子宮腺肌病患者外周血血細胞及凝血功能的臨床分析

徐 凡，郭方圓，何 燕，魏向群

（云南大學附屬醫(yī)院婦科，云南 昆明 650021）

子宮腺肌病是指子宮肌層受子宮內(nèi)膜（包括腺體和間質）的侵入生長，而引發(fā)的一系列臨床表現(xiàn)的常見婦科良性疾病。其好發(fā)于育齡期女性，主要臨床癥狀包括月經(jīng)過多、痛經(jīng)及不孕，嚴重影響患者的身心健康?，F(xiàn)有研究表明，子宮腺肌病病灶中高表達的炎癥因子參與其發(fā)生和進展[1]，且子宮腺肌病患者的凝血功能可能處于異常狀態(tài)[2]。本研究通過回顧性分析子宮腺肌病患者外周血血細胞及其衍生參數(shù)、凝血功能和CA125、CA199 的改變，進而探討炎癥反應及凝血功能的改變在子宮腺肌病發(fā)病機制中可能發(fā)揮的作用，旨在為臨床診斷和治療子宮腺肌病提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取云南大學附屬醫(yī)院婦科2010 年1 月至2020 年12 月收治行全/次全子宮切除術，術后病理單純診斷為子宮腺肌病的患者共計116 例（子宮腺肌病組，除外子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜異位癥），年齡23～56 歲，平均（44.85±6.11）歲。同時選取同期行卵巢囊腫剝除術或單/雙側附件±全/次全子宮切除術，術后病理檢查證實為良性卵巢囊腫的患者106 例（對照組，除外子宮肌瘤患者、子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌?。?，年齡21～58 歲，平均（43.44±6.78）歲。詳細記錄患者的年齡、孕產(chǎn)次、體質指數(shù)（BMI）。2 組患者均除外惡性腫瘤、盆腔炎及肺炎等炎癥性疾病、自身免疫性疾病、慢性消化道失血或血液系統(tǒng)疾病等所致的貧血、合并附件包塊扭轉、破裂等急腹癥等疾病，所有患者術前均未使用抗凝及性激素類藥物。本研究經(jīng)云南大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過（倫理審查編號2021105）。

1.2 方法

納入的患者均于住院后在未采取任何醫(yī)療干預的情況下，空腹抽取靜脈血，（1）采用全自動血細胞分析儀檢測進行血細胞分析，包括WBC、NEU、單核細胞（MO）、淋巴細胞（LYM）、PLT 絕對計數(shù)結果，并計算SII（血小板計數(shù)×中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)）、SIRI（中性粒細胞計數(shù)×單核細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)）；（2）采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清CA125、CA199 水平；（3）采用全自動凝血分析儀測定PT、國際標準化比值（INR）、纖維蛋白原（Fbg）、凝血酶時間（TT）、APTT；（4）患者手術前均行經(jīng)腹或經(jīng)陰道或經(jīng)直腸彩超檢查，測量子宮的長度、寬度和厚度，并計算子宮體積（長度×寬度×厚度×0.523），將180 cm3作為子宮體積大小的分界值[3]。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用GraphPad Prism 9 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料符合正態(tài)分布者以（）表示，采用獨立樣本t檢驗。計量資料不符合正態(tài)分布者以M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)檢驗。通過繪制ROC 曲線并計算各參數(shù)的AUC，通過約登指數(shù)判斷各參數(shù)的最佳診斷值，計算對應的靈敏度和特異度。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者一般臨床資料比較

子宮腺肌病組與對照組患者的年齡、孕產(chǎn)次及BMI 相比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；子宮腺肌病組患者的子宮體積大于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 2 組患者一般臨床資料比較[/M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of the general clinical data between the two groups [/M（P25，P75）]

表1 2 組患者一般臨床資料比較[/M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of the general clinical data between the two groups [/M（P25，P75）]

*P <0.05。

2.2 2 組患者外周血血細胞及血細胞衍生參數(shù)的比較

子宮腺肌病組患者的WBC、NEU、PLT 水平高于對照組（P<0.05）；子宮腺肌病組SII 及SIRI明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；而2 組間MO、LYM 水平相比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

表2 2 組患者外周血血細胞及血細胞衍生參數(shù)的比較[/M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of peripheral blood cells and blood cell derivative parameters between the two groups [/M（P25，P75）]

*P <0.05。

2.3 2 組患者外周血CA125、CA199 水平的比較

子宮腺肌病組的患者外周血中CA125、CA199水平高于對照組（P<0.05），見表3。由于子宮腺肌病組部分患者病例資料不完整，缺少CA125、CA199 相關數(shù)據(jù)，剔除缺失數(shù)據(jù)后，子宮腺肌病組剩余53 例。

