硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案對多發(fā)性骨髓瘤患者腎功能及預(yù)后的影響*

黃海彬，唐舉賢，陳琪

南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院血液科（廣東廣州510630）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）屬于惡性漿細(xì)胞疾病中最常見的一種，主要是由于骨髓中單克隆性漿細(xì)胞惡性增殖，分泌大量單克隆M 蛋白，損傷靶器官，常見的臨床表現(xiàn)為骨痛、腎功能不全、貧血和感染［1－2］。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展及老齡化人口的不斷增加，MM的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，發(fā)病率約占惡性腫瘤的1%，血液系統(tǒng)腫瘤的10%，男性發(fā)病率高于女性，發(fā)病年齡多為50～60歲［3］。目前MM仍為不可治愈的疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確，常用的治療方案包括化療、造血干細(xì)胞移植、靶向治療等［4］。以靶向藥物為基礎(chǔ)的治療方案極大地提高了MM患者治療的有效率，顯著延長患者的生存時(shí)間［5－6］。硼替佐米于2003年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，屬于可逆性的蛋白酶體抑制劑，選擇性地結(jié)合蛋白酶體的活性位點(diǎn)，可逆地抑制蛋白酶體活性，減少細(xì)胞核內(nèi)NF－κB和IκB的降解，減少骨髓瘤細(xì)胞生長因子的分泌，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡［7］。MM導(dǎo)致的腎功能損傷是影響患者預(yù)后和生活質(zhì)量的主要因素，改善MM患者的腎功能是臨床醫(yī)生密切關(guān)注的重點(diǎn)。目前有關(guān)含硼替佐米的化療方案對MM患者腎功能保護(hù)作用的研究尚少，且目前仍無足夠的臨床證據(jù)證明腎功能是否是影響含硼替佐米化療方案治療效果的關(guān)鍵因素。本研究回顧性分析以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案對腎功能損傷的MM患者的治療效果，進(jìn)一步評價(jià)硼替佐米對MM患者腎功能的保護(hù)作用，為臨床上MM患者規(guī)范化治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2011年10月至2017年8月至南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院接受化療的60例MM患者的臨床病理資料，男38例，女22例，所有患者均符合NCCN的MM 指南（2016年第2版）中初發(fā)多發(fā)性活動型骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］：（1）骨髓漿細(xì)胞比例大于15%，同時(shí)有原漿或幼漿細(xì)胞，或活檢確診為漿細(xì)胞瘤；（2）血清單克隆免疫球蛋白IgG＞35 g／L，IgA＞20 g／L，IgM＞15 g／L，IgD＞2 g／L，IgE＞2 g／L，尿液中單克隆免疫球蛋白＞1 g／24 h；（3）存在廣泛的骨質(zhì)疏松和（或）溶骨病變；符合（1）和（2）即可診斷為MM，全部符合即可診斷為進(jìn)展性MM。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）未經(jīng)治療或治療后效果不佳／復(fù)發(fā)的MM患者；（2）患者同意使用硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案進(jìn)行治療；（3）患者臨床分期明確，可根據(jù)外周血和尿液等相關(guān)檢查指標(biāo)評估治療效果。入組年齡＞18歲且＜80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）冒煙型（無癥狀性）骨髓瘤；（2）不分泌型骨髓瘤；（3）漿細(xì)胞白血病。采用國際分期系統(tǒng)（ISS）對所有患者進(jìn)行臨床分期：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期。依據(jù)化療方案分為觀察組和對照組，兩組患者的一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料 ±s

表1 兩組患者一般資料 ±s

項(xiàng)目 例數(shù) 年齡（歲）性別（例）ISS分期（例）M蛋白分型（例）男女 Ⅱ期 Ⅲ期 IgA型 IgG型 IgM 型 輕鏈型觀察組30 57.2±11.5 18 12 9 21 8 14 3 5對照組 30 58.9±9.6 20 10 10 20 7 12 1 10 P值0.338 0.673 0.562 0.776

1.2 治療方案 觀察組患者均采用硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案，包括：VTD（硼替佐米＋沙利度胺＋地塞米松）、VCD（硼替佐米＋環(huán)磷酰胺＋地塞米松）和PAD（硼替佐米＋脂質(zhì)體多柔比星＋地塞米松），硼替佐米劑量為：1.3 mg／m2，第1、4、8和11天靜脈注射。對照組患者的化療方案不含硼替佐米，包括：VD（長春新堿＋地塞米松）、MP（長春新堿＋地塞米松）、VAD（吡柔比星＋長春新堿＋地塞米松），共進(jìn)行4個(gè)療程化療。

