地塞米松對(duì)成人細(xì)菌性腦膜炎的輔助治療

鄭 偉 綜述，曾可斌 審校

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400016

細(xì)菌性腦膜炎是一種臨床上常見(jiàn)的嚴(yán)重的顱內(nèi)感染性疾病，臨床上以頭痛、發(fā)熱、頸部僵硬、意識(shí)改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，報(bào)告的病死率為17%～40%[1]。在預(yù)防上，隨著流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌等疫苗的使用，社區(qū)獲得性腦膜炎的發(fā)病率已經(jīng)下降。在治療上，臨床強(qiáng)調(diào)及時(shí)、高效地使用抗菌藥物，同時(shí)也在積極地尋找可改善患者預(yù)后的輔助治療方法。但細(xì)菌性腦膜炎患者的病死率及不良預(yù)后率仍不滿意，不良預(yù)后比例仍沒(méi)有明顯改變[1]。

糖皮質(zhì)激素在20世紀(jì)60年代被證明可能改善細(xì)菌性腦膜炎患者的預(yù)后。此后，糖皮質(zhì)激素，尤其是地塞米松，對(duì)細(xì)菌性腦膜炎患者的輔助治療作用一直受到關(guān)注。因靜脈使用地塞米松有更好的血腦屏障滲透性，被更廣泛地使用。其他激素及潑尼松龍、氫化可的松則很少被報(bào)道。2016年歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會(huì)(ESCMID)在《急性細(xì)菌性腦膜炎的診斷治療指南》中對(duì)地塞米松的使用表現(xiàn)出審慎地積極。該指南建議，懷疑細(xì)菌性腦膜炎的患者在使用有效的抗菌藥物的同時(shí)，使用地塞米松輔助治療，并根據(jù)確診的病原菌調(diào)整[2]。雖然仍在積極探索多種細(xì)菌性腦膜炎的輔助治療方法，但是目前地塞米松是唯一已基本得到公認(rèn)的輔助治療方法[3]。

然而，人們?cè)趯?duì)地塞米松改善細(xì)菌性腦膜炎不良預(yù)后寄予厚望的同時(shí)，多項(xiàng)矛盾的臨床研究結(jié)果也讓其存在爭(zhēng)議。例如2016年，BAUNBAK-KNUDSEN等[4]、GLIM?KER等[5]在丹麥和瑞典的兩項(xiàng)研究表明，地塞米松輔助治療可改善患者預(yù)后。而2016年和2018年GUDINA等[6-7]對(duì)埃塞俄比亞的細(xì)菌性腦膜炎患者進(jìn)行回顧性分析卻表明地塞米松治療與不良結(jié)局獨(dú)立相關(guān)。本文擬對(duì)地塞米松對(duì)成人細(xì)菌性腦膜炎的輔助治療作用進(jìn)行總結(jié)，以期對(duì)該輔助治療方法有更全面的認(rèn)識(shí)以指導(dǎo)臨床。

1 細(xì)菌性腦膜炎的炎癥機(jī)制及地塞米松的輔助治療機(jī)制

根據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物感染模型及臨床病理生理研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌性腦膜炎是一種復(fù)雜的疾病，其中一部分對(duì)機(jī)體的損害是由病原菌的致病性物質(zhì)引起的，一部分是由宿主自身的炎性反應(yīng)引起的[8]，可導(dǎo)致皮質(zhì)壞死、內(nèi)耳損傷和海馬細(xì)胞凋亡[9]等。美國(guó)的《細(xì)菌性腦膜炎實(shí)踐指南》表明，細(xì)菌性腦膜炎時(shí)蛛網(wǎng)膜下腔炎性反應(yīng)是影響發(fā)病率和病死率的主要因素，減輕炎性反應(yīng)可能有效減少細(xì)菌性腦膜炎的病理生理效應(yīng)及后遺癥，包括腦水腫、顱內(nèi)壓增高、聽(tīng)力損傷等。

