丁苯酞治療急性腦梗死作用的臨床研究進(jìn)展

婁永忠，王 濤

天津海濱人民醫(yī)院，天津 300000

腦卒中目前是全球死亡和致殘的第二大原因［1］。根據(jù)2016年全球疾病負(fù)擔(dān)（GBD）評(píng)估，25歲以上人群的終生腦梗死風(fēng)險(xiǎn)從1990年的22.8%增加到2016年的24.9%［2］。一項(xiàng)對(duì)全球卒中負(fù)擔(dān)的研究表明，2016年全球有8 010萬(wàn)例急性腦梗死病人，其中1 370萬(wàn)例為新發(fā)腦梗死，每年死亡的人數(shù)就達(dá)到550萬(wàn)［3］。有研究指出，2011年我國(guó)約有2.3億心腦血管疾病患者，其中約2億高血壓患者，200萬(wàn)心肌梗死患者和700萬(wàn)腦梗死患者，每年有300萬(wàn)例心腦血管疾病患者死亡，占死亡總數(shù)的41%［4］。《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》指出：我國(guó)目前心腦血管病患病人數(shù)達(dá)2.9億，這2.9億患者中，高血壓患病人數(shù)高達(dá)2.45億人，冠心病1100萬(wàn)人，腦梗死1 300萬(wàn)人［5］。

盡管從1990年到2016年，急性腦梗死全球年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率已經(jīng)降低了36.2%［3］，但仍然給全社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。英國(guó)在2013年期間，在腦梗死方面的總花費(fèi)就高達(dá)89億英鎊，其中腦梗死造成的直接成本占49%，約44億英鎊，間接成本占24%，腦梗死后護(hù)理占27%［6］。在美國(guó)，2012年與腦梗死相關(guān)的年度直接醫(yī)療總費(fèi)用達(dá)71.55億美元增加［7］。我國(guó)腦梗死的年度絕對(duì)醫(yī)療費(fèi)用，在2013年就已經(jīng)超過(guò)美國(guó)，達(dá)到了77.7億美元［8］。

急性腦梗死的治療關(guān)鍵在于盡早再通或改善缺血腦組織的血液供應(yīng)，挽救缺血半暗帶的腦細(xì)胞，緩解缺血缺氧造成的繼發(fā)組織損傷。目前對(duì)于急性腦梗死的傳統(tǒng)治療主要是通過(guò)影響血流動(dòng)力學(xué)，例如溶栓和取栓治療，但由于受到“時(shí)間窗”及出血風(fēng)險(xiǎn)的限制，使得很多患者療效與預(yù)后較差。丁苯酞是我國(guó)在腦血管領(lǐng)域自主研發(fā)一類化學(xué)新藥，是一種從芹菜籽中提取出的藥物，其主要藥物活性成分為由人工合成的消旋體dl-3-正丁基苯酞，它是一種脂溶性藥物，能夠直接通過(guò)人體血腦屏障發(fā)揮藥效［9］。自2004年起丁苯酞就被廣泛應(yīng)用于治療急性腦梗死及其后遺癥［10］。本文就丁苯酞治療急性腦梗死的作用機(jī)制、臨床療效及安全性評(píng)價(jià)三個(gè)方面綜述丁苯酞對(duì)于急性腦梗死患者的治療及預(yù)后影響。

1 丁苯酞治療急性腦梗死的機(jī)制

丁苯酞具有多重藥理作用，通過(guò)重構(gòu)腦缺血區(qū)微循環(huán)、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、保護(hù)線粒體、清除自由基、抗血小板聚集、抑制血栓形成、降低炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用，改善急性腦梗死神經(jīng)功能缺損和預(yù)后［11］。試驗(yàn)表明，丁苯酞可降低腦梗死急性期患者血清中IL-6、IL-8、CRP、TNF-α，Lp-PLA2和hs-CRP等炎癥因子的表達(dá)［12-13］；降 低 血 清 內(nèi) 皮 素、TXA2FIB、DDI、TXB2、PAI-1水平，抗血小板聚集，抑制血栓形成，改善高凝狀態(tài)［13-14］；減少頸動(dòng)脈斑塊大小和厚度［15］；增加血清循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)其向損傷區(qū)域的遷移能力［16-17］；升高血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）水平，促進(jìn)新生血管形成［18］。此外，丁苯酞在抑制炎癥和改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀方面具有顯著的功效。丁苯酞能顯著影響上述細(xì)胞因子的表達(dá)與釋放，減輕急性腦梗死神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善神經(jīng)功能缺損和預(yù)后。