1.3 收集臨床資料 初診時(shí)詢問病史，記錄患者的年齡、性別、既往史等個(gè)人基本情況，每個(gè)療程治療前后均需完善血常規(guī)、肝腎功能、尿便常規(guī)、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳、血β2微球蛋白和骨髓X線等相關(guān)檢查，評估患者的腎功能及治療效果；記錄患者治療過程中及治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況；對所有患者進(jìn)行為期2年的隨訪，記錄患者的生存情況。

1.4 療效評估 依據(jù)NCCN的指南（2016年第2版）中MM緩解標(biāo)準(zhǔn)評估患者的治療效果，分為：完全緩解（CR）、很好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、微小反應(yīng)（MR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。所有患者均隨訪2年，評估治療效果。總有效率（ORR）＝（CR＋VGPR＋PR）／總例數(shù)×100%。1.5 腎功能評估 通過外周血中肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）的含量評估患者的腎功能，所有患者均空腹8 h以上，經(jīng)靜脈取血，離心后取血清備用，采用生化儀檢測外周血中Scr和BUN的含量。

1.6 實(shí)驗(yàn)室檢查 患者入院前和治療后完善相關(guān)檢查，記錄外周血中免疫球蛋白的變化情況，評估兩組患者的治療效果。

1.7 不良反應(yīng)評價(jià) 依據(jù)美國國立癌癥研究院不良事件通用命名標(biāo)準(zhǔn)第四版（NCICTCAE 4.0）的標(biāo)準(zhǔn)對不良反應(yīng)進(jìn)行分級，記錄各組患者于治療期間和治療后2年內(nèi)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，組間比較采用兩兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，Kaplan－Meier方法進(jìn)行生存分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療效果比較 觀察組患者均完成4個(gè)療程化療，ORR為83.3%，對照組中有1例患者因嚴(yán)重的感染未完成4個(gè)療程的化療，有1例患者疾病進(jìn)展，ORR為46.6%，顯著低于觀察組（P＜0.01）。見表2。

表2 化療4個(gè)療程后的治療效果比較 例

2.2 腎損傷的變化情況比較 治療前兩組患者外周血中Scr和BUN的含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），化療4個(gè)療程和隨訪2年時(shí)患者的腎功能均有所改善，觀察組患者外周血中Scr和BUN的含量均顯著低于對照組（P＜0.01），見表3。其中，對照組中有1例患者因腎功能損傷加重放棄化療，僅進(jìn)行透析處理。

表3 腎損傷變化情況 ±s

表3 腎損傷變化情況 ±s

項(xiàng)目 Scr（μmol／L）BUN（mmol／L）治療前 化療4療程 隨訪2年 治療前 化療4療程 隨訪2年觀察組 423.06±68.43 318.55±53.90 191.17±66.65 33.04±7.69 15.38±3.99 7.86±3.21對照組 453.13±92.82 482.01±129.53 387.19±97.59 35.79±5.51 36.56±6.52 25.11±5.76 P值＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01

2.3 免疫球蛋白變化情況比較 治療前兩組患者的免疫球蛋白間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），化療4個(gè)療程和隨訪2年，患者外周血中免疫球蛋白均有所降低，治療后觀察組患者外周血中免疫球蛋白均顯著低于對照組（P＜0.01）。見表4。

表4 治療前后免疫球蛋白的變化情況 g／L

2.4 不良反應(yīng)比較 與對照組相比，觀察組患者外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率顯著增加（P＜0.05），血液學(xué)毒性（血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血）的發(fā)生率顯著降低（P＜0.05），感染的發(fā)生率顯著降低（P＜0.05）。見表5。

表5 不良反應(yīng)比較 例（%）

2.5 生存分析 入組患者均至少隨訪2年，采用Kaplan－Meier方法進(jìn)行生存分析，結(jié)果如圖1所示，觀察組患者2年生存率顯著高于對照組（P＜0.01）。

