補(bǔ)腎、化痰類中藥治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

寧富楠，蘭洲,2，王平，謝光璟，石坤

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖北 武漢 430065；2.中國中醫(yī)科學(xué)院博士后科研流動站，北京 100700；3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430065)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙為主要臨床特征的慢性退行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。研究報告顯示，AD患者主要集中在65歲以上的老年人，到2050年，我國60歲以上老年人將占總?cè)丝跀?shù)1/3[1]。AD發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制非常復(fù)雜，至今尚未完全明確。AD典型的病理特征主要表現(xiàn)為細(xì)胞外β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)異常聚集形成老年斑，細(xì)胞內(nèi)tau蛋白過度磷酸化形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)，炎癥反應(yīng)引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷，膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的損傷等[2]。近年來，中醫(yī)藥對AD的治療積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，以其療效較穩(wěn)定、毒副作用小，具有多靶點(diǎn)、多途徑、多系統(tǒng)的優(yōu)勢，獲得了醫(yī)藥界極大的關(guān)注。

AD依癥屬中醫(yī)學(xué)的“呆病、善忘、健忘”等范疇，亦稱為老年性癡呆。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“腎為先天之本”、“腦為髓?！薄ⅰ澳I主骨，生髓，通于腦。腎怯，神不足”。后世醫(yī)家對癡呆病癥認(rèn)識不斷深入，認(rèn)為AD發(fā)病的主要病機(jī)在于五臟虧虛，尤以腎精虧虛，無以生髓，腦不得充養(yǎng)而神智減退為主；同時，五臟功能減退，運(yùn)行輸布精、氣、血、津液無力，釀生痰濁，痰阻清竅，神智昏蒙，發(fā)為癡呆[3-5]，故以“補(bǔ)腎化痰”法治療，往往能收到意想不到的療效，凸顯了中醫(yī)治療法則在防治AD方面的優(yōu)勢。在近年來對治療AD藥物的研究中，補(bǔ)腎、化痰類中藥逐漸受到國內(nèi)外學(xué)者的重視。本文主要綜述補(bǔ)腎、化痰類中藥在AD治療中可能存在的作用機(jī)制。

1 補(bǔ)腎、化痰類中藥復(fù)方改善AD的作用

1.1 抑制Aβ和tau蛋白的異常聚集

中醫(yī)認(rèn)為，AD發(fā)病的主要病因在于腎精虧虛、痰阻清竅所致神智減退。而AD的兩個主要病理學(xué)特征：細(xì)胞外Aβ的異常聚集形成老年斑與細(xì)胞內(nèi)tau蛋白的過度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，則是引起AD患者認(rèn)知功能障礙的主要因素?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎、化痰類中藥復(fù)方可有效改善AD的病理學(xué)特征。王曉寧等[6]用還腦益聰方對學(xué)習(xí)記憶減退的老年大鼠連續(xù)灌胃14周，發(fā)現(xiàn)給藥組大鼠海馬區(qū)早老蛋白-1(Presenilin-1，PS-1)、Aβ和tau蛋白的陽性表達(dá)較模型組明顯降低。方麗媛等[7]用固本方對Aβ誘導(dǎo)的AD大鼠模型連續(xù)灌胃14 d，經(jīng)抗體G48檢測發(fā)現(xiàn)給藥組Aβ表達(dá)明顯少于模型組(P<0.01)。這兩個復(fù)方為補(bǔ)腎、化痰的中藥代表方：還腦益聰方由制首烏、人參、石菖蒲、黃連、川芎組成，方中制首烏、人參具有補(bǔ)腎益氣安神的作用[8-9]，石菖蒲具有化濕開胃、開竅豁痰、醒神益智的作用[10]，三藥合用，取補(bǔ)腎化痰之功；固本方由熟地黃、肉蓯蓉、淫羊藿、淮山藥、枸杞、黨參、五味子、麥冬組成，方中熟地黃、肉蓯蓉、淫羊藿具有補(bǔ)腎壯陽益精的作用[11-13]，為以補(bǔ)腎為主的要方。上述二方的補(bǔ)腎、化痰之功在西醫(yī)的機(jī)制中是通過何種途徑來改善AD的病理學(xué)特征仍有待進(jìn)一步研究。