2 丁苯酞臨床療效和安全性評(píng)價(jià)

2.1 丁苯酞單劑治療急性腦梗死

眾多研究已經(jīng)證實(shí)，在急性腦梗死常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上加用丁苯酞軟膠囊或丁苯酞注射液對(duì)于急性腦梗死患者均有顯著療效。韓毅等［19］納入急性腦梗死患者120例，將患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組。研究組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用丁苯酞治療，對(duì)照組僅給予常規(guī)治療。結(jié)果表明研究組NIHSS評(píng)分、血黏度顯著低于對(duì)照組，Barthel評(píng)分、健康相關(guān)生存質(zhì)量（HRQL）評(píng)分顯著高于對(duì)照組，丁苯酞治療組的療效顯著增高。張和耀等［20］納入80例急性腦梗死患者，隨機(jī)分為對(duì)照組（40例）和治療組（40例），對(duì)照組予常規(guī)治療（氯吡格雷、他汀類藥物、胞磷膽堿、血栓通），治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用丁苯酞軟膠囊，共治療兩周。結(jié)果表明經(jīng)治療后治療組第14天和30天的愛(ài)潑沃斯嗜睡量表（ESS）評(píng)分均顯著高于對(duì)照組。張洋等［21］納入70例急性腦梗死患者，隨機(jī)分成對(duì)照組（35例）和丁苯酞組（35例），對(duì)照組予以腦梗死常規(guī)治療（阿斯匹林、氫氯吡格雷、他汀類藥物），丁苯酞組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用丁苯酞注射液，在發(fā)病后第14天，丁苯酞組NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組（8.86±1.71 vs 9.86±1.70），NIHSS評(píng)分改善值明顯高于對(duì)照組（3.94±0.67 vs 1.52±0.91）。北京協(xié)和醫(yī)院崔麗英團(tuán)隊(duì)在2005年和2008年［22-24］，分別納入了201例和197例患者進(jìn)行丁苯酞藥物有效性的研究，結(jié)果表明丁苯酞組NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)在短期治療后改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組。崔麗英教授團(tuán)隊(duì)在2013年的一項(xiàng)關(guān)于丁苯酞注射液加膠囊序貫療法，90天治療急性腦梗死的多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照研究中，共納入583名急性腦梗死患者［25］。結(jié)果表明，治療90天后，丁苯酞組改良Rankin評(píng)分（mRS）明顯優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 丁苯酞聯(lián)合治療急性腦梗死

2.2.1 丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死 徐國(guó)衛(wèi)等學(xué)者［26］以88例急性腦梗死患者為研究對(duì)象觀察丁苯酞對(duì)于大腦中動(dòng)脈狹窄所致的急性腦梗死的治療效果，研究對(duì)象隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，2組患者均給予常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予依達(dá)拉奉治療，觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予丁苯酞，連續(xù)治療4周，結(jié)果表明觀察組患者C反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-4水平低于對(duì)照組，與對(duì)照組比較，治療后觀察組患者NIHSS評(píng)分下降，Barthel評(píng)分升高，并且觀察組患者治療總有效率為95.45%明顯高于對(duì)照組的77.27%。高宏艷［27］對(duì)318例急性腦梗死患者進(jìn)行觀察，隨機(jī)分為兩組各159例，對(duì)照組給予依拉達(dá)奉治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予丁苯酞軟膠囊治療，結(jié)果表明治療后對(duì)照組的NIHSS評(píng)分和日常生活能力（ADL）評(píng)分均高于觀察組。

2.2.2 丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死 張磊等［28］納入90例急性腦梗死患者并根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分組，對(duì)照組實(shí)施常規(guī)治療，研究組在此基礎(chǔ)上行丁苯注射液聯(lián)合尤瑞克林治療，結(jié)果顯示研究組治療有效率明顯高于對(duì)照組，同時(shí)腦部血流動(dòng)力學(xué)、炎癥指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。另一項(xiàng)納入18個(gè)RCT研究的Meta分析［29］顯示：丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林組較常規(guī)治療組，可以顯著提高患者的總有效率、改善神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）及日常生活能力評(píng)分（ADL），聯(lián)合治療組較單藥組，可以顯著提高患者的總有效率及改善NIHSS評(píng)分。

