正常體溫也可激活的基因調(diào)控開(kāi)關(guān)研究人員“組裝”新型開(kāi)關(guān)用于下一代精準(zhǔn)細(xì)胞療法

基于細(xì)胞的免疫療法是當(dāng)下最具潛力的前沿方向之一。例如CAR-T療法，已經(jīng)在血液腫瘤中取得了積極的成果。面對(duì)毒副作用等仍在面臨的挑戰(zhàn)，下一代細(xì)胞療法正在追求精確、可控的治療方案。

溫度作為代謝過(guò)程的重要環(huán)境條件，很早就已經(jīng)應(yīng)用在代謝調(diào)控中。

“內(nèi)源性的溫度傳感器，比如離子通道和熱休克啟動(dòng)子， 只有在超過(guò)這個(gè)范圍（37攝氏度～40攝氏度）的有害溫度下才能完全激活，這使得它們不適合醫(yī)療應(yīng)用?！瘪R丁·富森格團(tuán)隊(duì)的最新研究中這樣表述。

該團(tuán)隊(duì)近日在ADVANCED SCIENCE發(fā)表了題為“Genetically Encoded ProteinThermometer Enables Precise ElectrothermalControl of Transgene Expression” 的論文介紹了其最新研究：一種基因編碼的蛋白質(zhì)溫控開(kāi)關(guān)，稱為HEAT（human enhanced geneactivation thermometer），通過(guò)把突變的卷曲螺旋溫度響應(yīng)蛋白質(zhì)傳感器和一個(gè)合成的轉(zhuǎn)錄因子相連接，可以在體溫37攝氏度～40攝氏度時(shí)就被激活。

馬丁·富森格是蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院生物系統(tǒng)科學(xué)與工程系 （D-BSSE） 生物技術(shù)與生物工程教授，他的研究側(cè)重于哺乳動(dòng)物細(xì)胞工程，尤其是組裝處理復(fù)雜控制和閉環(huán)表達(dá)邏輯的合成基因回路，以及生產(chǎn)與宿主代謝相連、并有可能糾正代謝紊亂的植入工程細(xì)胞。

他成立了一個(gè)生物技術(shù)與生物工程研究小組， 研究合成生物學(xué)在人體治療中的策略。研究方向除了此項(xiàng)研究所在的合成基因開(kāi)關(guān)以外， 還包括可編程i / o關(guān)系的合成受體、免疫擬態(tài)細(xì)胞、基于細(xì)胞的診斷等等。

人類(lèi)的體溫維持在37攝氏度左右，但在重病患者高燒期間，體溫可能會(huì)升至40攝氏度或更高。然而，內(nèi)源性溫度傳感器，如離子通道和熱休克蛋白，只有在高于此范圍的溫度下才能完全激活，這使得它們不適用于醫(yī)學(xué)治療。

研究人員把突變的卷曲螺旋溫度響應(yīng)蛋白質(zhì)傳感器和一個(gè)合成的轉(zhuǎn)錄因子相連接，可以在體溫37攝氏度～40攝氏度時(shí)就被激活。

一個(gè)經(jīng)過(guò)基因改造的HEAT人單克隆細(xì)胞系FeverSense被打造出來(lái)，經(jīng)證實(shí)，它作為一種發(fā)熱傳感器，可以在體外和體內(nèi)依賴于溫度和暴露時(shí)間觸發(fā)報(bào)告基因表達(dá)。

研究人員設(shè)計(jì)了一個(gè)能穩(wěn)定表達(dá)胰島素信號(hào)的微囊化功能細(xì)胞的1型糖尿病小鼠模型，并且裝備了皮下植入和局部加熱貼片，用以施加類(lèi)似人體溫度的熱量。通過(guò)誘導(dǎo)胰島素釋放，恢復(fù)正常血糖來(lái)進(jìn)行概念驗(yàn)證。

“因此，HEAT似乎適合于實(shí)際的電熱控制細(xì)胞療法，也可能成為下一代治療發(fā)熱相關(guān)癥狀的潛在療法?！闭斜硎觥?/p>

該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，與現(xiàn)有的溫度響應(yīng)傳感器相比，HEAT具有以下優(yōu)勢(shì)：它可以通過(guò)在人類(lèi)認(rèn)為愉快的溫度下進(jìn)行簡(jiǎn)單的局部加熱來(lái)激活，并且將治療與積極的感覺(jué)相結(jié)合可以提高患者的依從性;它可以精確地感知和區(qū)分37攝氏度～40攝氏度之間的發(fā)燒范圍溫度，具有亞度精度，能夠檢測(cè)生理溫度變化;它在溫度降低后迅速恢復(fù)到基線活性， 而內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄因子（ 如HSF1或NFAT）在刺激后顯示出延長(zhǎng)的活性。 （綜合整理報(bào)道）（編輯/費(fèi)勒萌）