表3 2 組患者外周血CA125、CA199 水平的比較[M（P25，P75）]Tab.3 Comparison of peripheral blood CA125 and CA199 levels between the two groups [M（P25，P75）]

2.4 2 組患者凝血功能的比較

子宮腺肌病組與對照組患者PT、APTT 相比較，差異均具有統(tǒng)計學意義（P均 <0.05）；而INR、Fbg 及TT 均無顯著差異（P均 >0.05）；其中子宮腺肌病組患者的PT、APTT 較對照組縮短，見表4。

表4 2 組患者凝血功能的比較[]Tab.4 Comparison of coagulation function between the two groups []

表4 2 組患者凝血功能的比較[]Tab.4 Comparison of coagulation function between the two groups []

*P <0.05。

2.5 ROC 曲線分析各參數(shù)診斷子宮腺肌病的價值

CA125（AUC=0.9569）對子宮腺肌病的預測準確率較高;PLT、SII、CA199、APTT 在診斷子宮腺肌病的AUC 分別為0.7901、0.7307、0.7971、0.7596，介于0.7～0.9 之間，對子宮腺肌病的診斷有一定的準確性；WBC（AUC=0.5658）、NEU（AUC=0.5629）、SIRI（AUC=0.5836）、PT（AUC=0.6082）對子宮腺肌病的診斷準確性較低。各參數(shù)單項檢測對子宮腺肌病的診斷效能見表5 及圖1、圖2。

圖1 PLT、SII、SIRI、NEU、WBC 檢測診斷子宮腺肌病的ROC 曲線Fig.1 ROC curve of PLT,SII,SIRI,NEU and WBC for diagnosis of adenomyosis

圖2 CA125、CA199、APTT、PT 檢測診斷子宮腺肌病的ROC 曲線Fig.2 ROC curves of CA125,CA199,APTT and PT for diagnosis of adenomyosis

表5 各參數(shù)單項檢測對子宮腺肌病的診斷效能Tab.5 Diagnostic efficacy of each parameter single test for adenomyosis

3 討論

3.1 子宮腺肌病與外周血炎癥細胞的關系

子宮腺肌病作為婦科的常見疾病，復發(fā)率較高，其病理生理機制尚不明確，臨床表現(xiàn)也不盡相同。目前從“子宮內(nèi)膜基底部內(nèi)陷及組織損傷修復學說”到“苗勒管遺跡化生及成體干細胞分化學說”，尚無某一理論可以全面闡釋該病發(fā)生發(fā)展的具體機制。近年來越來越多的證據(jù)表明，子宮腺肌病的主要臨床表現(xiàn)可能與免疫炎性反應密切相關。

相關研究表明，異常的免疫應答及炎癥因子的增加，通過改變子宮內(nèi)膜的免疫環(huán)境[4]，可能參與了子宮腺肌病的發(fā)生與發(fā)展。在位子宮內(nèi)膜和子宮腺肌病結節(jié)中核因子（NF）-κB p65[5]及白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）[6]的表達增加，均提示內(nèi)膜異常的炎癥反應在子宮腺肌病病理生理中扮演著不可或缺的角色。對其機制進一步研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜間質細胞可通過Toll 樣受體（TLR）4信號通路，促進細胞因子和生長因子的分泌，進而募集并激活免疫炎癥細胞，誘發(fā)局部炎癥反應，參與子宮腺肌病的發(fā)生發(fā)展[7]。

本研究對患者外周血進行血細胞分析，發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病組患者的WBC、NEU 水平較對照組明顯升高。WBC 是機體炎癥反應的主體，而NEU 作為WBC 的主要成員，通過釋放促炎癥反應因子積極參與炎性反應，提示W(wǎng)BC 和NEU 可能參與子宮腺肌病的發(fā)生與發(fā)展。同時，子宮腺肌病患者中PLT 明顯高于對照組。而相關文獻報道，PLT 能有效促進轉化生長因子-β1（TGF-β1）等促炎因子水平的增加，從而調(diào)節(jié)免疫細胞活性[8]。較外周血中單個血細胞的改變相比，血細胞衍生參數(shù)通過綜合多個指標，能更為準確地反映機體的炎癥狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病組SII 及SIRI 明顯高于對照組，說明子宮腺肌病患者處于全身性的高炎性反應狀態(tài)，抗炎治療可能有效。本研究通過繪制ROC 曲線進一步發(fā)現(xiàn)PLT、SII 對子宮腺肌病的診斷具也有一定準確性，有望對子宮腺肌病的診斷或疾病的監(jiān)測提供參考。