2.2.3 丁苯酞聯(lián)合他汀類藥物治療急性腦梗死 張葆華教授團(tuán)隊(duì)［30］納入86例急性腦梗死患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各43例。對(duì)照組給予阿托伐他汀治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用丁苯酞治療。結(jié)果顯示試驗(yàn)組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，此外試驗(yàn)組血液流變學(xué)指標(biāo)（全血高切黏度、紅細(xì)胞壓積、血漿黏度等）水平均低于對(duì)照組。蔣烽烽等［31］人則針對(duì)丁苯肽聯(lián)合瑞舒伐他汀對(duì)急性缺血性腦卒中的療效展開(kāi)研究，該團(tuán)隊(duì)納入急性缺血性腦卒中患者126例，根據(jù)治療方式的不同分為丁苯酞組、瑞舒伐他汀組和聯(lián)合組，各42例。結(jié)果顯示聯(lián)合組治療后NIHSS評(píng)分低于丁苯肽組和瑞舒伐他汀組（P＜0.05），并且聯(lián)合組治療后TC、TG、LDL-C水平低于丁苯肽組和瑞舒伐他汀組，HDL-C水平高于丁苯肽組和瑞舒伐他汀組（P＜0.05）。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率略高于其他組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他研究團(tuán)隊(duì)［31-32］也得出類似結(jié)果，相對(duì)于單獨(dú)使用他汀類藥物來(lái)說(shuō)，聯(lián)合應(yīng)用丁苯酞與他汀類藥物能促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，改善神經(jīng)功能缺損，提高治療效果，并且安全有效無(wú)明顯并發(fā)癥。

2.2.4 丁苯酞聯(lián)合氯吡格雷/阿司匹林治療急性腦梗死于蘭蘭教授團(tuán)隊(duì)［33］選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的92例急性腦梗死患者，根據(jù)不同治療方案分為三組，A組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿司匹林治療，B組：氯吡格雷+阿司匹林治療，C組：丁苯酞聯(lián)合氯吡格雷+阿司匹林。結(jié)果表明治療7天和14天后，C組的NIHSS評(píng)分均明顯低于A組和B組，C組Barthel指數(shù)評(píng)分及預(yù)后良好率明顯高于A組和B組，并且三組出血事件發(fā)生率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。宋洋等［34］納入急性腦梗死患者50例，隨機(jī)分為對(duì)照組與研究組，對(duì)照組只應(yīng)用抗血小板聚集藥物（阿司匹林、氯吡格雷），研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用丁苯酞治療。結(jié)果顯示接受治療后兩組患者IL-6、TNF-α水平以及NIHSS評(píng)分均較治療前明顯降低，但研究組降低幅度明顯大于對(duì)照組。趙夢(mèng)楊團(tuán)隊(duì)［35］納入急性腦梗死患者78例，根據(jù)治療方案分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組采用拜阿司匹林治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合拜阿司匹林治療，結(jié)果顯示觀察組總有效率（94.87%）明顯高于對(duì)照組（69.23%），且觀察組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組。

2.2.5 丁苯酞聯(lián)合阿加曲班治療急性腦梗死 閆斌等［36］納入186例發(fā)病6～48 h內(nèi)的分水嶺腦梗死患者，隨機(jī)分為對(duì)照組、丁苯酞組、阿加曲班聯(lián)合丁苯酞組（聯(lián)合組）；對(duì)照組按常規(guī)方法治療，丁苯酞組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用丁苯酞注射液，聯(lián)合組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用丁苯酞注射液及阿加曲班。結(jié)果顯示，治療14天及3個(gè)月后，在NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)改善程度上，聯(lián)合組明顯優(yōu)于丁苯酞組和對(duì)照組，治療期間無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。陳艷麗等［37］選取符合入選標(biāo)準(zhǔn)的50例急性腦梗死患者。研究對(duì)象隨機(jī)分配到對(duì)照組與觀察組，對(duì)照組患者采取阿加曲班治療，觀察組患者采取丁苯酞聯(lián)合阿加曲班治療。結(jié)果表明治療后，聯(lián)合治療的觀察組NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)以及治療總有效率均優(yōu)于單一治療的對(duì)照組。