有害的炎性反應(yīng)是由細(xì)菌產(chǎn)物與宿主模式識(shí)別受體(PRR)如Toll樣受體的相互作用引起的，地塞米松則可抑制Toll樣受體介導(dǎo)的信號(hào)通路。PRR信號(hào)導(dǎo)致白細(xì)胞介素1家族中促炎細(xì)胞因子髓樣分化因子88(MyD88)依賴性促炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，并形成一個(gè)正反饋回路，進(jìn)而引起大量中性粒細(xì)胞被募集到蛛網(wǎng)膜下腔。而活化的中性粒細(xì)胞釋放出許多潛在的細(xì)胞毒性劑，包括氧化劑和基質(zhì)金屬蛋白酶等，并對(duì)腦組織造成損害。目前已證實(shí)，地塞米松可強(qiáng)烈抑制Toll樣受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。地塞米松其他的抑制炎癥的機(jī)制：(1)下調(diào)腦膜炎腦組織中水通道蛋白4(AQP4)的表達(dá)[10]；(2)重構(gòu)星形膠質(zhì)細(xì)胞和減少小膠質(zhì)細(xì)胞活化；(3)減少促凋亡信號(hào)的增加和促神經(jīng)元過(guò)程的減少；(4)抑制腦脊液中可溶性腫瘤壞死因子受體1(sTNFR1)的增加等。

2 地塞米松對(duì)細(xì)菌性腦膜炎患者的輔助治療作用

2.1地塞米松對(duì)細(xì)菌性腦膜炎患者并發(fā)癥的影響 地塞米松可減少細(xì)菌性腦膜炎患者的聽(tīng)力損害。BROUWER等[11]發(fā)現(xiàn)地塞米松明顯降低了聽(tīng)力損失的發(fā)生率[RR=0.74(95%CI:0.63～0.87)]。SHAO等[12]在一項(xiàng)包括了2 459例患者的薈萃分析也發(fā)現(xiàn)地塞米松可以減少幸存者的聽(tīng)力損失[21.2%∶26.1%；OR=0.76(95%CI:0.59～0.98),P=0.03]。該薈萃分析同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，地塞米松與嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥無(wú)關(guān)[22.4%∶24.1%,OR=0.84(95%CI:0.54～1.29)，P=0.42]。

地塞米松對(duì)細(xì)菌性腦膜炎的血管并發(fā)癥也有影響，但對(duì)其是積極影響還是消極影響尚存異議。有報(bào)道指出，地塞米松通過(guò)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，患者更易出現(xiàn)延遲性腦血管病[13]，并可能存在劑量依賴性[14]。一項(xiàng)對(duì)肺炎鏈球菌的病理性研究也提示，使用地塞米松組有更高的病理評(píng)分(即提示更重的炎癥性損害)[15]。但是另有報(bào)道提示，及時(shí)給藥治療可以減少腦血管炎的發(fā)生[16]，甚至有治療作用[17]。而2020年，BOIX-PALOP等[18]的研究發(fā)現(xiàn)在162例肺炎鏈球菌腦膜炎患者中，地塞米松對(duì)延遲性腦血管病的影響不一。所以地塞米松對(duì)細(xì)菌性腦膜炎血管并發(fā)癥的影響尚不明確。