1.2 抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡

AD患者腎精虧虛，無以生髓，腦不得充養(yǎng)而致神智減退，這可能與AD患者腦中細(xì)胞凋亡所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化有關(guān)。研究表明，補(bǔ)腎、化痰類中藥復(fù)方有抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用。地黃飲子方出自《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·宣明論方》, 是補(bǔ)腎化痰的經(jīng)典方藥。地黃飲子由熟地黃、山萸肉、肉蓯蓉、巴戟天、附子、肉桂、麥冬、石斛、五味子、茯苓、石菖蒲、遠(yuǎn)志、薄荷、生姜、大棗組成，方中熟地黃、山萸肉、肉蓯蓉、巴戟天具有補(bǔ)腎壯陽的作用，茯苓、石菖蒲、遠(yuǎn)志具有止咳化痰生津的作用[14]。溫彬宇等[15]用地黃飲子對能量障礙誘導(dǎo)的淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，App)/PS1轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠連續(xù)灌胃7 d，與模型組相比，給藥組小鼠大腦海馬區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞數(shù)明顯增多，Bcl-2/Bax比值升高。補(bǔ)腎方藥左歸丸為明代張景岳所創(chuàng)，具有補(bǔ)腎填精的功效，由熟地黃、山藥、菟絲子、枸杞子、山茱萸、牛膝、龜板膠、鹿角膠組成[16]?？迪嫫嫉萚17]用左歸丸對D-半乳糖誘導(dǎo)的AD大鼠模型連續(xù)灌胃56 d，結(jié)果顯示，與模型組相比，給藥組大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)好，核仁明顯，Bcl-2/Bax表達(dá)升高，Caspase-3表達(dá)減少。六味地黃丸由北宋兒科名醫(yī)錢仲陽所創(chuàng)，由茯苓、山藥、澤瀉、熟地黃、山茱萸、牡丹皮組成，具有補(bǔ)腎壯陽滋陰的功效[18]。張越穎[19]用六味地黃丸水溶液對Aβ誘導(dǎo)的AD模型大鼠連續(xù)灌胃30 d，檢測后發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，給藥組Caspase-3蛋白表達(dá)明顯降低，而Caspase-3是引發(fā)細(xì)胞凋亡過程中的重要因子。上述研究表明，補(bǔ)腎方地黃飲子、左歸丸、六味地黃丸均可有效抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，其作用機(jī)制主要與調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白有關(guān)。

1.3 對膽堿能系統(tǒng)的保護(hù)作用

在AD發(fā)病的多種病理特征中，膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的異常病變亦為突出，而乙酰膽堿對腦的記憶活動至關(guān)重要。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)AD患者的乙酰膽堿合成不足，乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase，ChAT)對乙酰膽堿的轉(zhuǎn)移能力下降，神經(jīng)細(xì)胞突觸后膜對乙酰膽堿的靈敏度下降[20]。而AD患者腎精虧虛所致的神智減退可能與膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的病變有關(guān)。通經(jīng)補(bǔ)腎復(fù)方由淫羊藿、熟地、黃芪、水蛭等組成，方中淫羊藿、熟地具有補(bǔ)腎填精的作用[21]。程書珍等[22]用通經(jīng)補(bǔ)腎復(fù)方水溶液對AlCl3誘導(dǎo)的AD模型大鼠連續(xù)灌胃90 d，與模型組相比，給藥組大鼠海馬中的乙酰膽堿含量顯著增加，ChAT活性明顯增強(qiáng)，乙酰膽堿酯酶(acetyl cholinesterase，AchE)活性明顯降低。補(bǔ)元聰腦湯由枸杞子、丹參、益智仁、何首烏、石菖蒲、肉蓯蓉、川芎、補(bǔ)骨脂、黃芪、郁金、炙甘草、法半夏、水蛭組成，具有化痰通絡(luò)、補(bǔ)脾益腎的作用，方中枸杞子、何首烏、肉蓯蓉、補(bǔ)骨脂為補(bǔ)腎助陽藥，石菖蒲、黃芪、法半夏為祛痰化濁藥[23]。王晶等[24]用補(bǔ)元聰腦湯對Aβ誘導(dǎo)的AD模型大鼠連續(xù)灌胃28 d，與模型組相比，給藥組乙酰膽堿和ChAT活性顯著增強(qiáng)，AchE活性明顯降低。上述補(bǔ)腎中藥復(fù)方能有效緩解膽堿能系統(tǒng)的病變，其作用機(jī)制主要是增加乙酰膽堿和ChAT活性，減少AchE活性從而保護(hù)膽堿能系統(tǒng)對AD起治療作用。

