正常體溫也可激活的基因調(diào)控開關研究人員“組裝”新型開關用于下一代精準細胞療法

基于細胞的免疫療法是當下最具潛力的前沿方向之一。例如CAR-T療法，已經(jīng)在血液腫瘤中取得了積極的成果。面對毒副作用等仍在面臨的挑戰(zhàn)，下一代細胞療法正在追求精確、可控的治療方案。

溫度作為代謝過程的重要環(huán)境條件，很早就已經(jīng)應用在代謝調(diào)控中。

“內(nèi)源性的溫度傳感器，比如離子通道和熱休克啟動子， 只有在超過這個范圍（37攝氏度～40攝氏度）的有害溫度下才能完全激活，這使得它們不適合醫(yī)療應用?！瘪R丁·富森格團隊的最新研究中這樣表述。

該團隊近日在ADVANCED SCIENCE發(fā)表了題為“Genetically Encoded ProteinThermometer Enables Precise ElectrothermalControl of Transgene Expression” 的論文介紹了其最新研究：一種基因編碼的蛋白質(zhì)溫控開關，稱為HEAT（human enhanced geneactivation thermometer），通過把突變的卷曲螺旋溫度響應蛋白質(zhì)傳感器和一個合成的轉錄因子相連接，可以在體溫37攝氏度～40攝氏度時就被激活。

馬丁·富森格是蘇黎世聯(lián)邦理工學院生物系統(tǒng)科學與工程系 （D-BSSE） 生物技術與生物工程教授，他的研究側重于哺乳動物細胞工程，尤其是組裝處理復雜控制和閉環(huán)表達邏輯的合成基因回路，以及生產(chǎn)與宿主代謝相連、并有可能糾正代謝紊亂的植入工程細胞。

他成立了一個生物技術與生物工程研究小組， 研究合成生物學在人體治療中的策略。研究方向除了此項研究所在的合成基因開關以外， 還包括可編程i / o關系的合成受體、免疫擬態(tài)細胞、基于細胞的診斷等等。

人類的體溫維持在37攝氏度左右，但在重病患者高燒期間，體溫可能會升至40攝氏度或更高。然而，內(nèi)源性溫度傳感器，如離子通道和熱休克蛋白，只有在高于此范圍的溫度下才能完全激活，這使得它們不適用于醫(yī)學治療。

研究人員把突變的卷曲螺旋溫度響應蛋白質(zhì)傳感器和一個合成的轉錄因子相連接，可以在體溫37攝氏度～40攝氏度時就被激活。

一個經(jīng)過基因改造的HEAT人單克隆細胞系FeverSense被打造出來，經(jīng)證實，它作為一種發(fā)熱傳感器，可以在體外和體內(nèi)依賴于溫度和暴露時間觸發(fā)報告基因表達。

研究人員設計了一個能穩(wěn)定表達胰島素信號的微囊化功能細胞的1型糖尿病小鼠模型，并且裝備了皮下植入和局部加熱貼片，用以施加類似人體溫度的熱量。通過誘導胰島素釋放，恢復正常血糖來進行概念驗證。

“因此，HEAT似乎適合于實際的電熱控制細胞療法，也可能成為下一代治療發(fā)熱相關癥狀的潛在療法?！闭斜硎?。

該團隊認為，與現(xiàn)有的溫度響應傳感器相比，HEAT具有以下優(yōu)勢：它可以通過在人類認為愉快的溫度下進行簡單的局部加熱來激活，并且將治療與積極的感覺相結合可以提高患者的依從性;它可以精確地感知和區(qū)分37攝氏度～40攝氏度之間的發(fā)燒范圍溫度，具有亞度精度，能夠檢測生理溫度變化;它在溫度降低后迅速恢復到基線活性， 而內(nèi)源性轉錄因子（ 如HSF1或NFAT）在刺激后顯示出延長的活性。 （綜合整理報道）（編輯/費勒萌）