2.2地塞米松對(duì)細(xì)菌性腦膜炎預(yù)后的影響 多數(shù)研究認(rèn)為，地塞米松可改善細(xì)菌性腦膜炎患者的不良預(yù)后。2016年BIJLSMA等[19]對(duì)荷蘭1 412例細(xì)菌性腦膜炎的病例進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)有90%的細(xì)菌性腦膜炎患者接受地塞米松輔助治療，并且接受地塞米松治療的患者較未接受地塞米松治療的患者不良預(yù)后的比例低(34%vs.51%，P<0.000 1)。2016年的一項(xiàng)旨在評(píng)估丹麥引入地塞米松治療后細(xì)菌性腦膜炎患者的臨床結(jié)局的回顧性研究也證明，雖然地塞米松的輔助治療不影響短期及近期的生存率，但與良好的預(yù)后相關(guān)[4]。然而，2018年，GUDINA等[6]發(fā)現(xiàn)地塞米松輔助治療與不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。2016年，GUDINA等[7]在一項(xiàng)涉及425例臨床推斷為細(xì)菌性腦膜炎患者的研究中，發(fā)現(xiàn)地塞米松與院內(nèi)病死率增加和出院格拉斯哥結(jié)局量表低評(píng)分有關(guān)，且在未經(jīng)確診的病例和腦脊液細(xì)胞學(xué)不符的病例中，這種關(guān)聯(lián)更加明顯。該研究中僅有55.5%的患者接受了腰穿檢查，但僅有19%的患者腦脊液結(jié)果與常規(guī)的細(xì)菌性腦膜炎相符[7]，這與埃塞俄比亞人類免疫缺陷病毒(HIV)感染率高導(dǎo)致的隱球菌腦膜炎和結(jié)核性腦膜炎發(fā)病率高、鑒別診斷困難及當(dāng)?shù)赜邢薜尼t(yī)療診療水平有關(guān)。這提示在確診或高度懷疑為細(xì)菌性腦膜炎患者中使用地塞米松可能有助于改善預(yù)后，而診斷依據(jù)不充足，尤其是腦脊液表現(xiàn)不典型的細(xì)菌性腦膜炎患者使用地塞米松很可能是不利的。

地塞米松可更大程度上改善女性的不良預(yù)后。2020年DIAS等[20]報(bào)道，一項(xiàng)對(duì)301例細(xì)菌性腦膜炎患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，地塞米松可在更大程度上降低女性的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[女性RR=0.42(95%CI:0.21～0.86),P=0.02；男性RR=0.79(95%CI:0.41～1.51),P=0.55]。這個(gè)研究結(jié)論得到2017年報(bào)道的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的支持[21]。這可能是由于性別的免疫反應(yīng)差異導(dǎo)致的對(duì)皮質(zhì)類固醇的獨(dú)特反應(yīng)[20-21]。

地塞米松可降低肺炎球菌性腦膜炎的病死率，但對(duì)細(xì)菌性腦膜炎整體患者的短期及遠(yuǎn)期病死率無(wú)明顯影響。BROUWER等[11]的系統(tǒng)綜述支持地塞米松可減少肺炎鏈球菌導(dǎo)致的細(xì)菌性腦膜炎的病死率。然而，BAUNBAK-KNUDSEN等[4]對(duì)丹麥147例細(xì)菌性腦膜炎患者進(jìn)行回顧性分析，僅發(fā)現(xiàn)近期及遠(yuǎn)期的病死率與年齡及性別有關(guān)，與地塞米松無(wú)關(guān)。SHAO等[12]對(duì)2 459例患者地塞米松輔助治療作用的薈萃分析也得出相同結(jié)論。但是，GLIM?KER等[5]對(duì)1 746例瑞典細(xì)菌性腦膜炎患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在對(duì)年齡、性別等影響病死率的因素進(jìn)行校正后，皮質(zhì)類固醇治療組與非皮質(zhì)類固醇治療組的病死率分別為8.9%及17.9%(P<0.001)，支持地塞米松可減少整體患者的病死率。不過(guò)由于GLIM?KER等[5]的研究中肺炎鏈球菌的比例達(dá)50.94%，研究未校正肺炎鏈球菌的影響，尚不能認(rèn)為地塞米松可降低細(xì)菌性腦膜炎的整體病死率。