1.4 對氧自由基的清除作用

氧自由基的產(chǎn)生和清除處于動態(tài)平衡，當(dāng)該平衡被打破，多余的氧自由基與細(xì)胞膜磷脂發(fā)生過氧化反應(yīng)產(chǎn)生過氧化脂質(zhì)損傷細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)退化，進(jìn)而引發(fā)AD病癥[25]。補(bǔ)腎益智方為臨床經(jīng)驗(yàn)方，由枸杞、黨參、山萸肉、白術(shù)、熟地、益智仁、郁金、當(dāng)歸、石菖蒲、遠(yuǎn)志、川芎組成，具有補(bǔ)腎、活血、化痰的作用，方中枸杞、山萸肉為補(bǔ)腎中藥，遠(yuǎn)志、石菖蒲為化痰藥[26]。侯雪芹等[27]用補(bǔ)腎益智方水提液對東莨菪堿誘導(dǎo)的AD模型小鼠連續(xù)灌胃14 d，檢測血清發(fā)現(xiàn)，給藥組小鼠較模型組超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性明顯提高，丙二醛含量顯著降低。滌痰湯源于南宋嚴(yán)用和的《濟(jì)生方》,由制半夏、制南星、茯苓、炒枳實(shí)、橘紅、人參、石菖蒲、竹茹、生姜、甘草組成，具有化痰醒神的作用，方中橘紅、半夏、南星、石菖蒲、竹茹、枳實(shí)為化痰藥[28]。彭靜等[29]用滌痰湯對D-半乳糖誘導(dǎo)的輕度認(rèn)知功能障礙模型大鼠連續(xù)灌胃4周，檢測發(fā)現(xiàn)，給藥組大鼠谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)水平和總抗氧化能力較模型組明顯上升。補(bǔ)腎填髓方由石菖蒲、遠(yuǎn)志、何首烏、淫羊藿、龜板、龍骨組成，具有補(bǔ)腎填精開竅化痰的作用，方中何首烏、淫羊藿、龜板、龍骨具有補(bǔ)腎強(qiáng)精的作用，石菖蒲、遠(yuǎn)志具有化痰開竅的作用[30]。曹玉成等[31]用補(bǔ)腎填髓方對Aβ誘導(dǎo)的AD模型大鼠連續(xù)灌胃4周，經(jīng)ELISA、硫代巴比妥酸法(TBA)法檢測發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，給藥組大鼠大腦皮質(zhì)和血清中SOD活性顯著升高，丙二醛活性明顯下降。由此可見，補(bǔ)腎、化痰類中藥復(fù)方可通過增強(qiáng)抗氧化酶的活性、加速氧自由基的清除、減少過氧化物的產(chǎn)生來有效緩解腦內(nèi)的過氧化反應(yīng)，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。

