分子影像學(xué)：前沿技術(shù)及應(yīng)用研究

林盼盼，賈巖龍，黃淮棟，黃 愷，吳仁華，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院影像科及分子影像實驗室，廣東 汕頭 55000；泉州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校臨床醫(yī)學(xué)院，福建 泉州 6000；湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院，襄陽市中心醫(yī)院放射影像科，湖北 襄陽 00；廣東省乳腺癌診治研究重點實驗室，廣東 汕頭55000

分子影像學(xué)能為生物體的早期診療、療效評價和藥物開發(fā)提供技術(shù)支持，其發(fā)展在很大程度上取決于高度特異性成像劑以及高敏感度成像技術(shù)的研發(fā)。近幾年，分子影像技術(shù)與材料學(xué)、化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)和基因組學(xué)等多個學(xué)科緊密融合，涌現(xiàn)出許多新興的成像劑和成像技術(shù)［1］，并在基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化領(lǐng)域取得一系列研究成果。同時，新一代人工智能（AI）技術(shù)的發(fā)展使得醫(yī)工結(jié)合愈加緊密［2-3］，分子影像與人工智能的結(jié)合將是未來分子影像學(xué)重要的發(fā)展方向。本綜述著重從光學(xué)及光聲成像、MR分子影像和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）分子影像3個方面的前沿技術(shù)展開闡述，并列舉這些技術(shù)在臨床中的應(yīng)用實例。

1 光學(xué)和光聲分子影像技術(shù)

光學(xué)分子影像技術(shù)是在現(xiàn)代光學(xué)技術(shù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的新興技術(shù)。自1960年世界首臺激光器誕生，隨后出現(xiàn)了激光共聚焦掃描顯微鏡、光學(xué)相干層析成像和雙光子成像技術(shù)等技術(shù)。生物醫(yī)學(xué)光學(xué)成像的發(fā)展經(jīng)歷了成像系統(tǒng)由簡單到復(fù)雜，成像結(jié)果由粗略到精細，涉及的學(xué)科由單一到交叉的過程。光學(xué)相干層析成像技術(shù)作為一種高速的非侵襲性的生物組織的斷層成像技術(shù)，其空間分辨力可達微米級別，并擁有實時診斷的優(yōu)勢，彌補了傳統(tǒng)病理學(xué)的不足，早在20世紀90年代已活躍在生物光學(xué)成像領(lǐng)域，并應(yīng)用于神經(jīng)外科、血管外科等多個臨床科室［4-5］。但光學(xué)相干層析成像系統(tǒng)在分辨力和探測深度等方面尚存在不足。近年來，以光聲層析成像（PAT）技術(shù)為代表，生物醫(yī)學(xué)光成像領(lǐng)域出現(xiàn)新興的光聲成像技術(shù)和造影劑［6-7］。

1.1 PAT及其應(yīng)用

PAT克服了生物組織中光學(xué)粒子的高度散射，理論上可達7 cm的成像深度。PAT技術(shù)除了在重量、體積以及成本方面表現(xiàn)出極大的優(yōu)越性之外，其空間分辨力和時間分辨力也較早前的光成像技術(shù)有所提升，被應(yīng)用于腫瘤、心腦血管疾病、內(nèi)分泌疾病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的成像研究及臨床診療［8-10］。Qi等［11］采用等離子體摻雜鉑聚多巴胺黑色素模擬納米劑，提出運用光聲計算機斷層掃描技術(shù)可實現(xiàn)對原位肝細胞癌的光熱消融治療。

1.2 近紅外成像及其應(yīng)用

隨著成像儀器、算法和近紅外（NIR）發(fā)射器技術(shù)的進步，涌現(xiàn)出一批新的光療材料［12］，光學(xué)及光聲成像有望快速推進到轉(zhuǎn)化研究和臨床應(yīng)用中。有研究制備出紅細胞膜偽裝的半導(dǎo)體共軛聚合物納米粒子用于近紅外光聲成像和光熱治療［13］；Gossé等［14］對采用功能性近紅外光譜檢查多動癥患者執(zhí)行功能神經(jīng)相關(guān)性的改變有關(guān)的文獻進行薈萃分析，得出功能性近紅外光譜是一種很有前途的功能性腦成像技術(shù)，可用于檢查多動癥皮質(zhì)活性的改變；Waksman等［15］通過近紅外光譜血管內(nèi)超聲成像識別易受未來冠狀動脈事件影響的患者，這項結(jié)果對后續(xù)的潛在高風(fēng)險患者進行早期干預(yù)有重要意義。也有學(xué)者認為近紅外光譜對冠狀動脈疾病患者的不良心臟結(jié)果的檢出有積極作用［16］。

