中性粒細(xì)胞百分比與白蛋白比值對慢性阻塞性肺病患者預(yù)后判斷的價值

袁瑤 黃娟 鐘磊 陸建紅

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是臨床上一種十分常見的慢性呼吸道疾病，其特征為持續(xù)的呼吸道癥狀和不完全可逆氣流限制[1]。研究顯示，全球患有COPD 的人數(shù)超過2.5億人，給經(jīng)濟(jì)帶來了沉重負(fù)擔(dān)[2]。為此，臨床工作者一直探索可以反映COPD 患者病情嚴(yán)重程度或預(yù)后情況的指標(biāo)，旨在輔助針對性治療，減少醫(yī)療資源浪費，從而改善患者預(yù)后。近年來，有研究報道中性粒細(xì)胞百分比與白蛋白比值（neutrophil percentage-to-albumin ratio，NPAR）與胰腺癌[3]、急性腎損傷[4]以及膿毒性休克[5]等患者的臨床預(yù)后密切相關(guān)。但目前尚無血NPAR 與COPD 患者預(yù)后間研究的報道。故本次研究通過觀察COPD 患者入重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）時不同水平的NPAR，探討其在判斷COPD 患者短期和長期預(yù)后中的價值?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性篩選2001 年6 月至2012 年10 月在美國重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫中的成年COPD 患者，納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①首次入住ICU 的成年COPD 患者（≥18 周歲）；②ICU 住院時間超過24 h患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：①入ICU 24 h 內(nèi)死亡患者；②關(guān)鍵研究資料缺如患者。本次研究共納入1 418 例患者，其中男性743 例、女性675 例；平均年齡（71.23±12.11）歲；合并癥包括：高血壓603 例、糖尿病380 例、冠心病363 例、肝硬化43 例、急性呼吸衰竭537 例、急性心肌梗死56 例。

1.2 方法 回顧性選擇COPD 患者臨床資料，根據(jù)患者30 d 預(yù)后，分為存活組和死亡組，比較存活組和死亡組患者NPAR 指標(biāo)的差異；并依據(jù)NPAR 水平三分位數(shù)將其分三組，運用Kaplan-Meier 生存曲線比較不同NPAR 分組患者間（三組）的累計生存情況；最后建立Cox回歸模型以分析入ICU 時不同NPAR 水平與COPD 患者近期和遠(yuǎn)期臨床預(yù)后結(jié)局的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 14.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗；非正態(tài)分布計量資料采用四分位表示，采用Z檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。繪制Kaplan-Meier 生存曲線；同時建立Cox回歸模型，并得出風(fēng)險比（hazard ratio，HR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。設(shè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 1 418 例COPD 患者隨訪30 d，死亡357 例，存活組1 061 例，兩組的一般情況及臨床指標(biāo)比較見表1。

由表1 可見，與存活組比較，死亡組患者年齡、序貫器官衰竭評分（sequentid organ failwre asses，SOFA）評分、陰離子間隙、NPAR、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比、血糖及血磷值更高（t分別=-3.78、-5.87、-4.30、-5.35、-3.34、-3.09、-2.03、-3.89，P均＜0.05），肝硬化、急性呼吸衰竭及急性心肌梗死比例更高（χ2分別=4.85、37.90、6.16，P均＜0.05）；而淋巴細(xì)胞百分比、血紅蛋白及白蛋白值較低（Z=7.83，t分別=3.20、4.29，P均＜0.05），總住院時間更短（Z=5.80，P＜0.05）。兩組間性別、高血壓、糖尿病及冠心病比例，血小板、肌酐和血鉀以及住ICU 時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2分別=0.14、1.48、0.05、0.38，t分別=1.13、-1.24、-0.94，Z=-1.86，P均＞0.05）。

2.2 依據(jù)NPAR 水平三分位數(shù)將其分為＜25.56（n=473）、25.56～31.70（n=473）和＞31.70（n=472）三組。Kaplan-Meier 生存曲線分析見圖1。

圖1 三組間患者30 d和360 dKaplan-Meier生存曲線

由圖1 可見，生存曲線顯示隨著NPAR 水平的上升，COPD 患者的30 d和360 d天累計生存率隨之下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2分別=24.24、34.01，P＜0.05）。

