鎂缺乏在心血管疾病預防中的研究進展

李佑美，趙建華，劉煥云，毛 琦

鎂離子是自然界中廣泛存在且人體必需的重要無機離子，作為體內(nèi)300多個酶促反應中的輔助因子，參與了ATP生成、核苷酸合成、葡萄糖代謝和脂質氧化等重要生理過程[1]。它也是體內(nèi)僅次于鉀的第二重要陽離子，是保證肌肉收縮、神經(jīng)傳導、骨骼強度、血壓控制、心電穩(wěn)定的重要基礎[1]。成人每公斤體重約含400 mg鎂，其中50%～60%儲存于骨骼，其余則分布于心肌、骨骼肌和軟組織中；血清鎂所占比例很小，約為體內(nèi)鎂含量的1%，且與骨骼進行交換以保證血清鎂濃度的穩(wěn)定[2]。人體可以從不同類型的食物中獲取鎂，綠葉蔬菜、豆類、谷物和堅果的鎂含量較高，豬肉、家禽及魚的含量則較為適中。此外，飲用水也是人體日常鎂攝入的重要來源，鎂含量30～50 mg/L[3]。

大量文獻報道，鎂離子作為心血管系統(tǒng)重要的調(diào)節(jié)因子，參與維持心電、代謝及血管的穩(wěn)態(tài)，也可調(diào)控炎癥反應及氧化應激，是心血管疾病發(fā)生和進展的重要因素[4]。近期部分研究也顯示，低鎂血癥與2型糖尿病、高血壓、代謝綜合征和內(nèi)皮功能障礙的風險相關。飲食相關調(diào)查研究也顯示，隨著飲食習慣的改變，相當比例的正常人群存在鎂攝入不足的情況，進而可引起鎂缺乏癥，這也與社區(qū)人群心血管疾病風險升高密切相關[5]。對于疾病人群而言，由于存在腹瀉、吸收不良、利尿等病理狀況，可能會加劇鎂流失，從而增加心血管不良事件的發(fā)生風險。因此，充分認識鎂缺乏在心血管疾病預防中的重要作用，篩查低鎂血癥、控制引起鎂缺乏的危險因素并適時補充鎂劑，有助于減少心血管風險。本文擬就鎂缺乏在心血管疾病預防中的研究進展作一綜述。

1 鎂在心血管系統(tǒng)中的重要作用

1.1鎂離子是重要的離子通道調(diào)節(jié)劑 鎂離子參與調(diào)節(jié)諸如鈉、鉀、鈣等離子通道的活性。鎂離子減少了延遲整合鉀通道(IKr)的快速內(nèi)流成分，并通過調(diào)節(jié)動作電位時程及影響心肌興奮性發(fā)揮抗心律失常的作用[6]。臨床實踐中，應用鎂劑(如硫酸鎂或門冬氨酸鉀鎂)可減慢房室傳導，這也決定了心電圖中PR間期及QRS波的時限；同時，鎂離子可通過延長心房肌和心室肌的有效不應期，減少促心律失常心臟基質，抑制局灶興奮性心動過速及折返性心動過速的發(fā)生[7]。與之相反，鎂缺乏與QT間期延長密切相關，并可能進一步介導諸如尖端扭轉性室性心動過速等惡性室性心律失常的發(fā)生[7]。臨床上推薦在尖端扭轉性室性心動過速發(fā)作時應用鎂劑，因其可通過減少Ikr電流并阻斷L型鈣通道活性，終止早期后除極并降低心肌自律性[8]。鎂離子亦可通過抑制T型鈣通道活性降低心肌觸發(fā)活動從而維持心電穩(wěn)態(tài)，抑制L型鈣通道活性以調(diào)節(jié)冠狀動脈痙攣，并在調(diào)節(jié)外周血管張力及維持體循環(huán)血壓中起著至關重要的作用[8]。此外，鎂在鉀-氫離子交換及減少鉀丟失等病理生理過程中也起著關鍵作用，而低鎂血癥則削弱了這種效應[9]。上述機制可以解釋低鎂血癥是如何影響心肌細胞、血管平滑肌細胞的生理特性，并進而介導心律失常、冠狀動脈痙攣等心血管事件[9]。此外，心肌缺血介導的細胞內(nèi)鈣超載可誘發(fā)心律失常并惡化心功能；鎂離子通過競爭相同的離子通道結合位點，減少心肌缺血期間胞內(nèi)鈣超載，進而限制心肌梗死面積，抑制冠狀動脈痙攣，從而減少缺血損傷，并通過誘導一氧化氮釋放增強冠狀動脈擴張[10]。

