治療或益智藥治療，治療組干預(yù)措施為在對照組基礎(chǔ)上加用艾地苯醌治療或單用艾地苯醌治療。④主要結(jié)局指標(biāo)為MMSE評分、MoCA評分、總有效率（以MMSE評分系統(tǒng)評估療效，MMSE評分評估改善率）。顯效：癥狀、體征顯著改善，MMSE評分改善率≥20%；有效：癥狀、體征有改善，MMSE評分改善率12%～19%；無效：癥狀、體征無顯著改善，MMSE評分改善率＜12%。總有效率= （有效+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%，改善率= （治療3個(gè)月后評分-治療前評分）/治療前評分×100%。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述、會議論文、meta分析等。②無法獲得原始數(shù)據(jù)及全文的文獻(xiàn)。③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。④非中文及英文文獻(xiàn)。⑤證據(jù)不滿足血管性認(rèn)知障礙診斷的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

采用主題詞與自由詞結(jié)合的檢索方式，中文檢索詞包括：血管性癡呆、血管性認(rèn)知障礙、腔隙性腦梗死認(rèn)知功能障礙、卒中后認(rèn)知障礙、腦小血管病認(rèn)知障礙、艾地苯醌；中文檢索數(shù)據(jù)庫包括萬方、VIP、CNKI和CBM在線數(shù)據(jù)庫；英文檢索詞選?。篸ementia vascular、Vascular Cognitive Impairment、vascular cognitive dysfunction、idebenone；將文獻(xiàn)類型限定為“clinical trail”。以PubMed為主進(jìn)行檢索。檢索文獻(xiàn)年份設(shè)定為建庫至2021年4月1日。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

按上述檢索策略進(jìn)行檢索，導(dǎo)入至NoteExpress軟件刪除重復(fù)的文獻(xiàn)，閱讀摘要后剔除明顯不符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后逐一閱讀余下文獻(xiàn)原文，確認(rèn)納入文獻(xiàn)。提取納入文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)：第一作者姓名、發(fā)表年份、樣本量、年齡、診斷、平均病程、艾地苯醌和對照組使用的藥物劑量、頻率及療程、研究指標(biāo)、結(jié)果及不良事件。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)及偏倚評估

文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)由2位研究人員獨(dú)立完成，以Cochrane協(xié)作系統(tǒng)評估員手冊為標(biāo)準(zhǔn)，評估內(nèi)容包括：隨機(jī)序列生成、分配隱藏、受試者和研究者盲法、結(jié)果評估員盲法、不完全結(jié)果報(bào)告、選擇性結(jié)果報(bào)告和其他偏倚。評價(jià)結(jié)果為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚、高風(fēng)險(xiǎn)偏倚、不明確（偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知）。交叉核對結(jié)果，若出現(xiàn)意見不統(tǒng)一，由第三方討論解決。當(dāng)同一比較類型下相同結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)納入≥10篇時(shí)，采用漏斗圖檢測發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 研究指標(biāo)

根據(jù)納入研究的藥物不同，分組分析有效率、MMSE評分和MoCA評分，對照組根據(jù)作用機(jī)制分為空白組（常規(guī)治療）、多奈哌齊組、奧拉西坦組和尼莫地平組。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.3軟件分析結(jié)局指標(biāo)。首先計(jì)算合并效應(yīng)量，二分類變量選用相對危險(xiǎn)度（RR）、連續(xù)型變量資料采用加權(quán)均數(shù)差（MD）及95%可信區(qū)間（95%CI）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。然后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.01且I2≤50%采用固定效應(yīng)模型，若P＜0.01且I2＞50%采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析異質(zhì)性來源。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢文獻(xiàn)197篇，根據(jù)前述文獻(xiàn)篩選流程剔除文獻(xiàn)183篇，最終納入14個(gè)RCT[8-21]，共998例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

最終共納入14項(xiàng)RCT，5項(xiàng)RCT報(bào)告了臨床總有效率，12項(xiàng)RCT報(bào)告了MMSE評分，4項(xiàng)RCT報(bào)告了MoCA評分，治療組樣本量為507，對照組樣本量為491。見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)及偏倚評估

14篇文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組，其中9項(xiàng)研究使用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分組[8-11，15-19]，4項(xiàng)研究未說明隨機(jī)產(chǎn)生方法[11，14，20，21]，1項(xiàng)研究按入院順序隨機(jī)分組[12]。14項(xiàng)研究均未說明分配隱藏方法[8-21]。2項(xiàng)研究因劑型差異無法滿足盲法實(shí)施條件，評價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)[10，11]。余12項(xiàng)研究未說明對受試者及研究人員盲法[8，9，12-21]。14項(xiàng)研究均未說明對評價(jià)人員盲法[8-21]。本文就納入研究中對照組作用機(jī)制及評估指標(biāo)的不同進(jìn)行了亞組分析，每個(gè)亞組分析中納入文獻(xiàn)均≤10篇，故未進(jìn)行偏倚評估。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見圖2。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)圖

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率比較 5項(xiàng)研究[8，11，15，19，21]報(bào)告了臨床有效率（根據(jù)MMSE評分），5個(gè)研究不存在異質(zhì)性（P=0.60，I2=0%），釆用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。①3項(xiàng)[8，15，19]研究對照組干預(yù)措施為尼莫地平，I2=6%，有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003），提示艾地苯醌治療后總有效率高于尼莫地平組。②2項(xiàng)[11，21]研究對照組干預(yù)措施為常規(guī)治療，I2=0%，總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004），提示艾地苯醌治療后總有效率高于空白組。見圖3。