2.2.6 丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死 阿替普酶是臨床上常用的溶栓藥物，目前多項(xiàng)研究證明丁苯酞聯(lián)合阿替普酶相對(duì)于單用阿替普酶治療能夠有更好的療效。郭文敏等［38］納入78例急性腦梗死患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組患者給予阿替普酶溶栓治療，觀察組給予阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療，治療時(shí)間均為兩周。結(jié)果表明觀察組患者的治療總有效率（94.87%）顯著高于對(duì)照組（76.92%），同時(shí)觀察組患者的血多巴胺、5-羥色胺水平以及BI評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。陳錦霞等［39］納入120例急性腦梗死患者，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組。觀察組僅使用阿替普酶溶栓治療，對(duì)照組在觀察組基礎(chǔ)上合并使用丁苯酞。治療14天后，兩組患者的NIHSS評(píng)分均低于治療前，且對(duì)照組的評(píng)分明顯低于觀察組，同時(shí)對(duì)照組的炎癥因子、腦梗死體積改善程度也優(yōu)于觀察組。此外趙秀杰［40-41］等人的研究均證明阿替普酶靜脈溶栓同時(shí)聯(lián)合丁苯酞注射液治療效果確切，能夠顯著改善神經(jīng)功能缺損情況，且安全性高。

2.3 丁苯酞改善急性腦梗死中遠(yuǎn)期預(yù)后

眾多臨床研究表明，丁苯酞能改善急性缺血性卒中患者短期預(yù)后，但中遠(yuǎn)期預(yù)后的文章較少［42］。其中，暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院卓文燕團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)單中心，前瞻性研究，納入68例急性缺血性腦卒中（發(fā)病72 h內(nèi)，NIHSS評(píng)分4～25分）老年患者，以評(píng)價(jià)口服丁苯酞軟膠囊6個(gè)月對(duì)老年缺血性腦卒中中遠(yuǎn)期預(yù)后的安全性及有效性。結(jié)果表明，丁苯酞治療6個(gè)月后腦卒中復(fù)發(fā)率明顯降低，側(cè)支循環(huán)，NIHSS評(píng)分，Barthel得分較對(duì)照組改善明顯，因此丁苯酞軟膠囊能改善老年缺血性腦卒中中遠(yuǎn)期預(yù)后，且安全有效。

2.4 丁苯酞改善急性腦梗死后認(rèn)知障礙

急性腦梗死后認(rèn)知障礙是指在急性腦梗死后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)達(dá)到認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一系列綜合征，其含義不僅包括了急性腦梗死事件引起的認(rèn)知障礙，而且包括了神經(jīng)變性病如阿爾茨海默病在急性腦梗死后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展引起的認(rèn)知障礙［43］。目前，多項(xiàng)臨床研究驗(yàn)證了丁苯酞對(duì)急性腦梗死后認(rèn)知功能的影響，其中包括7篇RCT研究［44-49］。多項(xiàng)臨床研究表明丁苯酞能增加急性腦梗死后癡呆患者腦血流量；卒中后認(rèn)知障礙評(píng)定量表［臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）和臨床印象變化量表（CIBIC），簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表（MMSE），蒙特利爾認(rèn)知評(píng)測(cè)量表（MoCA）］評(píng)分較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，對(duì)改善急性腦梗死病人認(rèn)知功能障礙具有一定作用；日常生活能力量表（ADL），對(duì)改善卒中后認(rèn)知障礙病人的日常生活能力具有一定作用。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)中，丁苯酞治療組血管性認(rèn)知障礙患者的阿爾茨海默病評(píng)估量表認(rèn)知的變化和基于臨床醫(yī)師的采訪印象較安慰劑組明顯好轉(zhuǎn)，提示丁苯酞能有效改善皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知［50］。

綜上所述，丁苯酞可以通過(guò)多種藥理機(jī)制改善急性腦梗死神經(jīng)功能缺損和預(yù)后，延緩梗死灶的進(jìn)展，減輕急性腦梗死神經(jīng)細(xì)胞損傷。大量臨床研究也顯示，在常規(guī)急性腦梗死的藥物治療方案中加用丁苯酞或丁苯酞聯(lián)合其他藥物治療可以明顯提高臨床療效和改善預(yù)后，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)報(bào)道。但現(xiàn)有臨床試驗(yàn)質(zhì)量參差不齊，高質(zhì)量隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)少，尚需符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的多中心、大樣本隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)對(duì)以上研究結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。