1.5 對免疫炎性反應(yīng)的拮抗作用

中醫(yī)認(rèn)為，AD患者五臟功能減退，運(yùn)行輸布精、氣、血、津液無力，釀生痰濁，痰阻清竅，神智蒙昏，發(fā)為癡呆?！疤禎帷笨赡苷T發(fā)神經(jīng)免疫細(xì)胞的炎性反應(yīng)。免疫炎性反應(yīng)為AD發(fā)病的另一重要因素。炎性反應(yīng)的發(fā)生會引起AD患者腦中大量的Aβ沉積，后者又加速免疫炎性反應(yīng)的發(fā)生，兩者形成惡性循環(huán)；Aβ過度沉積還會引發(fā)神經(jīng)免疫細(xì)胞(如小膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞等)釋放大量的炎性因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α等)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷進(jìn)而引發(fā)AD[32]。苓桂術(shù)甘湯由茯苓、桂枝、白術(shù)、甘草等4味中藥組成，為臨床治療痰飲病有效方劑，其中茯苓具有行水化痰的作用[33]。桑鋒等[34]把苓桂術(shù)甘湯配置成的溶液加入Aβ誘導(dǎo)AD模型細(xì)胞中進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，檢測發(fā)現(xiàn)給藥組細(xì)胞上清液中IL-1β、IL-6、TNF-α含量較AD模型組顯著降低。由此表明，化痰類中藥復(fù)方可能通過減少炎性因子的釋放拮抗AD的免疫炎性反應(yīng)。

2 補(bǔ)腎、化痰類中藥及其有效成分改善AD的作用

與現(xiàn)有治療AD的西藥相比，中藥及其化學(xué)成分具有毒副作用低、依賴性弱，且安全有效的特點(diǎn)。近年來，從補(bǔ)腎、化痰類中藥中提取有效成分是研究者們尋找治療AD高效藥物的重要方向。

2.1 皂苷類化學(xué)成分

遠(yuǎn)志具有安神益智、交通心腎、祛痰、消腫的功效，其祛痰的有效成分為皂苷類成分。葉海燕等[35]用遠(yuǎn)志皂苷對Aβ誘導(dǎo)的AD模型大鼠連續(xù)給藥30 d，與模型組相比，給藥組海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡率明顯下降，Bcl-2/Bax表達(dá)升高，Caspase-3表達(dá)減少。孟磊等[36]用遠(yuǎn)志的乙醇提取液(主要含有遠(yuǎn)志皂苷類成分)對東莨菪堿誘導(dǎo)的AD模型大鼠連續(xù)灌胃21 d，與模型組相比，給藥組大鼠海馬中SOD活性顯著增加，血清丙二醛水平顯著降低。上述研究表明，遠(yuǎn)志皂苷可通過調(diào)控與細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白抑制氧化應(yīng)激從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞；同時，遠(yuǎn)志皂苷為遠(yuǎn)志祛痰的有效成分，其祛痰的作用可能與抑制細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激有關(guān)。

2.2 黃酮類化學(xué)成分

黃酮類化合物可通過改善膽堿能系統(tǒng)的損傷、降低氧化應(yīng)激、拮抗免疫炎性反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞對AD起效[37]。淫羊藿具有補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕的作用。李靳等[38]發(fā)現(xiàn)淫羊藿總黃酮可以顯著增強(qiáng)SOD活性，降低丙二醛含量，說明其是通過增強(qiáng)氧自由基的清除，減少過氧化反應(yīng)引起的細(xì)胞損傷而起效。淫羊藿苷為淫羊藿的主要活性成分，是8-異戊烯基黃酮苷類化合物。王梅玲[39]用淫羊藿苷對脂多糖誘導(dǎo)的AD模型大鼠連續(xù)灌胃14 d，經(jīng)過八臂迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，給藥組記憶錯誤顯著減少；電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，給藥組神經(jīng)細(xì)胞只出現(xiàn)輕度損傷。王晗[40]用淫羊藿苷對Aβ誘導(dǎo)的AD模型大鼠連續(xù)灌胃14 d，檢測發(fā)現(xiàn)AchE和ChAT活性增強(qiáng)，SOD和GSH-PX活性降低。上述研究表明，淫羊藿的補(bǔ)腎作用極大可能與改善膽堿能系統(tǒng)的損傷、降低氧化應(yīng)激有關(guān)。

2.3 生物堿類化學(xué)成分

生物堿對改善AD的研究主要集中在興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)和膽堿能反應(yīng)系統(tǒng)方面。鹿茸具有壯腎陽、益精血、強(qiáng)筋骨、調(diào)沖任、托瘡毒的作用。王曉麗等[41]用鹿茸提取物(主要含生物堿類化學(xué)成分)對東莨菪堿和亞硝酸鈉誘導(dǎo)的AD模型大鼠連續(xù)灌胃15 d，行為學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，給藥組大鼠逃至安全區(qū)的次數(shù)明顯高于模型組，說明鹿茸的生物堿類成分可以改善AD的膽堿能系統(tǒng)，增強(qiáng)記憶能力。