圖3 臨床總有效率森林圖

2.4.2 MMSE評分比較 12項(xiàng)研究[8-13，15-18，20，21]報(bào)告了MMSE評分，I2=93%，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。①6項(xiàng)[8，12，13，16，18，20]研 究 對 照 組 干 預(yù) 措施為尼莫地平，MMSE評分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001），提示艾地苯醌改善MMSE評分效果優(yōu)于尼莫地平；I2=69%，6項(xiàng)研究仍存在異質(zhì)性，可能與每項(xiàng)研究間患者年齡差異、對照尼莫地平劑量及是否聯(lián)用艾地苯醌和尼莫地平有關(guān)。②2項(xiàng)[9，17]研究對照組干預(yù)措施為多奈哌齊，MMSE評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.76），說明艾地苯醌改善MMSE評分效果與多奈哌齊相當(dāng)；I2=79%，兩組間仍存在異質(zhì)性，與1項(xiàng)研究試驗(yàn)組為艾地苯醌聯(lián)用多奈哌齊、1項(xiàng)為單用艾地苯醌有關(guān)。③2項(xiàng)[10，15]研究對照組干預(yù)措施為奧拉西坦組，MMSE評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.21），提示艾地苯醌改善MMSE評分效果與奧拉西坦相當(dāng)；I2=97%，存在異質(zhì)性，可能來源于對照組奧拉西坦劑型不同。④2項(xiàng)[11，21]研究對照組干預(yù)措施為常規(guī)治療，MMSE評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.12），提示艾地苯醌改善MMSE評分功能與空白組相當(dāng)。I2=97%，可能由于兩項(xiàng)研究入組患者血管性認(rèn)知障礙類型及程度不同導(dǎo)致。見圖4。

圖4 MMSE評分森林圖

2.4.3 MoCA評 分 比 較 4項(xiàng) 研 究[12，13，16，18]報(bào) 告了MoCA評分，異質(zhì)性較高，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。4項(xiàng)研究對照組干預(yù)措施均為尼莫地平，MoCA評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.24），提示艾地苯醌改善MMSE評分效果與尼莫地平相當(dāng)；I2=93%，異質(zhì)性來源于1項(xiàng)[12]試驗(yàn)組單用艾地苯醌，另3項(xiàng)[13，16，18]為艾地苯醌聯(lián)合尼莫地平治療，且蔡鳴凡等[13]的研究中年齡跨度較大，與其他幾項(xiàng)研究存在差異。見圖5。

圖5 MoCA評分森林圖

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 納入的14個(gè)研究中，9個(gè)研究[8-12，14-16，21]治療組為單用艾地苯醌治療，有1例低血壓，4例頭暈，2例皮疹，4例心動過速，5例胃痛，不良反應(yīng)較輕微，患者能耐受。

3 討論

VCI發(fā)生的關(guān)鍵是腦組織缺血、缺氧后神經(jīng)細(xì)胞線粒體功能出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致一系列瀑布式的反應(yīng)，如細(xì)胞能量缺失、氧化應(yīng)激反應(yīng)、自由基增多、細(xì)胞內(nèi)大量的鈣離子內(nèi)流等，最終出現(xiàn)細(xì)胞凋亡、神經(jīng)細(xì)胞功能受損[22-24]。所以改善腦部供血、供氧是治療VCI的關(guān)鍵。

艾地苯醌作用于線粒體，能通過血腦屏障，提高線粒體功能，改善腦內(nèi)缺血、缺氧；艾地苯醌能緩解自由基增多對神經(jīng)細(xì)胞的損傷，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)；同時(shí)還能調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的代謝。有研究顯示艾地苯醌在缺血性腦血管病中能發(fā)揮一定療效，改善其認(rèn)知功能及不良情緒[6，25]。

本研究結(jié)果顯示，在總有效率方面，艾地苯醌治療后總有效率均高于尼莫地平及常規(guī)處理；在MMSE評分方面，艾地苯醌改善MMSE評分優(yōu)于尼莫地平，而相較于多奈哌齊、奧拉西坦、常規(guī)處理，改善MMSE評分方面無明顯差異；在MoCA評分方面，改善MoCA評分相較于尼莫地平無明顯差異。除總有效率外，其他結(jié)局指標(biāo)meta分析中，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較大，這與患者年齡、血管性認(rèn)知障礙類型、認(rèn)知障礙程度及對照處理的劑型劑量差異都有一定關(guān)系。14項(xiàng)研究中試驗(yàn)組不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、心悸、皮疹等輕微尚可耐受癥狀，表明艾地苯醌口服安全性良好，可推廣使用。

綜上所述，艾地苯醌能提高血管性認(rèn)知障礙患者M(jìn)MSE評分及治療總有效率，無明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者耐受度較好。但本研究納入的14項(xiàng)研究質(zhì)量均不算高，在今后的相關(guān)臨床試驗(yàn)中，應(yīng)注重采用真正充分隨機(jī)方法、分配隱藏、雙盲或三盲以減少偏倚的產(chǎn)生，且血管性認(rèn)知障礙覆蓋類型較廣泛，在設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)注意其分類、認(rèn)知障礙程度及其所適用量表，縮窄納入標(biāo)準(zhǔn)，精確艾地苯醌適用人群。