3.2 子宮腺肌病與凝血功能的關系

子宮腺肌病患者常表現(xiàn)為月經(jīng)量過多，與子宮體積增大、宮腔內(nèi)膜面積增加及子宮肌壁間病灶影響子宮肌纖維收縮有關[1]。相關研究表明，子宮腺肌病患者的凝血功能可能處于異常狀態(tài)[9]，提示子宮腺肌病患者月經(jīng)量過多可能與凝血功能的改變相關。

Yamanaka 等[10]發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病患者的凝血和纖溶系統(tǒng)的失衡導致其處于高凝狀態(tài)，增加了梗死和血栓形成的潛在風險，并加劇月經(jīng)量的過多。Cernogoraz 等[11]進一步發(fā)現(xiàn)，在子宮腺肌病出血導致DIC 患者的子宮肌層內(nèi)可見多發(fā)性纖維蛋白血栓。由此可見，子宮腺肌病患者月經(jīng)量增多可能與子宮肌層局部彌散性出血和纖維蛋白血栓對凝血物質的消耗相關。

本研究發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病組患者的PLT 水平高于對照組，提示子宮腺肌病組患者處于高凝狀態(tài)。PT 通常反應外源性凝血系統(tǒng)，而APTT 則是內(nèi)源性凝血的敏感指標。相關研究表明，組織因子（tissue factor，TF）在在位/異位內(nèi)膜腺上皮細胞中的表達均顯著升高[12]。提示PT 縮短可能是TF 的升高通過激活凝血因子Ⅶ而啟動外源性凝血而導致。而APTT 的縮短是否是因為TF 與凝血因子Ⅶa 形成Ⅶa/TF 復合物通過選擇通路激活凝血因子Ⅸ因子，從而影響內(nèi)源性凝血，仍有待進一步考究。然而國內(nèi)學者研究發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病患者的APTT 延長，考慮部分內(nèi)源性凝血途徑的凝血因子消耗或纖維蛋白原的丟失所導致[13]。兩者之間的差異，可能與對照組的選取有關，本研究認為選取良性卵巢囊腫患者作為對照組，能有效避免將子宮肌瘤患者作為對照組而帶來的因月經(jīng)量過多而造成的凝血功能改變的影響。同時Ding 等[14]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，PT 或APTT 的縮短，血栓的發(fā)生風險相應增高，推測縮短的PT 或APTT 可提示機體處于高凝狀態(tài)。因此，子宮腺肌病組患者PT 及APTT 較對照組縮短，提示凝血系統(tǒng)的異常激活可能導致病灶局部微血栓形成，進而影響凝血系統(tǒng)，引起患者月經(jīng)量過多的臨床表現(xiàn)。ROC曲線進一步顯示，APTT 對子宮腺肌病的診斷也具有一定準確性。

凝血系統(tǒng)和炎癥反應是機體相互作用的兩種防御機制，炎癥反應可激活凝血系統(tǒng)，而凝血系統(tǒng)反過來亦可調(diào)節(jié)炎癥反應。當機體發(fā)生炎癥反應，一方面內(nèi)皮細胞間連接的完整性缺失，使得血管外膜中暴露出TF，另一方面，炎癥可促使內(nèi)皮細胞、單核/巨噬細胞和樹突狀細胞合成更多的TF，從而影響凝血系統(tǒng)。同時，炎癥反應也受TF/FVIIa 復合物、TF/FVIIa/FXa 復合物、凝血酶和纖維蛋白等影響[15]，且體內(nèi)的凝血因子可能通過蛋白酶激活受體（PAR）來介導促炎反應[16]。在子宮腺肌病患者中，機體發(fā)生炎癥反應，體內(nèi)過表達的TF 可能直接影響凝血系統(tǒng)，導致PT 及APTT 的改變。而體內(nèi)的凝血因子及PLT 亦能通過促炎反應，導致WBC、NEU、SII 及SIRI 的改變。

綜上所述，子宮腺肌病患者機體炎癥反應與凝血功能可能相互作用，導致體內(nèi)的促炎反應及凝血功能紊亂，但其具體作用機制仍有待進一步深入研究，筆者希望能否通過抗凝或抗炎治療，改善患者的高凝或高炎性反應狀態(tài)，達到治療子宮腺肌病的目的。PLT、SII 及APTT 通過血細胞分析結果及凝血功能檢查就能得到或計算出來，且對子宮腺肌病具有一定的診斷價值，為子宮腺肌病的臨床診斷和治療提供新的思路。然而，本研究樣本量較小，使其具有一定局限性。希望將來通過更大樣本量的研究來驗證該結果。此外，本研究未能獲得患者月經(jīng)期的血樣，因此不能體現(xiàn)出子宮腺肌病患者月經(jīng)期的凝血狀態(tài)，而月經(jīng)期凝血狀態(tài)的改變是否更為直接地影響患者的月經(jīng)量，有待進一步深入研究。