2 磁共振分子影像技術(shù)

MRI是一種高度通用的成像技術(shù)，除了具備較高的軟組織和空間分辨力之外，它還有優(yōu)異的組織對比度和組織穿透性、無電離輻射和無侵入性等優(yōu)點。MR分子成像受到其較低敏感性的限制，需要設(shè)計優(yōu)良的成像劑。隨著多學(xué)科的融合日趨緊密，納米顯像劑應(yīng)運而生［17］。同時，先進的MRI技術(shù)和計算分析技術(shù)正在進入臨床領(lǐng)域，MR定量成像將成為可能［18］。

2.1 磁共振納米探針及其應(yīng)用

隨著分子生物學(xué)與納米技術(shù)的發(fā)展和融合，納米級的靶向造影劑日漸崛起。Liang等［19］采用超靈敏反鐵磁納米粒子探針進行超高頻磁共振成像，能夠靈敏地檢測小鼠低于0.60 mm的原發(fā)腫瘤和低于0.20 mm的微小轉(zhuǎn)移灶。新一代的分子成像探針將納米顆粒與仿生細胞膜相結(jié)合，具有多種臨床應(yīng)用潛力，有學(xué)者將超靈敏納米探針用于三陰性乳腺癌的PET/MRI多模態(tài)成像，這種新型探針是在癌細胞膜包覆上轉(zhuǎn)換納米粒子，用于對乳腺癌進行分子分型和早期診斷［20］；Yi等［21］構(gòu)建了一種基于釓和CaCO3納米粒子的高性能納米智能探針，可用于深層組織成像，與Magnevist造影劑相比，該探針的體內(nèi)腫瘤可視化性能增強約60倍；有研究使用pH敏感的納米顆粒進行MRI，確定和可視化抗酸治療過程中實體腫瘤的酸堿動態(tài)變化，進而指出MR在精確監(jiān)測pH波動的相關(guān)應(yīng)用具有巨大的潛力［22］。

2.2 化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移（CEST）成像及其應(yīng)用

CEST技術(shù)由磁化傳遞技術(shù)發(fā)展而來，具有無輻射、非侵入性等優(yōu)勢，已在蛋白質(zhì)、糖胺聚糖、谷氨酸及葡萄糖等分子的檢測中取得良好的實驗結(jié)果［23-25］，并廣泛應(yīng)用于臨床研究。近年來，CEST分子成像技術(shù)發(fā)展迅速，已研發(fā)出碳點等新型MRI造影劑［26］，進一步推動CEST技術(shù)的臨床研究及轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

Ali等［27］利用兩種CEST MRI造影劑進行分子成像，通過乳腺癌小鼠模型體內(nèi)MRI 研究，表明兩種CEST試劑能實現(xiàn)快速檢測和定量評估；Jia等［28］采用具有CEST效應(yīng)的新型納米藥物用于乳腺癌的體內(nèi)治療，展示出CEST成像的納米藥物具有良好的應(yīng)用潛力［29］；Chen等［30］使用肌酸CEST磁共振成像早期檢測阿爾茨海默病，揭示了CEST技術(shù)在神經(jīng)退行性疾病早期診斷中的巨大價值。

2.3 磁共振成像技術(shù)在類淋巴系統(tǒng)中的研究及其應(yīng)用

類淋巴系統(tǒng)于2012年發(fā)現(xiàn)［31］，隨后被證實類淋巴系統(tǒng)參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生［32］。目前，類淋巴系統(tǒng)與各種疾病的關(guān)聯(lián)尚未明朗［33］，多項研究表明淋巴系統(tǒng)在大腦中具有清除功能［34］，Nauen等［35］提出淋巴系統(tǒng)有助于清除存在于人類淋巴結(jié)中的β-淀粉樣蛋白。因此，分子影像學(xué)技術(shù)對類淋巴系統(tǒng)的成像研究極具臨床意義。有研究取用活體豬的淋巴液發(fā)現(xiàn)其1.0 ppm處的相對自由水約有32%CEST效應(yīng)，之后結(jié)扎大鼠的頸深淋巴結(jié)，發(fā)現(xiàn)大鼠腦實質(zhì)中淋巴液CEST效應(yīng)隨時間延長逐漸增強，并與其行為學(xué)改變具有一致性，這項開創(chuàng)性的技術(shù)研究展示了MRI在類淋巴系統(tǒng)的研究有巨大潛力［36］。

3 PET分子影像技術(shù)

分子生物學(xué)和放射化學(xué)的進步，涌現(xiàn)出多種具有高度特異性和親和力的新型示蹤劑和先進的圖像處理技術(shù)［37-39］，推動了放射性核素及相關(guān)技術(shù)在疾病檢測和治療中的應(yīng)用［40］。PET是目前臨床常規(guī)中應(yīng)用最廣泛的分子成像方式。