2.4 蒽醌類化學(xué)成分

巴戟天具有補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕的作用。巴戟甲素是一種蒽醌類化合物，為巴戟天的主要成分。陳地靈[42]用巴戟甲素對Aβ誘導(dǎo)的AD模型大鼠連續(xù)給藥25 d，經(jīng)定位航行實(shí)驗(yàn)檢測發(fā)現(xiàn)，給藥組的定位航行潛伏期時間和定位航行總路程明顯少于AD模型組，說明巴戟甲素可以改善AD大鼠的記憶能力。另有研究表明，巴戟甲素對于學(xué)習(xí)和記憶力的提高是通過改善膽堿能系統(tǒng)，抗氧化應(yīng)激，減少氧自由基的損傷達(dá)到的[43]。制首烏具有補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨、化濁降脂的作用。大黃素為制首烏的蒽醌類有效成分，有研究表明，大黃素可上調(diào)Bcl-2表達(dá)，減弱Aβ對神經(jīng)細(xì)胞的毒性以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[44]。

2.5 揮發(fā)油類化學(xué)成分

石菖蒲具有開竅豁痰、醒神益智、化濕開胃的作用。高寧辛[45]用石菖蒲揮發(fā)油對Aβ誘導(dǎo)的AD模型小鼠連續(xù)灌胃14周，免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，給藥組小鼠Aβ沉積明顯減少，無明顯斑塊沉積。由此說明，石菖蒲揮發(fā)油可減少海馬損傷和Aβ的異常沉積。另外，石菖蒲有效成分β-細(xì)辛醚，可減少APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)Aβ沉積，抑制細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能是下調(diào)與Aβ生成有關(guān)的PS1表達(dá)和Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)受體糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation endproducts，RAGE)的表達(dá)[46]。β-細(xì)辛醚亦可減少APP過度表達(dá)，增加APP的分解減少Aβ沉積，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，增強(qiáng)突觸可塑性從而改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)能力[47]。

2.6 多糖類化學(xué)成分

山茱萸具有補(bǔ)益肝腎、收澀固脫的作用。蘇亞楠等[48]用山茱萸多糖對Aβ誘導(dǎo)的AD模型大鼠連續(xù)灌胃30 d，觀察大鼠海馬組織發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，給藥組大鼠CA2區(qū)神經(jīng)元丟失減少，糖原合成酶激酶(glycogen synthase kinase3，GSK-3)蛋白表達(dá)顯著降低，而GSK-3對Tau蛋白磷酸化起主要調(diào)節(jié)作用，說明山茱萸多糖可改善海馬組織病變，其通過減少tau蛋白的過度磷酸化和神經(jīng)細(xì)胞毒性來改善AD。山茱萸多糖亦可提高學(xué)習(xí)記憶能力，其作用機(jī)制是減弱AchE活性保護(hù)膽堿能系統(tǒng)，增加SOD活性以抑制過氧化反應(yīng)，提高抗氧化能力[49]。肉蓯蓉具有補(bǔ)腎陽、益精血、潤腸通便的作用。尹剛等[50]用肉蓯蓉多糖對Aβ誘導(dǎo)的AD模型大鼠連續(xù)灌胃4周，與模型組相比，給藥組大鼠Caspase-3表達(dá)明顯降低，Blc-2表達(dá)顯著提高，其可能通過降低與凋亡有關(guān)因子的表達(dá)以減少細(xì)胞凋亡從而對AD起效。

2.7 萜類化學(xué)成分

地黃具有補(bǔ)血滋陰、益精填髓的作用。梓醇是地黃的萜類有效成分之一，有研究表明梓醇可以減弱AchE活性，增加ChAT表達(dá)，其通過保護(hù)膽堿能系統(tǒng)，改善AD的膽堿能障礙對AD起效[51]。熊果酸為山茱萸的萜類有效成分，有研究表明，熊果酸可抑制AchE表達(dá)，減少谷氨酸的釋放保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞從而對AD起效[52-53]。