3 影響地塞米松對(duì)細(xì)菌性腦膜炎患者作用的因素

3.1地塞米松應(yīng)用時(shí)機(jī) 目前沒(méi)有證據(jù)證明使用地塞米松治療的最佳時(shí)機(jī)。根據(jù)KHEDHER等[16]近年的病例報(bào)道提示，地塞米松延遲給藥有導(dǎo)致腦血管炎的可能。2018年DAVIS等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松的早期治療可以改善成人急性細(xì)菌性腦膜炎的預(yù)后，可減輕幸存者的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，其中可能包括失語(yǔ)、共濟(jì)失調(diào)、輕癱、聽(tīng)力下降和認(rèn)知障礙，并且不會(huì)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。所以，2016年ESCMID關(guān)于急性細(xì)菌性腦膜炎的診斷和治療的指南建議對(duì)懷疑成人急性細(xì)菌性腦膜炎使用地塞米松，用法：每6小時(shí)1次，每次10 mg，持續(xù)4 d，并與第一劑量的抗菌藥物同時(shí)使用。如果未能與第一劑量的抗菌藥物同時(shí)使用，ESCMID基于專家意見(jiàn)達(dá)成共識(shí)，建議地塞米松可在開(kāi)始抗菌藥物治療后4 h內(nèi)開(kāi)始[2]。是否可以在抗菌藥物使用4 h后使用地塞米松，指南沒(méi)有述及。

3.2致病菌種類 BROUWER等[11]2015年的研究提示，皮質(zhì)激素可降低肺炎球菌性腦膜炎患者的病死率[RR=0.84(95%CI:0.72～0.98)]，但對(duì)流感嗜血桿菌和腦膜炎奈瑟菌腦膜炎患者的病死率無(wú)影響。對(duì)于所有疑似細(xì)菌性腦膜炎的成人，地塞米松似乎無(wú)法改善其預(yù)后，但仍有一些專家建議無(wú)論哪種致病細(xì)菌感染，地塞米松輔助治療都應(yīng)持續(xù)應(yīng)用[2]。地塞米松對(duì)不同致病菌導(dǎo)致的細(xì)菌性腦膜炎的反應(yīng)不盡相同的具體原因尚不清楚，可能與不同致病菌導(dǎo)致機(jī)體的不同免疫反應(yīng)密切相關(guān)，但目前尚無(wú)明確的證據(jù)。

3.3發(fā)病群體 不同的發(fā)病群體對(duì)地塞米松的獲益不同。在高收入國(guó)家的發(fā)病群體中，地塞米松可降低成年人細(xì)菌性腦膜炎的病死率，同時(shí)降低患有肺炎球菌性腦膜炎的成年人的神經(jīng)和聽(tīng)覺(jué)后遺癥。相反，在發(fā)展中國(guó)家進(jìn)行的研究卻沒(méi)有那么令人滿意的結(jié)果[11]。GUDINA等[6-7]在埃塞俄比亞的研究表明地塞米松對(duì)埃塞俄比亞患者預(yù)后存在不良影響，這可能與HIV的高發(fā)病率、診療技術(shù)水平和條件有限有關(guān)。

4 地塞米松對(duì)患者可能的不良影響

4.1可能增加反復(fù)發(fā)熱的發(fā)生 糖皮質(zhì)激素臨床上可見(jiàn)消化道出血、高血糖、感染等多種不良反應(yīng)。BROUWER等[11]及SHAO等[12]的兩項(xiàng)大樣本系統(tǒng)回顧及薈萃分析均對(duì)使用皮質(zhì)激素導(dǎo)致的不良反應(yīng)進(jìn)行分析。BROUWER等[11]定義不良反應(yīng)為臨床上明顯的胃腸道出血、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、心包炎、帶狀皰疹或單純皰疹病毒感染、真菌感染、反復(fù)發(fā)熱(在住院期間，發(fā)熱1 d后，再次出現(xiàn)大于38 ℃的體溫升高)和持續(xù)發(fā)熱(開(kāi)始適當(dāng)?shù)目咕幬镏委熀筮B續(xù)5 d以上持續(xù)發(fā)熱)。BROUWER等[11]發(fā)現(xiàn)，接受皮質(zhì)類固醇激素治療的患者更易出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱[RR=1.27(95%CI:1.09～1.47)]，但其他不良反應(yīng)的發(fā)生率在治療組和對(duì)照組中，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。SHAO等[12]的研究定義不良反應(yīng)包括胃腸道出血、高血糖癥、腦積水、失明、繼發(fā)性發(fā)熱等，研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松組與對(duì)照組不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所以，對(duì)細(xì)菌性腦膜炎的患者使用地塞米松，可能增加患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱的概率，但是尚無(wú)證據(jù)表明，使用地塞米松患者出現(xiàn)其他不良反應(yīng)的發(fā)生率與未使用地塞米松患者存在差異。