1.2鎂離子與線粒體穩(wěn)定 鎂離子在多種細胞生化反應中作為輔助因子存在，其中一些發(fā)生在線粒體中，而線粒體也是鎂離子在細胞內(nèi)的主要存儲庫，細胞內(nèi)外各種刺激可通過線粒體上相應轉運蛋白介導鎂離子的細胞內(nèi)重新分布[11]。線粒體中鎂離子穩(wěn)態(tài)失衡不僅影響線粒體形態(tài)和動力學改變，也會擾亂ATP合成和能量代謝[12]。

1.3鎂離子與代謝穩(wěn)態(tài) 鎂離子對心血管系統(tǒng)具有保護作用，這種效應可能與其影響代謝危險因素相關。而在代謝方面，補充鎂劑可能降低人群罹患2型糖尿病和代謝綜合征的風險[13]。鎂離子通過調(diào)節(jié)葡萄糖轉運蛋白4的活性、增強胰島素敏感性從而改善胰島素抵抗和葡萄糖代謝；值得注意的是，鎂離子可介導β細胞釋放胰島素，并可作為胰島素信號通路的第二信使介導受體后的胞內(nèi)信號轉導[14]。

1.4鎂離子與炎癥反應 鎂離子與炎癥反應和氧化應激的調(diào)節(jié)過程相關。研究報道，鎂離子可通過清除氧自由基介導的抗氧化效應促進核因子κB的釋放，影響下游炎癥信號通路，進而發(fā)揮調(diào)節(jié)炎癥的作用[15]。低鎂血癥相關的炎癥反應可通過脂質過氧化影響脂質譜成分，表現(xiàn)為富含甘油三酯的脂蛋白增多、載脂蛋白B含量蓄積以及高密度脂蛋白膽固醇的降低，進而出現(xiàn)脂質紊亂[16]。血漿脂質譜的改變以及持續(xù)受損的氧化還原狀態(tài)可促進動脈粥樣硬化進程，這凸顯了鎂在心血管健康中的重要作用。

1.5鎂離子與凝血系統(tǒng) 鎂離子具有抗凝和抗血小板反應的特性。前者可能與其干擾鈣離子在凝血中的作用有關；后者則基于鎂濃度水平，通過抑制血小板刺激因子合成、增加血小板抑制因子的釋放，從而減少血小板的反應活性并對抗血小板的聚集[17]。這是因為鎂離子可以競爭性的拮抗血小板表面糖蛋白Ⅱb受體亞基與鈣離子的結合，進而改變受體蛋白構象，阻斷纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb-Ⅲa的相互作用[18]。在外源補充鎂劑的情況下，其對凝血系統(tǒng)的抑制效應更為明顯，并能抑制凝血酶介導的鈣離子內(nèi)流。

1.6鎂離子與內(nèi)皮功能 低鎂血癥可導致內(nèi)皮和微循環(huán)障礙，進而增加對外界應激因素的易感性。既往證據(jù)表明，鎂可通過介導內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達、促進一氧化氮釋放、刺激內(nèi)皮細胞增殖等機制減少血管痙攣和內(nèi)皮損傷[19]。相反的，鎂缺乏可下調(diào)血管舒張分子的表達、抑制內(nèi)皮增殖、促進活性氧生成及單核-巨噬細胞的黏附，從而降低血管對氧化應激的耐受度并增加了脂質沉積和血栓生成的風險[19]。值得注意的是，內(nèi)皮增殖減慢常伴隨有白細胞介素-1的上調(diào)，后者是重要的炎性標志物及內(nèi)皮抑制劑，也與動脈粥樣硬化風險密切相關。低鎂血癥也可導致VCAM-1和E-selectin等與炎癥表型相關的細胞黏附分子的增多，進而加速炎性細胞對血管壁的浸潤及斑塊形成，促進粥樣硬化的進展[20]。

