早發(fā)型新生兒李斯特菌敗血癥3例并文獻學(xué)習(xí)

馬 娟，唐仕芳，伍 莉，薛 瑩，母開洪，李宛衛(wèi)，沈蕾蕾

1.重慶北部寬仁醫(yī)院兒科，重慶 401120 ；2.陸軍特色醫(yī)學(xué)中心兒科，重慶 400042；3.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，重慶 400038

單核細胞增多性李斯特菌是一種可致嚴重疾病甚至死亡的致病菌,李斯特菌病是由該菌感染的人畜共患病，該病病情兇險，病死率高，尤以新生兒病死率最高。據(jù)報告，新生兒李斯特菌病發(fā)病率為8.6/100 000，其中美國和歐洲的病死率可高達20%～30%，但在發(fā)展中國家報道較少，我國對該病報道甚少，且暫無流行病學(xué)研究[1]。本文收集近2年于陸軍特色醫(yī)學(xué)中心兒科新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU)診治的3例早發(fā)型新生兒李斯特菌敗血癥患兒的臨床資料，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1病例1 患兒，男，出生半小時，因“母親發(fā)熱2 d，胎膜早破23 h，胎心監(jiān)護示胎心減速”于2017年12月于陸軍特色醫(yī)學(xué)中心婦產(chǎn)科急診剖宮產(chǎn)出生，孕32+1周，懷孕2次、生產(chǎn)2次，出生體質(zhì)量1.05 kg，羊水Ⅲ度，胎盤臍帶未見異常，生后患兒重度窒息，1、5、10 min的Apgar評分分別為1、5、8分，立即給予窒息復(fù)蘇處理后，患兒在氣管插管下立即轉(zhuǎn)入本科NICU繼續(xù)治療。查體：入院后患兒在氣管插管下呼吸機同步間歇指令通氣(SIMV)模式輔助呼吸，自主呼吸約20次/分，血壓52/30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),心率140次/分，體溫36.6 ℃，前膚色蒼灰，全身皮膚可見散在出血點，胸前區(qū)可見淤斑，肌張力低，反應(yīng)差，雙肺可聞及呼吸機通氣音，心腹(-)。入院后積極完善各項檢查(包括床旁胸片、血氣分析、血常規(guī)、血培養(yǎng)及肝腎功能、生化、凝血功能等)，給予呼吸機支持、糾正酸中毒、擴容及抗感染等支持治療，患兒生命體征暫平穩(wěn)，急查胸片提示白肺，建議家長給予肺表面活性物質(zhì)氣管滴入治療，家長拒絕，且強烈要求放棄治療，經(jīng)多次勸住無效，家長簽字放棄后患兒死亡。輔助檢查：血常規(guī)示白細胞計數(shù)(WBC) 43×109/L,中性粒細胞比例(N%)91%,血小板計數(shù)(PLT)62×109/L,C反應(yīng)蛋白(CRP) 78 mg/L;凝血功能示活化部分凝血酶時間(APTT) 107 s,凝血酶原時間(PT) 35 s,纖維蛋白原(FIB),1.2 g/L；血培養(yǎng)陽性，提示李斯特菌感染。主要診斷：(1)早發(fā)型新生兒敗血癥(李斯特菌感染)；(2)新生兒呼吸窘迫綜合征；(3)新生兒窒息(重度)。病史補充如下：母親孕期患妊娠期糖尿病、妊娠期膽汁淤積，未行正規(guī)產(chǎn)檢及治療；2 d前母親自感發(fā)熱，體溫波動在37.5～38.5 ℃，未來院檢查及治療，23 h前出現(xiàn)陰道流液，且逐漸增多，2 h前遂就診于本院門診，行胎心監(jiān)護提示患兒宮內(nèi)缺氧，立即行急診手術(shù)。追問病史訴母親發(fā)熱前一晚曾進食冰箱剩飯菜。