3.1 放射性示蹤劑及其應(yīng)用

近幾年放射性示蹤劑發(fā)展迅速，與抗體、蛋白質(zhì)、多肽和其他生物學(xué)相關(guān)分子相比，納米顆粒能將不同的成像方式、靶向配體和治療載荷附著在單一載體上，代表分子成像探針設(shè)計的新前沿［41］。與此同時，氟化試劑［42］、放射性標記的生長抑素類似物［43］等新型示蹤劑及其相關(guān)技術(shù)也日趨成熟，用于藥物開發(fā)、PET成像和疾病治療。

3.2 正電子發(fā)射斷層顯像/X 射線斷層掃描及其應(yīng)用（PET/CT）

PET/CT是一種通過正電子核素標記的分子示蹤劑，提供病灶對顯像劑的攝取、分布和代謝等信息，最終對疾病進行診斷、鑒別和療效評估的技術(shù)。Cottereau等［44］采用PET/CT技術(shù)實現(xiàn)對彌漫大B細胞淋巴瘤的風(fēng)險分層；Mu等［45］使用基于PET/CT的深度學(xué)習(xí)模型實現(xiàn)對非小細胞肺癌的非侵入性預(yù)測；Casas 等［46］采用PET/CT對鼻咽炎進行診斷；Steinberg等［47］證實了18FFDG PET/CT在COVID-19疫苗（mRNA-1273）接種后出現(xiàn)的全身炎癥反應(yīng)綜合征中的應(yīng)用價值，且PET/CT對疫苗免疫反應(yīng)的評估結(jié)果與實驗室檢查結(jié)果高度一致。

3.3 PET/MRI及其應(yīng)用

PET/MRI是一項同時反映疾病形態(tài)和功能，并結(jié)合MRI 多序列和PET 代謝成像雙重優(yōu)勢的技術(shù)。Miller等［48］證實了PET/MRI在非節(jié)律性二尖瓣脫垂風(fēng)險分層和預(yù)后監(jiān)測中的價值。

4 分子影像學(xué)的展望

分子影像學(xué)是一門迅速發(fā)展的學(xué)科。在過去的30余年，分子影像儀器呈現(xiàn)指數(shù)級別增長，不斷改進的儀器和迭代重建的算法產(chǎn)生了大量高分辨率的圖像，這些圖像為臨床診療揭示出微小的病變并實現(xiàn)了機體運作過程的精確量化，因此，分子影像在早期檢測、疾病診療和藥物開發(fā)中發(fā)揮著重要作用。有5種成像模式可以用于分子成像，包括CT、光學(xué)成像、放射性核素成像、超聲成像和MRI［49］。在所有的分子成像技術(shù)中，每一種成像技術(shù)都有其優(yōu)缺點。CT、MR和超聲成像存在敏感度低的缺陷；放射性核素成像和光學(xué)成像有低分辨率和缺乏結(jié)構(gòu)參數(shù)的劣勢。多模態(tài)分子成像，使不同分子成像技術(shù)相互結(jié)合，可提供優(yōu)于任何單獨模態(tài)的協(xié)同優(yōu)勢。但目前尚存在共配準圖像的精度、額外產(chǎn)生的電離輻射、造影劑的額外劑量和融合造影劑的多重毒性等問題，仍然難以廣泛的展開多模態(tài)分子成像。因此，開發(fā)安全有效的多模態(tài)造影劑和基于分子成像技術(shù)的多模態(tài)成像診療模式是目前和未來的重要研究方向［50-51］。

分子影像學(xué)作為一門融合細胞生物學(xué)、核醫(yī)學(xué)、放射醫(yī)學(xué)、超聲醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)、物理學(xué)和材料科學(xué)等學(xué)科的交叉學(xué)科，其臨床應(yīng)用顯示出良好的前景。Gan等［52］將分子影像學(xué)與計算機科學(xué)、心理學(xué)和精神病學(xué)等學(xué)科結(jié)合，基于靜息狀態(tài)功能MRI數(shù)據(jù)，提出功能連通性網(wǎng)絡(luò)，并證實這種多圖融合的腦功能連接分析框架，具有良好的腦疾病診斷效能。在世界各國分子影像學(xué)專家的支持與合作下，分子影像學(xué)將與其他學(xué)科更廣泛而深入的相互交叉、滲透和促進，多個學(xué)科的協(xié)調(diào)發(fā)展將逐步推進和實現(xiàn)多學(xué)科的臨床轉(zhuǎn)化和精準醫(yī)療。