人類首次看到了單個(gè)原子

法孤丹

低溫電子顯微鏡

通過低溫電子顯微鏡，研究人員能夠前所未有地看到蛋白質(zhì)的細(xì)節(jié)。

通過低溫電子顯微鏡獲得的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)圖

今天，顯微鏡技術(shù)取得革命性突破——人類首次看到了單個(gè)原子，一個(gè)全新的“宇宙”即將來臨。這都要?dú)w功于低溫電子顯微鏡的出現(xiàn)。

什么是低溫電子顯微鏡？它采用了一種“能夠改變游戲規(guī)則”的分子成像技術(shù)，迄今為止它已經(jīng)產(chǎn)生了史上最清晰的圖像——原子分辨率圖，并且首次識(shí)別出了蛋白質(zhì)中的單個(gè)原子。

通過低溫電子顯微鏡，研究人員能夠前所未有地看到蛋白質(zhì)的細(xì)節(jié)，從而了解其工作原理，而由于蛋白質(zhì)具有較強(qiáng)的靈活性，這些工作原理是依靠其他成像技術(shù)（如X射線晶體技術(shù)）無法輕易知道的。

這一突破性進(jìn)展是在2020年5月分別由英國和德國的兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)取得的?？茖W(xué)界普遍認(rèn)為，未來繪制蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的主要工具將是低溫電子顯微鏡，這些結(jié)構(gòu)最終將幫助研究人員了解蛋白質(zhì)是如何決定人體是健康或患病的，并有助于生產(chǎn)出副作用更少的藥物。

低溫電子顯微鏡是一項(xiàng)已有數(shù)十年歷史的技術(shù)，它通過電子束對(duì)冷凍的生物分子進(jìn)行成像，從而得到分子的三維結(jié)構(gòu)。

2013年，隨著檢測反射電子技術(shù)的進(jìn)步和圖像分析軟件功能的增強(qiáng)，低溫電子顯微鏡的分辨率得到顯著提高，獲得了比以往任何時(shí)候都更清晰的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)——幾乎與用X射線晶體技術(shù)獲得的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)一樣。

X射線晶體技術(shù)是一種更古老的技術(shù)，通過利用電子對(duì)X射線的散射作用，它可以獲得晶體中電子密度的分布情況，再從中分析獲得原子的位置信息，即晶體結(jié)構(gòu)?？茖W(xué)家們在很大程度上依靠X射線晶體技術(shù)來獲得原子分辨率的結(jié)構(gòu)圖。然而，他們可能要花費(fèi)數(shù)月至數(shù)年的時(shí)間才能使蛋白質(zhì)結(jié)晶，而且許多醫(yī)學(xué)上重要的蛋白質(zhì)無法形成有用的晶體。相比之下，低溫電子顯微鏡只需要蛋白質(zhì)在純化溶液中即可。

原子分辨率圖的精確度可以達(dá)到約1.2埃（1.2×10-10米），足以準(zhǔn)確識(shí)別蛋白質(zhì)中單個(gè)原子的位置?？辞暹@些結(jié)構(gòu)有助于了解酶的作用方式，這樣一來，就能有效識(shí)別可阻斷其活性的藥物。

為了提高低溫電子顯微鏡的分辨率，這兩個(gè)團(tuán)隊(duì)研究了一種名為載鐵蛋白的鐵儲(chǔ)存蛋白。由于該蛋白質(zhì)具有非常良好的穩(wěn)定性，已成為低溫電子顯微鏡的試驗(yàn)用品。然后，研究小組通過技術(shù)改進(jìn)來更清晰地拍攝這種載鐵蛋白。

隨著低溫電子顯微鏡技術(shù)的突破，以后在科學(xué)家們進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究的時(shí)候，它將會(huì)是大多數(shù)結(jié)構(gòu)研究的首選工具。特別是渴望了解原子結(jié)構(gòu)的制藥公司，可能更傾向于使用它。

當(dāng)然，X射線晶體技術(shù)將保留一定的吸引力。如果一種蛋白質(zhì)可以結(jié)晶，那么在短時(shí)間內(nèi)，就能相對(duì)有效地生成與數(shù)千種潛在藥物結(jié)合的結(jié)構(gòu)圖。而低溫電子顯微鏡要生成足夠的數(shù)據(jù)，仍需要花費(fèi)數(shù)小時(shí)甚至數(shù)天的時(shí)間。

因此，每種技術(shù)都有優(yōu)缺點(diǎn)，低溫電子顯微鏡和X射線晶體技術(shù)將發(fā)揮各自的特長，在微觀世界攜手攻克難關(guān)。