1.2病例2 患兒，男，出生3 d，孕38+3周，懷孕2次、生產(chǎn)1次，出生體質(zhì)量3.02 kg，羊水Ⅱ度，胎盤臍帶未見異常，1、5、10 min Apgar評分分別為10、10、10分，因“少吃2 d，發(fā)熱伴皮膚黃染1 d”于2018年3月收入本科NICU。入院查體：呼吸68次/分，心率140次/分，血壓52/29 mm Hg,體溫38.7 ℃，前囟飽滿，張力不高，口唇發(fā)紺，反易激惹，四肢肌張力高，全身皮膚及鞏膜黃染，經(jīng)皮膽紅素20 mg/dL，肢端冰涼，呼吸急促，可見點頭樣呼吸，雙肺呼吸音粗，可聞及明顯濕啰音，心腹(-)。入院輔助檢查如下：血常規(guī)示W(wǎng)BC 21×109/L,N% 86%,PLT 86×109/L,CRP 50 mg/L;肝功能示總膽紅素366 μmol/L，間接膽紅素358 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶67 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶56 U/L；凝血功能示APTT 87 s,PT 30 s,FIB 1.8 g/L；腦脊液常規(guī)示混濁，潘氏試驗(+++)，WBC 180×106/L，多核細胞67%；腦脊液生化示蛋白3.6 g/L，糖1.1 mmol/L；床旁胸片提示雙肺紋理增粗，右上肺可見斑片狀影；床旁頭顱、心臟彩超未見明顯異常；腦脊液培養(yǎng)及血培養(yǎng)均陽性，提示單核細胞增多性李斯特菌生長。主要診斷：(1)早發(fā)型新生兒敗血癥(李斯特菌感染)；(2)化膿性腦膜炎；(3)新生兒高膽紅素血癥。治療上立即給予大劑量青霉素抗感染，余治療上給予光療退黃、吸氧、鎮(zhèn)靜、補液等營養(yǎng)支持治療，治療中，多次復(fù)查腦脊液檢查提示白細胞以及蛋白逐漸下降，糖及氯化物逐漸升高，直至出院前2次腦脊液常規(guī)正常，多次血培養(yǎng)和腦脊液培養(yǎng)未見異常，該患兒經(jīng)過28 d積極治療后臨床治愈出院。在院期間行床旁頭顱彩超提示第四腦室增寬，進一步完善頭顱CT提示第四腦室擴大，考慮腦積水。特請神外科會診后建議：密切觀察患兒臨床表現(xiàn)，隨訪頭顱CT，暫無特殊處理，必要時行手術(shù)治療。出院前復(fù)查頭顱彩超提示第四腦室稍增寬，較前好轉(zhuǎn)。出院后1個月返院復(fù)查頭顱磁共振成像(MRI)未見明顯異常。追問病史訴母親產(chǎn)前曾進食冰淇淋。

1.3病例3 患兒，女，出生2 d，孕31+5周，G1P1，出生體質(zhì)量1.02 kg，羊水Ⅲ度，胎盤提示化膿性炎性病變，臍帶未見異常，1、5、10 min Apgar評分10、10、10分，因“少吃2 d，發(fā)熱伴皮膚黃染1 d”于2018年6月由外院轉(zhuǎn)入本科NICU。入院查體：呼吸72次/分，心率 140次/分，血壓52/29 mm Hg,體溫 38.7 ℃，前囟飽滿，張力不高，口唇發(fā)紺，反易激惹，四肢肌張力高，全身皮膚及鞏膜黃染，經(jīng)皮膽紅素20 mg/dL，肢端冰涼，呼吸急促，可見點頭樣呼吸，雙肺呼吸音粗，可聞明顯及濕啰音，心腹(-)。入院輔助檢查如下：動脈血氣分析示pH 7.15，動脈血氧分壓(PO2) 42 mm Hg,動脈血二氧化碳分壓(PCO2) 62 mm Hg；血常規(guī)示W(wǎng)BC 28×109/L,N% 86%,PLT 86×109/L,CRP 50mg/L;肝功能示總膽紅素 366 μmol/L，間接膽紅素 358 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶67 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶56 U/L；凝血功能示APTT 87 s,PT 30 s,FIB 1.8 g/L；腦脊液常規(guī)示混濁，潘氏試驗(+++)，WBC 180×106/L，多核細胞67%；腦脊液生化示蛋白3.6 g/L，糖1.1 mmol/L；床旁胸片提示雙肺紋理增粗，右上肺可見斑片狀影；床旁頭顱、心臟彩超未見明顯異常；腦脊液培養(yǎng)及血培養(yǎng)均陽性，提示單核細胞增多性李斯特菌生長。主要診斷：(1)早產(chǎn)兒；(2)極低出生體質(zhì)量兒；(3)新生兒敗血癥；(4)化膿性腦膜炎；(5)新生兒肺炎(重癥)；(6)呼吸衰竭。入院后立即給予氣管插管下呼吸機輔助呼吸，入院時給予美羅培南抗感染治療，待查見腦脊液及血培養(yǎng)結(jié)果后即聯(lián)合青霉素抗感染治療，余治療上給予鎮(zhèn)靜、丙種球蛋白及營養(yǎng)心肌細胞、光療等支持治療36 d后臨床好轉(zhuǎn)出院，出院體質(zhì)量3.1 kg，出院前2次復(fù)查腦脊液及血培養(yǎng)均陰性，出院前頭顱MRI檢查未見異常。追問病史訴母親發(fā)作前曾進食燒烤等不潔食物。

2 討 論

李斯特菌系一種革蘭陽性短小的無芽孢桿菌，具有低溫增殖性，廣泛分布于自然界的一種人畜共患病的致病菌，該菌在低溫條件下易生長，耐冷不耐熱，-20 ℃低溫也可耐受，所以該菌可在冰箱冷藏室內(nèi)長期生存，當(dāng)然該菌也能生存在肉類食物、奶制品及海產(chǎn)類等被污染的各類食物中[2-3]。李斯特菌主要通過受污染的食物傳染，該菌感染的危險食物主要是蔬菜沙拉、水果、鹵肉、涼拌菜等即食食品及外賣不潔食物[4]。病例1患兒母親發(fā)熱前一晚曾進食冰箱剩飯菜，病例2母親產(chǎn)前曾進食冰淇淋，病例3患兒母親生產(chǎn)發(fā)作前曾進食燒烤等不潔食物。李斯特菌進入人體后是否致病，其與以下因素相關(guān)：宿主免疫力和細菌的毒力。該菌產(chǎn)生溶血性外毒素，介導(dǎo)李斯特菌的清除中起到重要作用的是T淋巴細胞，體液免疫不能對該菌感染起保護作用，所以細胞免疫低下者易感染該菌[5]。其易感人群包括老年人、孕婦及新生兒。

