制劑產(chǎn)品質(zhì)量控制要點(diǎn)探討

談聲遠(yuǎn)

摘要：產(chǎn)品質(zhì)量屬于農(nóng)藥制劑企業(yè)的核心內(nèi)容，是一項(xiàng)需要不斷改進(jìn)和提高的持續(xù)性工作，明確農(nóng)藥制劑產(chǎn)品質(zhì)量控制要點(diǎn)，在實(shí)際工作中采取科學(xué)的方法開展質(zhì)量管理工作，對于企業(yè)和我國農(nóng)業(yè)發(fā)展均有重要意義。此次研究指出農(nóng)業(yè)制劑產(chǎn)品質(zhì)量控制工作的要點(diǎn)，并強(qiáng)調(diào)全過程循環(huán)管理方法的重要性。

關(guān)鍵詞：農(nóng)藥制劑;產(chǎn)品質(zhì)量控制;要點(diǎn)

前言：農(nóng)藥制劑產(chǎn)品是在水產(chǎn)品的基礎(chǔ)上，通過加工合格的技術(shù)藥品、表面活性劑或乳化劑以及適當(dāng)?shù)奶砑觿┖吞盍现瞥傻?，以滿足各劑型獨(dú)特的理化性能和技術(shù)指標(biāo)。農(nóng)藥制劑主要包括液體制劑和固體制劑，國內(nèi)外農(nóng)藥流通市場的劑型主要有：懸浮液、懸浮劑包衣、乳劑、可溶液、可濕性粉劑、水分散顆粒、可溶性粉劑等劑型，農(nóng)藥制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)過程通常采用物理混合的加工方法。因此，合格供應(yīng)商、工藝配方和定量方法是農(nóng)藥制劑產(chǎn)品質(zhì)量控制的關(guān)鍵。

一、農(nóng)藥制劑產(chǎn)品質(zhì)量控制要點(diǎn)

（一）合理選取適合原材料供應(yīng)商

合格供應(yīng)商是指能夠提供并保證原材料質(zhì)量的企業(yè)，這些供應(yīng)商通常在制劑生產(chǎn)行業(yè)具有一定聲譽(yù)。不同的原料來源和原料的生產(chǎn)工藝往往導(dǎo)致原料成分甚至質(zhì)量的差異，從而導(dǎo)致制劑產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性的差異，必要時(shí)，必須對不穩(wěn)定的產(chǎn)品配方進(jìn)行調(diào)整，空白制劑的成分也需要改變[1]。

為了評估合格的供應(yīng)商，我們通常會(huì)從不同的供應(yīng)商收集同一產(chǎn)品的多個(gè)批次進(jìn)行質(zhì)量篩選，包括：外觀色度均勻性、活性成分質(zhì)量差異、是否有機(jī)械雜質(zhì)、水分含量和pH值是否滿足產(chǎn)品貯存穩(wěn)定性的要求、液體原料比重等理化參數(shù)的差異。特別要注意同一來源不同批次產(chǎn)品的質(zhì)量差異，這是影響農(nóng)藥制劑配方的重要因素，需要對不同批次產(chǎn)品在加速貯存[（5412）℃]后的技術(shù)指標(biāo)是否滿足規(guī)范要求進(jìn)行測試[2]。另外，需要對供應(yīng)商的生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行檢查，包括：完善的質(zhì)量控制體系、原材料質(zhì)量控制、中控分析和產(chǎn)品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)、分析儀器和檢驗(yàn)員操作技能，是篩選合格供應(yīng)商的參考依據(jù)。選擇合格供應(yīng)商是制劑產(chǎn)品質(zhì)量控制的首要環(huán)節(jié)。

（二）掌握并熟悉生產(chǎn)工藝配方

在研發(fā)過程中，選擇溶解度好、與原料相互溶解度高的溶劑是非常重要的，它是保證制液混合系統(tǒng)均勻性的關(guān)鍵材料[3]。其次是生產(chǎn)過程的合理性。不合理的生產(chǎn)工藝會(huì)導(dǎo)致配制液產(chǎn)品分層，造成外觀不均勻，如浮油或沉淀、結(jié)塊等。由于溶解度的問題，有效組分往往沉淀或分布不均勻。由于配方缺陷、生產(chǎn)工藝問題或操作不當(dāng)，固體制劑結(jié)塊，流動(dòng)性差，有效成分分布不均勻，造成藥物療效的影響或藥物危害。還有表面活性劑或填料的選擇，要求其具有穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)，不能與制劑混合體系發(fā)生化學(xué)反應(yīng);其酸堿度（pH值）必須滿足活性成分貯存穩(wěn)定性的要求（保質(zhì)期為2年）。一般情況下，表面活性劑的含水率應(yīng)控制在≤0.3%，填料的含水率應(yīng)控制在≤1.0%，以避免制備產(chǎn)品有效組分因含水率高而發(fā)生降解或水解反應(yīng)。另外，含水率高也會(huì)使固體制劑出現(xiàn)不符合要求的外觀形態(tài)，如團(tuán)聚、結(jié)塊、膨脹、流動(dòng)性差等[4]。

