標準輔助化療基礎(chǔ)上增加塞來昔布或安慰劑對Ⅲ期結(jié)腸癌患者無復(fù)發(fā)生存的療效對比研究：CALGB/SWOG 80702（Alliance）隨機對照研究

評論者：邱萌（四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心腹部腫瘤科，四川成都，610041；E-mail：qiumeng33@hotmail.com）

背景：既往觀察性和隨機對照研究已表明阿司匹林和環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑可降低腸道息肉和腸癌的發(fā)生風(fēng)險。COX-2抑制劑塞來昔布治療非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的效果尚未明確。

目的：本研究旨在明確FOLFOX輔助化療基礎(chǔ)上增加塞來昔布是否能提高Ⅲ期結(jié)腸癌患者的無復(fù)發(fā)生存率。

方法：本研究為在美國、加拿大的654個中心開展的采用2×2析因設(shè)計的Ⅲ期臨床研究，從2010年6月至2015年11月共納入2 526例Ⅲ期結(jié)腸癌患者，隨訪時間截止為2020年8月10日。以化療時長和是否接受塞來昔布治療作為2個隨機因素，入組患者被隨機分配接受3個月或6個月的FOLFOX輔助化療（每兩周1次）及隨機接受聯(lián)合3年塞來昔布（400 mg QD，n=1 263）或安慰劑（n=1 261）治療。主要終點測量指標為3年無復(fù)發(fā)生存率（DFS），次要終點測量指標包括總生存、不良反應(yīng)及心血管特異性不良事件。本次僅報道以是否接受塞來昔布治療的隨機分組研究結(jié)果。

結(jié)果：入組患者平均年齡（61±11）歲，1 134例（44.9%）為女性，最終2 524例被納入初步分析?；颊咧委煼桨敢缽男裕唇邮苋麃砦舨蓟虬参縿┲委?.75年以上或持續(xù)治療至復(fù)發(fā)、死亡或不可接受的不良事件）在塞來昔布組和安慰劑組分別為70.8%和69.9%。經(jīng)過6年中位隨訪期，塞來昔布組和安慰劑組各有337例和363例患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或死亡，3年無復(fù)發(fā)生率分別為76.3%和73.4%（疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險比HR=0.89，95%CI：0.76～1.03，P=0.12）。塞來昔布治療對DFS的影響不會因輔助化療時長（3個月或6個月）而存在差異（交互作用P=0.61）。兩組5年生存率分別為84.3%和81.6%（死亡風(fēng)險比HR=0.86，95%CI：0.72～1.04，P=0.13）。任何級別的高血壓病發(fā)生率在塞來昔布組和安慰劑組分別為14.6%和10.9%，而2級或以上肌酐水平升高的發(fā)生率在兩組分別為1.7%和0.5%。

結(jié)論：對于Ⅲ期結(jié)腸癌患者，在標準輔助化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合3年塞來昔布治療與安慰劑比較，對患者無復(fù)發(fā)生存率的改善不明顯。

【評論】阿司匹林或高選擇性COX-2抑制劑被認為具有抗增殖和抗腫瘤的作用，其可能的機制假說包括抑制前列腺素的合成、抑制NFκB和轉(zhuǎn)錄因子RUNX1的激活等[1-2]。既往多個研究表明長期服用阿司匹林或選擇性COX-2抑制劑可預(yù)防腸道息肉和腸癌的發(fā)生，此外，一些大樣本觀察性或回顧性研究表明阿司匹林還可減少腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)和降低死亡風(fēng)險[3-6]，但缺乏高選擇性COX-2抑制劑在減少腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面的前瞻性研究。

CALGB/SWOG 80702研究是首個最終完成的關(guān)于在標準輔助化療基礎(chǔ)上聯(lián)合選擇性COX-2抑制劑塞來昔布能否降低Ⅲ期結(jié)腸癌復(fù)發(fā)率的隨機對照研究。結(jié)果顯示：在3個月或6個月FOLFOX輔助化療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用3年塞來昔布并不顯著提高Ⅲ期結(jié)腸癌患者術(shù)后3年DFS，但與安慰劑組相比，增加了血壓升高和肌酐水平升高的發(fā)生風(fēng)險。對于該研究陰性結(jié)果的解讀，作者給出了三個局限性：3年塞來昔布治療依從性不足（70.8%）；研究入組慢且終點事件發(fā)生數(shù)不足；僅納入Ⅲ期腸癌，而更早期的Ⅱ期結(jié)腸癌可能是獲益人群。

其實根據(jù)既往早期終止的類似研究（VICTOR研究）及阿司匹林療效生物標志物研究結(jié)果，CALGB/SWOG 80702研究的陰性結(jié)果并不算意外。VICTOR研究是在Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌且完成標準輔助化療患者中比較2年、5年羅非考昔（高選擇性COX-2抑制劑）或安慰劑治療對DFS的影響，后因羅非考昔的撤市該研究提前終止，但在已隨機接受治療并中位隨訪4.8年的2 434例患者中分析結(jié)果顯示羅非考昔并不改善患者的DFS和OS，亞組分析顯示在Ⅱ期和Ⅲ期患者中死亡風(fēng)險比HR分別為0.78和0.96，提示Ⅱ期患者更可能是COX-2抑制劑的獲益人群，機制上可能是分期更早的腸癌其生物學(xué)特征更接近癌前息肉，COX-2抑制劑對其的抗增殖作用更明顯[7-8]。此外，CALGB/SWOG 80702研究入組患者為非生物標志物選擇人群，后期的生物標志物分析正在進行中。既往前瞻性研究的回顧性生物標志物分析顯示阿司匹林或非甾體抗炎藥物的療效可能與腫瘤PIK3CA、BRAF基因突變、PDGX2和MHC I類抗原表達相關(guān)[4,9-12]，目前正在進行中的多項前瞻性研究 （NCT02467582，NCT02945033，NCT02647099，NCT02804815）將僅在PIK3CA基因突變結(jié)腸癌患者中觀察阿司匹林或COX-2抑制劑減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用，結(jié)果值得期待。