2.3Cox回歸模型 調(diào)整年齡、SOFA 評分、陰離子間隙、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞百分比、血紅蛋白、血糖、血磷、肝硬化、急性心肌梗死、急性呼吸衰竭及總住院時間等因素后，多因素Cox回歸模型顯示，高水平NPAR（＞31.70）是影響COPD 患者近期（HR=1.69，95%CI1.25～2.29，P＜0.05）和遠(yuǎn)期（HR=1.35，95%CI1.08～1.69，P＜0.05）死亡的危險因素。

3 討論

COPD 的危害性很大，它具有患病率高、致殘率高和病死率高等特點，嚴(yán)重威脅患者的健康[6]。同時，COPD 也是一種可防治的常見疾病，早期評估其病情嚴(yán)重程度及相應(yīng)開展針對性治療對改善此類患者預(yù)后有重大意義。目前，臨床上多采用問卷、量表、運動試驗及肺功能檢測等手段來評估COPD的嚴(yán)重程度。但上述評估指標(biāo)有完成問卷耗時長、問卷過程中患者主觀性強(qiáng)、急性期COPD 患者對運動試驗及肺功能檢測受限等缺陷。因此，一項簡便、客觀、對受試者限制性小且可預(yù)測COPD 患者預(yù)后的指標(biāo)很有必要。

臨床工作者們一直在尋找預(yù)測COPD 的疾病嚴(yán)重程度或不良臨床預(yù)后結(jié)局的指標(biāo)或評估工具，如血小板淋巴細(xì)胞比率、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值[7]及DECAF 評分[8]等。研究顯示，在COPD 發(fā)生發(fā)展過程中，中性粒細(xì)胞作為一種關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，它可聚集于感染部位，同時釋放多種炎性因子（如白介素-8，腫瘤壞死因子等）[9]。在COPD 患者痰液中的中性粒細(xì)胞活化標(biāo)記物、乳鐵蛋白和髓過氧化物酶水平均有所上升，表明其參與且活化氣道炎癥反應(yīng)，從而使病情加重[10]。白蛋白除了是一個反應(yīng)營養(yǎng)不良的指標(biāo)外，還具有抗氧化特性；另外，它是一種負(fù)相的急性期蛋白，在急性期反應(yīng)時其濃度會下降。研究顯示，低白蛋白血癥與COPD 急性加重期間住院時間延長、急性呼吸衰竭和死亡率增加存有關(guān)聯(lián)，是一項潛在的預(yù)測COPD 預(yù)后的指標(biāo)[11]。因此，NPAR 指標(biāo)將中性粒細(xì)胞與白蛋白聯(lián)合起來，可能作為一項預(yù)測COPD 患者不良臨床結(jié)局的潛在新指標(biāo)。

本次研究結(jié)果顯示，死亡組COPD 患者NPAR較存活組更高。Kaplan-Meier 生存曲線顯示，隨著NPAR水平的上升，此類患者30 d和360 d累計生存率隨之下降。多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析顯示，高水平NPAR（＞31.70）是影響COPD 患者近期和遠(yuǎn)期死亡的危險因素,表明NPAR 作為一種新型血清學(xué)炎癥指標(biāo)，可用于評估COPD 的嚴(yán)重程度或不良預(yù)后。

2020 年，一項納入2 166 例嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者的回顧性研究顯示，隨著血NPAR 水平的上升，這類患者30 d、90 d 和365 d 全因死亡率均總體呈現(xiàn)上升趨勢，且高水平NPAR（≥34.40）是影響此類患者死亡的獨立危險因素[12]。除此之外，NPAR 在呼吸系統(tǒng)疾病的預(yù)測方面也有相關(guān)的研究。近期，一項關(guān)于新型冠狀病毒肺炎患者的研究報道，與輕型患者比較，重型患者的中性粒細(xì)胞計數(shù)與白蛋白比值（neutrophil count to albumin ratio，NAR）顯著增高，且NAR 預(yù)測這類患者死亡的最佳臨界值為201.5[13]?？傊?，諸多研究顯示了NPAR 指標(biāo)在預(yù)測多種疾病不良預(yù)后中的價值。

綜上所述，NPAR 是一種計算簡單、經(jīng)濟(jì)有效的新型炎癥標(biāo)志物。入ICU 時高水平NPAR 值與COPD 患者不良預(yù)后密切相關(guān)，對此類患者近期和遠(yuǎn)期不良臨床結(jié)局具有一定的預(yù)測價值。但本次研究是一項回顧性觀察性單中心研究，且研究人群來自國外。因此，在未來需要前瞻性、多中心的國內(nèi)研究加以證實。