4.2可能降低抗菌藥物顱內(nèi)有效濃度 地塞米松有減少血腦屏障對(duì)抗菌藥物的通透性，降低顱內(nèi)抗菌藥物有效濃度的可能?；A(chǔ)研究提示，地塞米松可增加血腦屏障上糖蛋白P(P-gp)的表達(dá)和肝微粒體酶的表達(dá)和功能，加速抗菌藥物的外排[23]。多項(xiàng)系統(tǒng)性回顧分析研究也表明，地塞米松可能導(dǎo)致顱內(nèi)萬(wàn)古霉素濃度降低而引起治療失敗[11,24]。然而，既往的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)使用萬(wàn)古霉素的肺炎球菌性腦膜炎患者[頭孢噻肟每4小時(shí)1次，每次50 mg/kg；萬(wàn)古霉素15 mg/kg負(fù)荷后，60 mg/(kg·d)]進(jìn)行腰穿分析發(fā)現(xiàn)，所有患者腦脊液的萬(wàn)古霉素濃度均高于最小抑菌濃度，使用地塞米松治療對(duì)腦脊液中萬(wàn)古霉素的作用沒(méi)有實(shí)質(zhì)的影響。所以，雖然目前有些研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松可降低抗菌藥物的濃度，但尚無(wú)足夠的證據(jù)提示，這種減少可導(dǎo)致抗菌藥物的作用減弱。但如患者在出現(xiàn)抗菌藥物治療無(wú)效時(shí)，需要警惕地塞米松的影響。

4.3可能加劇海馬結(jié)構(gòu)中神經(jīng)元的損傷 細(xì)菌性腦膜炎引起的神經(jīng)功能缺陷的病理基礎(chǔ)包括海馬細(xì)胞的凋亡[9]，但減輕炎性反應(yīng)的地塞米松可能加劇海馬結(jié)構(gòu)的損傷。既往的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，地塞米松可加劇海馬細(xì)胞的凋亡，并且地塞米松可能損害海馬的再生能力[25]。然而，尚未在患者中發(fā)現(xiàn)海馬損傷和學(xué)習(xí)缺陷與地塞米松使用的直接關(guān)聯(lián)。但這仍然提示，在臨床使用地塞米松的過(guò)程中，需要警惕地塞米松導(dǎo)致海馬損傷加劇的可能。

5 小 結(jié)

目前，細(xì)菌性腦膜炎患者的病死率及不良預(yù)后率仍不滿意，尋求合適的輔助治療意義重大。地塞米松可通過(guò)一系列途徑減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性反應(yīng)，是目前唯一取得共識(shí)的細(xì)菌性腦膜炎的輔助治療方法。目前研究發(fā)現(xiàn)，使用地塞米松可降低患者聽(tīng)力喪失及不良預(yù)后的發(fā)生率，以及肺炎球菌性腦膜炎患者的病死率。但這種輔助治療作用受到應(yīng)用時(shí)機(jī)、致病菌、發(fā)病群體等因素的影響。同時(shí)，在使用過(guò)程中應(yīng)注意警惕反復(fù)發(fā)熱、顱內(nèi)抗菌藥物濃度降低、海馬損傷出現(xiàn)的可能。