2 鎂缺乏與心血管疾病及預防

2.1鎂缺乏與心律失常 鎂缺乏可引起胞內(nèi)外離子穩(wěn)態(tài)失衡，導致以QT間期延長、ST段壓低和T波病理性改變?yōu)樘卣鞯男碾姰惓?，而預防和治療心律失常是臨床應用鎂劑的常見適應證。一個基于22項隨機試驗的薈萃研究突出了硫酸鎂在減少心律失常風險中的價值，該研究顯示，對心血管疾病人群補充硫酸鎂可減少32%的室性心律失常和42%的室上性心律失常[21]。也有研究表明，補充鎂劑可減少冠狀動脈旁路移植術后或其他心臟手術后新發(fā)心房顫動的風險。Framingham心臟研究則進一步顯示，在社區(qū)人群中，低血清鎂人群的心房顫動發(fā)生風險較高血清鎂人群增加了約50%；這表明無論是否合并器質性心血管疾病，鎂缺乏會顯著增加房性心律失常發(fā)生的風險[22]。同時，在鎂劑有效治療尖端扭轉性室性心動過速的基礎上，也有證據(jù)表明，鎂劑可顯著減少急性心肌梗死后短期室性心律失常發(fā)作的風險[23]。據(jù)此，歐洲心臟病學會將補充鎂劑納入預防與管理心律失常的相關指南中[24]。

2.2鎂缺乏與高血壓 鎂缺乏可引起細胞內(nèi)鈣流失衡，進而介導內(nèi)皮功能障礙及血管張力異常，可誘發(fā)高血壓[25]。近期的一項薈萃分析顯示，膳食鎂攝入量與動脈血壓水平呈顯著負相關；另有研究也表明，通過額外補充鎂劑可以同時降低代謝異常人群的收縮壓和舒張壓[25-26]。

2.3鎂缺乏與代謝異常 既往研究證據(jù)顯示，低鎂血癥可改變血漿脂質譜成分，并介導胰島素抵抗、2型糖尿病和代謝綜合征的發(fā)生[27]。近期的一項隊列研究顯示，鎂攝入量與2型糖尿病發(fā)生率之間存在著劑量依賴的效應，即膳食攝入較高水平的鎂可有效減少2型糖尿病的發(fā)病風險[28]。另有學者發(fā)現(xiàn)，補充鎂劑與更低的血漿膽固醇水平、甘油三酯水平，以及更低的代謝綜合征發(fā)生率相關，推測機制或與其介導氧化應激及脂質過氧化相關[29]。