（三）合理應(yīng)用定量分析方法檢查產(chǎn)品質(zhì)量

根據(jù)農(nóng)藥國家標(biāo)準(zhǔn)和國際農(nóng)藥分析合作委員會(huì)（cipac）的農(nóng)藥國際標(biāo)準(zhǔn)分析方法，儀器分析方法通常用于農(nóng)藥制劑有效成分的定量分析，并對幾種無機(jī)復(fù)合農(nóng)藥采用了化學(xué)分析方法。目前，廣泛使用的儀器定量分析方法是高效液相色譜法，其次是毛細(xì)管氣相色譜法。由于高效液相色譜二極管陣列檢測器可以從紫外區(qū)檢測到可見光區(qū)195～780nm，覆蓋了紫外檢測器的吸收范圍195～400nm，是一種廣泛應(yīng)用于常量分析和雜質(zhì)殘留分析的檢測器[5]。由于檢測范圍廣，在對有效組分進(jìn)行定量分析的同時(shí)，可以觀察到吸收的雜質(zhì)和表面活性劑組分從紫外區(qū)到可見光區(qū)的分布情況，為準(zhǔn)確選擇分析方法和消除分析干擾提供了方便。根據(jù)國際農(nóng)藥分析合作委員會(huì)（cipac）發(fā)布的《農(nóng)藥制劑分析方法確認(rèn)指南》的要求，農(nóng)藥制劑定量分析方法在定量線性范圍內(nèi)相關(guān)系數(shù)R≥0.99，該分析方法的準(zhǔn)確度（加標(biāo)回收率、有效成分≥10%）為98.0%～102.0%，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（精密度）RSD≤rsdr=2（1-0.51gc）×0.67。為了滿足不同劑型的技術(shù)要求，農(nóng)藥制劑的配方中經(jīng)常添加各種表面活性劑，這會(huì)干擾分析方法的發(fā)展[6]。因此，活性組分與相鄰非定量組分之間的分辨率R必須≥1.5，所有農(nóng)藥制劑產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或SOP分析方法的書面文件必須注明具體的配方編號。

二、在農(nóng)藥制劑產(chǎn)品質(zhì)量管理中應(yīng)用PDCA循環(huán)管理方法

（一）準(zhǔn)備、計(jì)劃階段

制定新的質(zhì)量目標(biāo)和管理計(jì)劃：對公司上一年度產(chǎn)品質(zhì)量控制數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、總結(jié)和評估，找出存在的問題和根本原因，結(jié)合公司總體規(guī)劃和戰(zhàn)略目標(biāo)，確定新的質(zhì)量目標(biāo)和新的管理計(jì)劃，圍繞目標(biāo)制定實(shí)施方案和計(jì)劃。并開始第一輪規(guī)劃階段。通過分析統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)在質(zhì)量控制方面還存在一些問題，主要有以下幾點(diǎn)：①來料包材質(zhì)量不穩(wěn)定，來料卷膜料檢驗(yàn)局限性大，在生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)問題，大大影響了包裝部門的工作效率;②由于缺乏完整、直觀的工藝步驟和設(shè)備參數(shù)數(shù)據(jù)，產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控能力沒有得到較好的提高;③在實(shí)驗(yàn)室儀器操作方面，儀器種類和使用者很多，每個(gè)人對同一儀器的操作方法和經(jīng)驗(yàn)都不同。

（二）計(jì)劃執(zhí)行階段

新計(jì)劃提出后，將進(jìn)入實(shí)施階段。針對編制方案環(huán)節(jié)中提出的存在問題和新的方案目標(biāo)，制定和實(shí)施真獨(dú)行方案及措施。

（三）檢查分析階段

這一階段是檢查實(shí)施情況和檢查各項(xiàng)措施實(shí)施情況的過程。檢查方法如下：①檢查文檔的各個(gè)步驟，特別是關(guān)鍵的步驟，檢查和問現(xiàn)場的操作人員，確認(rèn)操作人員是否熟悉SOP和根據(jù)SOP要求運(yùn)作，和文件必須符合實(shí)際的操作;②檢查所有記錄的各種措施的實(shí)施過程，了解實(shí)施過程中遇到的困難和問題，肯定良好實(shí)施效果，實(shí)施效果較差的反饋給負(fù)責(zé)人，并給予一定的整改時(shí)間。

（四）反饋處理階段

對整改情況進(jìn)行確認(rèn)，通過檢查發(fā)現(xiàn)實(shí)施過程中的好與壞細(xì)節(jié)。對于好的地方，要及時(shí)更新文件體系，然后通過培訓(xùn)或?qū)嶋H操作進(jìn)行推廣，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)規(guī)范化管理。對于不好的地方或短時(shí)間內(nèi)難以解決的問題，在每個(gè)計(jì)劃實(shí)施過程中可能會(huì)出現(xiàn)新的問題，開始一個(gè)新的PDCA循環(huán)來解決，直到問題最終解決。

結(jié)論：綜上所述，農(nóng)藥制劑產(chǎn)品質(zhì)量管理工作的關(guān)鍵在于，合理選取適合原材料供應(yīng)商，還要掌握和熟悉生產(chǎn)工藝配方，同時(shí)還要合理應(yīng)用定量分析方法檢查產(chǎn)品質(zhì)量，另外，企業(yè)還要注意在產(chǎn)品質(zhì)量管理工作中應(yīng)用PDCA管理模式，開展持續(xù)不斷的質(zhì)量控制工作。

參考文獻(xiàn)：

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