圖1 兩組患者2年生存曲線

3 討論

MM是常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，因臨床分型和分期不同導(dǎo)致患者生存時(shí)間差別大，異基因造血干細(xì)胞移植是目前可治愈MM的唯一方法，但患者年齡和治療成本是限制其在臨床廣泛推廣的重要因素，故MM 患者的生存率很低［9］。新藥時(shí)代使得MM的治療取得突破性進(jìn)展，如以硼替佐米、來那度胺等藥物為基礎(chǔ)的化療方案使得MM患者的10年生存期顯著延長［10］。Mushtaq等［11］對臨床上MM常用的化療方案進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示初治的MM患者采用VCD方案進(jìn)行化療，其治療有效率顯著優(yōu)于VAD方案，顯著提高患者的總生存率。2018年NCCN指南仍推薦初治、復(fù)發(fā)難治和移植后患者將硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案作為一線治療方案［12］。為了更好地分析硼替佐米對腎功能損失的MM患者的治療效果及對腎功能的保護(hù)作用，本研究回顧性分析以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案（VTD、VCD和PAD）與傳統(tǒng)化療方案對腎功能損傷的MM患者預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含硼替佐米的化療方案組患者的ORR為80.0%，而不含硼替佐米的化療方案組患者的ORR僅為46.7%。本研究還發(fā)現(xiàn)以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案還可有效降低MM治療期間血液學(xué)不良反應(yīng)和感染的發(fā)生率，增加患者的2年生存率，硼替佐米作為可逆性的蛋白酶體抑制劑，不僅能作用于泛素和蛋白酶體，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，還可影響骨髓微環(huán)境中細(xì)胞因子的釋放和循環(huán)，阻止細(xì)胞粘連，增強(qiáng)骨髓瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性［13］。硼替佐米與來那度胺、地塞米松和馬法蘭等多種藥物均在療效上均具有協(xié)同作用，可顯著增加化療方案對MM患者的治療有效率［14－15］。免疫球蛋白的含量可有效用于MM的診斷及MM患者治療后效果的評估，在MM的診斷分型和預(yù)后判斷方面具有重要的意義［16］，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者完成化療后免疫球蛋白的含量明顯降低，該結(jié)果與Meziane等［17］的研究結(jié)果相一致。

MM患者常見的不良反應(yīng)包括腎功能不全，早在2009年美國腎臟病臨床研究數(shù)據(jù)就提示腎功能衰竭是導(dǎo)致MM患者死亡的重要因素［18］。MM患者分泌的單克隆輕鏈超出腎小管重吸收程度，過多的游離輕鏈聚集于遠(yuǎn)端腎小管，形成管型并阻塞腎小管，形成“管型腎病”，導(dǎo)致腎功能損傷［19］。游離輕鏈還可激活核因子κB（NF－κB），促進(jìn)腎臟中炎癥因子和腫瘤壞死因子的釋放，進(jìn)一步損傷腎小管上皮細(xì)胞［20］。本研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ期或Ⅲ期腎功能損傷的MM患者采用硼替佐米為基礎(chǔ)的方案進(jìn)行化療時(shí)不需調(diào)整硼替佐米的劑量，在治療期間患者的腎功能有所恢復(fù)，且治療效果佳。硼替佐米不通過腎臟代謝，腎功能與硼替佐米的治療效果間無相關(guān)性［21］。本研究對MM患者進(jìn)行為期2年的隨訪，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)與常規(guī)化療方案相比，采用硼替佐米為基礎(chǔ)化療方案的患者外周血中Scr和BUN的含量顯著降低，腎功能可獲得顯著的恢復(fù)。硼替佐米抑制蛋白酶體20S亞單位的活性，抑制NF－κB的活性，降低腎功能損傷，也是逆轉(zhuǎn)MM患者腎功能損傷的重要原因［22－23］。上述結(jié)果高度提示，伴有嚴(yán)重腎功能損傷的MM患者采用硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案可顯著改善患者的腎功能，提高治療有效率，改善預(yù)后。

骨髓瘤細(xì)胞分泌的單克隆M蛋白直接壓迫神經(jīng)根可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變，同時(shí)，大量的臨床研究證據(jù)也高度提示硼替佐米具有嚴(yán)重的外周神經(jīng)毒性［24］。本研究發(fā)現(xiàn)采用硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案可顯著增加MM患者外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率，患者使用硼替佐米的劑量越大則不良反應(yīng)越嚴(yán)重，呈明顯的劑量依賴性，該結(jié)果高度提示在臨床上使用硼替佐米時(shí)應(yīng)密切關(guān)注神經(jīng)毒性的發(fā)生率，并提前進(jìn)行預(yù)防處理。硼替佐米導(dǎo)致外周神經(jīng)毒性的機(jī)制尚不明確，Corthals等［25］研究認(rèn)為硼替佐米對周圍神經(jīng)中蛋白酶體活性的抑制作用可破壞線粒體介導(dǎo)的Ca2＋細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而產(chǎn)生外周神經(jīng)毒性。Koh等［26］研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米采用皮下注射時(shí)可外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率顯著低于靜脈注射，給予營養(yǎng)神經(jīng)藥物進(jìn)行對癥處理也可有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案可顯著提高M(jìn)M患者的治療有效率，改善腎功能，顯著提高M(jìn)M患者的生存率。