2.4鎂缺乏與缺血性心臟病 鎂缺乏與多種心血管代謝危險因素相關，并參與了動脈粥樣硬化的病理生理進程，這可能是臨床上低鎂血癥患者缺血性心臟病風險增加的主要原因[30]?；A實驗表明，急性心肌梗死的風險也與鎂在氧化應激中的作用有關；將實驗大鼠進行鎂剝奪后，檢測血漿可見抗凝血因子水平明顯降低而脂質過氧化產(chǎn)物明顯增加，同時也表現(xiàn)出以谷胱甘肽還原酶、超氧化物歧化酶降低為特征的氧化-還原失衡[31]。臨床證據(jù)也顯示，循環(huán)高水平鎂濃度與更低的缺血性心臟病風險相關，特別是與致死性器質性心臟病密切相關[32]。鎂缺乏增加缺血性心臟病風險的另一機制可能在于冠狀動脈功能的異常，這可能是低鎂血癥介導的鈣流紊亂和血管舒縮障礙的結果。大量研究顯示鎂缺乏與冠狀動脈痙攣相關；有學者研究了變異性心絞痛發(fā)作患者紅細胞內(nèi)鎂離子水平，結果顯示紅細胞的胞質中鎂離子濃度與變異性心絞痛程度密切相關，而輸注鎂劑可誘發(fā)特異性冠狀動脈擴張，并阻斷乙酰膽堿介導的血管痙攣性心絞痛[32]。一項基于超重、肥胖人群的隨機、安慰劑、對照臨床試驗顯示，補充鎂劑可顯著減少動脈硬化而不影響平均動脈血壓，這提示糾正鎂缺乏可作為血管疾病預防的潛在干預策略[33]。近期研究證據(jù)顯示，急性心肌梗死患者血清鎂水平明顯降低，而心肌梗死早期補充鎂劑有助于減少心律失常、泵衰竭及心源性死亡的風險[34]。相關研究報道，低水平血清鎂可以獨立預測急性心肌梗死患者冠狀動脈支架植入術后的主要不良心血管事件發(fā)生風險；并且低血清鎂可能是急診冠狀動脈介入治療中慢血流和無復流現(xiàn)象發(fā)生的重要預測因素[35]。另有研究分析了冠狀動脈介入術后血清鎂水平與支架內(nèi)血栓的關系，結果顯示，對于ST段抬高型急性心肌梗死患者，低鎂血癥與支架內(nèi)急性血栓形成密切相關[36]。然而，血清鎂與急性心肌梗死預后的關系仍有爭論。MAGIC研究顯示，除去低危風險的急性心肌梗死患者能從補充鎂劑中獲益外，早期應用鎂劑并不能顯著減少急性心肌梗死后30 d的病死率[37]。另有學者也發(fā)現(xiàn)，低鎂血癥與急性心肌梗死后主要不良心血管事件的相關性及其預測價值并不存在[38]。以上截然相反的結果可能歸因于不同研究納入人群的差異以及混雜效應，這提示心肌梗死后早期補鎂治療應當具有人群選擇性，而早期補充鎂劑很可能對低風險心肌梗死患者或普通人群一級預防更為有利。

2.5鎂缺乏與心源性猝死 既往大量證據(jù)將鎂缺乏與心源性猝死聯(lián)系起來。一項觀察性隊列研究發(fā)現(xiàn)，社區(qū)供水中鎂含量偏低的人群，其心源性死亡發(fā)生率較高，對其結果的解釋可能依賴于鎂缺乏所介導的心律失?；蚬跔顒用}痙攣風險[39]。另一項基于社區(qū)人群的隊列研究顯示，按血清鎂含量將人群分為三組，血清鎂最高三分位數(shù)組人群的心源性猝死風險較最低組顯著降低；在調(diào)整了可能的混雜因素，諸如高血壓、糖尿病、尿酸以及血鉀濃度后，其結果仍然顯示出較強的相關性[40]。

3 鎂與心血管疾病研究的當前局限性

鎂缺乏在心血管疾病預防中的研究目前還存在一些局限性。首先，目前的流行病學研究主要檢測的是血清鎂含量，而不能反映細胞內(nèi)的鎂水平，更不能真實反映整體的鎂缺乏狀況；基于紅細胞或淋巴細胞鎂含量檢測的研究設計可能更能反映鎂缺乏與心血管疾病的相關性。其次，部分流行病學研究采用的是基于膳食鎂攝入量的間接計算法，由于人群膳食結構及用餐習慣的差異，不能排除膳食中其他無機離子對結果的混雜效應；同時，由于不同鎂劑藥效學及給藥方式的差異，也不能充分量化這種相關性的效應關系。第三，部分薈萃分析由于所納入研究存在較高的異質性，有可能會影響結果的可靠度。為闡釋鎂缺乏與心血管疾病的關系，后續(xù)可通過設計大樣本、隨機、前瞻性的臨床試驗以進一步評估鎂劑治療對心血管疾病預防的價值。

4 小結

鎂是重要的礦物成分和代謝性因素，廣泛參與體內(nèi)的生理過程，其水平與心血管健康密切相關。鎂缺乏可介導氧化應激、內(nèi)皮損傷、鈣流紊亂、炎癥激活和凝血異常等病理機制，引起代謝紊亂、血壓異常、粥樣硬化、心律失常、心力衰竭等代謝性心血管疾?。坏玩V血癥是心血管疾病的重要危險因素，補充鎂劑(如門冬氨酸鉀鎂)有助于減少不良心血管事件的風險。鑒于鎂缺乏在心血管疾病中的重要作用，可能為人群預防提供新的防治思路。