母嬰傳播為新生兒李斯特菌敗血癥的主要感染方式，其患病患兒母親臨產(chǎn)時常會出現(xiàn)以下情況：發(fā)熱、羊水污染、胎兒宮內(nèi)窘迫等異常病史。3例患兒羊水均Ⅱ～Ⅲ度污染，病例1和病例2患兒母親臨床前均出現(xiàn)發(fā)熱表現(xiàn)。新生兒李斯特菌敗血癥主要是通過胎盤和產(chǎn)道傳染，該病起病急，病情危重且病死率高。李斯特菌可產(chǎn)生溶血性外毒素，該菌在血液中迅速繁殖引起敗血癥,且侵犯各個臟器，尤其容易侵入顱內(nèi)引起化膿性腦膜炎，該菌是引起新生兒腦膜炎的三大致病菌之一，臨床上與B組鏈球菌、大腸埃希菌感染相似，但是病死率更高[6]。國外報道李斯特菌感染患兒中僅68.2%痊愈，12.7%存在嚴重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，24.5%死亡，且該菌發(fā)病率逐年增長[7]。臨床上新生兒李斯特菌敗血癥分為早產(chǎn)型和晚發(fā)型，該菌感染無特異性臨床表現(xiàn)。早發(fā)型是生后7 d內(nèi)發(fā)病，以早產(chǎn)兒多見，其臨床表現(xiàn)主要是敗血癥、肺炎、腦膜炎。晚發(fā)型是生后7 d后發(fā)病，多見于足月兒，其臨床表現(xiàn)主要是發(fā)熱，敗血癥等感染癥狀不明顯[8]。該病發(fā)病越早，神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥出生率越高，病死率甚至高達30%～70%?？偨Y(jié)新生兒較易感染且致病，可能與新生兒先天性免疫應(yīng)答未能及時轉(zhuǎn)變?yōu)門細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答與巨噬細胞的延遲應(yīng)答有關(guān)[9]。該3例患兒均屬于早發(fā)型感染，且臨床表現(xiàn)均以敗血癥和腦膜炎為主。所以決定該病的預(yù)后及療效是早期明確診斷，本院微生物實驗室采用的培養(yǎng)系統(tǒng)是法國生物梅里埃的3D血培養(yǎng)系統(tǒng)，兒童專用血培養(yǎng)瓶，鑒定采用的是生物梅里埃的質(zhì)譜儀。本文3例患兒均在入院后較短時間獲得早期實驗室診斷，后續(xù)有效治療得以保障。

新生兒李斯特菌敗血癥治療的首選藥物是氨芐西林、青霉素和阿莫西林。李斯特菌細胞膜上存在至少5種青霉素結(jié)合蛋白，而頭孢菌素類不能與李斯特菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白-3結(jié)合，故該菌對青霉素敏感，對頭孢菌素天然耐藥[10]。臨床上，針對部分病情加重患兒需聯(lián)合用藥，包括萬古霉素、美羅培南和利奈唑胺等抗菌藥物，但目前為止，暫無充足的臨床證據(jù)支持以上藥物聯(lián)合使用的有效療效。由于美羅培南在體外實驗中證實其對李斯特菌僅有極低的最小抑菌濃度，但是臨床仍有多例聯(lián)合用藥的成功案例，包括本文病例3。萬古霉素透過血腦屏障的能力有限，可能不能達到理想的治療濃度標準，且耐藥和腎損害病例也逐年增加。利奈唑胺的相對分子質(zhì)量較小，組織穿透力強，可達到理想的需要濃度，而且不良反應(yīng)小于萬古霉素，可能是針對新生兒及早產(chǎn)兒的更合適選擇，該觀點仍需更多的大樣本研究和臨床案例證實[11]。對青霉素過敏患兒可選擇磺胺甲噁唑、氨基糖苷類和利福平[10-12]。因為該菌血培養(yǎng)陽性率較低，致病性強、致死率高，然而青霉素或氨芐西林等藥物安全性較高，所以在臨床上存在可能感染李斯特菌的高危新生兒，應(yīng)盡早經(jīng)驗性選用青霉素或者氨芐西林治療。

總之，新生兒李斯特菌敗血癥病情兇險，后遺癥嚴重，應(yīng)加強圍生期的預(yù)防，孕產(chǎn)婦加強食品安全觀念，避免攝入被污染食物。提高對該疾病的認識、早診斷是治療該病的關(guān)鍵。