3 總結(jié)與展望

中藥及其復(fù)方的成分復(fù)雜，從現(xiàn)有的研究來看，補(bǔ)腎、化痰類中藥及其復(fù)方發(fā)揮著多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的協(xié)同作用，在AD治療方面具有極大的潛力。而在眾多的治療靶標(biāo)(如抑制炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激、改善膽堿能系統(tǒng)、減少細(xì)胞凋亡、降低Aβ生成)中，筆者認(rèn)為，對炎性反應(yīng)的拮抗作用是補(bǔ)腎、化痰類中藥防治AD的主要途徑。

AD患者腦病理檢查發(fā)現(xiàn)，淀粉樣斑塊周圍有大量小膠質(zhì)細(xì)胞聚集，斑塊內(nèi)也有小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤，提示小膠質(zhì)細(xì)胞可能影響AD的發(fā)病進(jìn)程。近年來大量的研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞通過自噬途徑既可清除腦內(nèi)聚集的Aβ，也可介導(dǎo)Aβ聚集所導(dǎo)致的過度炎癥反應(yīng)[54-56]，該途徑在AD神經(jīng)病理變化中起著一個矛盾的角色，或者說是“雙刃劍”的角色。當(dāng)自噬水平降低時，腦內(nèi)過多聚集Aβ無法被降解形成老年斑，無法及時清除過度磷酸化tau蛋白，引發(fā)神經(jīng)毒性[57]。研究證實(shí)，補(bǔ)腎化痰法可降低氧化應(yīng)激，減弱Aβ毒性增加LC3蛋白、降低p62蛋白的表達(dá)提高自噬水平、抑制氧化應(yīng)激[58-59]。由此說明，補(bǔ)腎、化痰類中藥可通過誘導(dǎo)自噬發(fā)生、減弱氧化應(yīng)激和Aβ毒性、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞來改善AD。筆者所在的團(tuán)隊近年來在AD發(fā)病機(jī)制、防治等方面積累了大量的臨床與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，認(rèn)為AD的發(fā)病以本虛標(biāo)實(shí)為主要特征，本虛在于腎精不足，標(biāo)實(shí)在于痰濁阻滯，一方面腎虛為主的臟腑功能失調(diào)可導(dǎo)致痰濁的產(chǎn)生，即因虛致實(shí)；另一方面，痰濁為患又可影響氣血津液的化生和運(yùn)行，致本虛更甚，即由實(shí)轉(zhuǎn)虛，兩者互為因果，形成惡性循環(huán)，以致病程纏綿，見證多端，故以補(bǔ)腎化痰法治療，往往能收到意想不到的療效，部分結(jié)果甚至優(yōu)于一線抗AD藥物，凸顯了中醫(yī)治療法則在防治AD方面的優(yōu)勢[60-61]。

同時，本團(tuán)隊的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果初步證實(shí)，“補(bǔ)腎”能起到提高機(jī)體免疫力，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬腦內(nèi)沉積的Aβ蛋白作用；而“化痰”能起到抑制外周過度的炎癥反應(yīng)，特別是腦內(nèi)過度的炎性小體活化的作用[62]?！把a(bǔ)腎”與“化痰”兩大中醫(yī)治療法則剛好解決了小膠質(zhì)細(xì)胞在AD發(fā)病過程中的“雙刃劍”作用，突出了其有利的一面，而抑制了其不利的另一面。因此，在一定程度上驗(yàn)證了本團(tuán)隊的“補(bǔ)腎化痰”法在臨床治療AD的科學(xué)內(nèi)涵，具有重要的學(xué)術(shù)理論價值與臨床應(yīng)用價值。

因此，以小膠質(zhì)細(xì)胞作為治療對象，運(yùn)用“補(bǔ)腎化痰”法這一治療手段，開發(fā)出既能有效促進(jìn)清除腦內(nèi)蓄積的Aβ，又能降低腦內(nèi)炎性小體活化的藥物，對于防治AD不失為一個有效的辦法，將具有重要現(xiàn)實(shí)意義。