鈣磷代謝紊亂對(duì)慢性腎臟病患者血管鈣化的影響及治療進(jìn)展

熊 林 綜述，夏運(yùn)風(fēng) 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科，重慶 400016)

慢性腎臟病(CKD)已成為全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。心血管疾病是CKD患者和終末期腎臟病患者的主要死亡原因，血管鈣化是CKD患者常見(jiàn)并發(fā)癥，是CKD患者心血管事件和死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[1]。除年齡、高血壓、吸煙、血脂代謝異常等血管鈣化的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外，CKD患者鈣磷代謝紊亂、尿毒癥毒素、炎癥狀態(tài)等因素也參與了血管鈣化過(guò)程[2]。CKD患者常存在鈣磷代謝紊亂，鈣磷代謝紊亂是CKD患者發(fā)生血管鈣化的主要危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)將鈣磷代謝紊亂對(duì)CKD患者血管鈣化的影響及治療進(jìn)展綜述如下。

1 鈣磷代謝紊亂與血管鈣化

鈣磷代謝紊亂是CKD患者常見(jiàn)并發(fā)癥，鈣磷代謝紊亂與血管鈣化密切相關(guān)，高磷血癥被認(rèn)為是CKD患者血管鈣化的決定性因素[3]。TANI等[4]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高磷飲食單側(cè)腎切除大鼠血磷水平明顯升高，36 d后大鼠出現(xiàn)明顯的胸腹主動(dòng)脈鈣化。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)也參與了血管鈣化的發(fā)生，CARRILLO-LOPEZ等[5]通過(guò)尿毒癥大鼠模型證明了高血磷與高甲狀旁腺激素(PTH)對(duì)血管鈣化影響的相對(duì)作用，其發(fā)現(xiàn)高PTH對(duì)血管鈣化具有直接作用，也可增強(qiáng)高磷誘導(dǎo)的血管鈣化。部分CKD患者存在的高鈣血癥在血管鈣化中的作用同樣不可忽視，吳勝英等[6]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了高鈣血癥可加重大鼠血管鈣化。中國(guó)透析鈣化研究進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，血清高血鈣和高PTH水平是透析患者血管鈣化的危險(xiǎn)因素[7]。國(guó)外一項(xiàng)多中心、前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，鈣和磷酸鹽代謝異常是CKD患者冠狀動(dòng)脈鈣化及鈣化進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，并獨(dú)立于既定的心血管疾病危險(xiǎn)因素[8]。

2 鈣磷代謝紊亂致CKD患者血管鈣化的機(jī)制

2.1高磷血癥相關(guān)的血管鈣化機(jī)制

2.1.1血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs) 在升高的磷酸鹽條件下血管鈣化開(kāi)始和進(jìn)展中的關(guān)鍵作用歸因于VSMCs，其能將其表型改變?yōu)槌晒腔虺绍浌羌?xì)胞樣細(xì)胞，這些轉(zhuǎn)分化的VSMCs通過(guò)產(chǎn)生局部前鈣化環(huán)境積極促進(jìn)動(dòng)脈中層鈣化[3]。首先，細(xì)胞外磷酸鹽水平升高可激活VSMCs中的核因子-κB(NF-κB)，NF-κB信號(hào)通路的激活對(duì)磷酸鹽誘導(dǎo)的血管鈣化具有重要作用[9]。NF-κB信號(hào)通路激活后通過(guò)上調(diào)成骨細(xì)胞分化的特異性轉(zhuǎn)錄因子——Cbfa1/Runx2以增加組織非特異性堿性磷酸酶的表達(dá)[10]，后者被認(rèn)為是VSMCs介導(dǎo)血管鈣化的關(guān)鍵效應(yīng)因子。非特異性堿性磷酸酶能水解無(wú)機(jī)焦磷酸鹽，降低細(xì)胞內(nèi)無(wú)機(jī)焦磷酸鹽濃度而促進(jìn)VSMCs鈣化，后者則是機(jī)體重要的鈣化抑制劑[11]。其次，鈣化的VSMCs可產(chǎn)生含有大量鈣離子和磷酸鹽的細(xì)胞外囊泡，這些囊泡可進(jìn)一步促進(jìn)血管鈣化過(guò)程[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，從CKD 5期患者血清中分離出的細(xì)胞外囊泡被VSMCs吸收后可誘導(dǎo)細(xì)胞骨軟骨分化，從而促進(jìn)血管鈣化[13]。

2.1.2鈣蛋白顆粒(CPP) CPP在體內(nèi)是一種含有鈣離子、磷酸鹽和蛋白質(zhì)的小分子復(fù)合物，有初級(jí)CPP(pCPP)和次級(jí)CPP(sCPP)2種形式[14]。pCPP為一種直徑小于75 nm且含有非晶體形態(tài)磷酸鈣的圓形顆粒，而sCPP直徑大于100 nm且含有結(jié)晶形態(tài)的羥基磷灰石。AGHAGOLZADEH等[15]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),高磷環(huán)境可誘導(dǎo)pCPP自發(fā)地轉(zhuǎn)化為sCPP，VSMCs暴露于sCPP后會(huì)導(dǎo)致明顯且濃度依賴性的鈣化，而暴露于pCPP則不會(huì)。通過(guò)對(duì)CKD 5期患者血清中分離出來(lái)的CPP進(jìn)行超微結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，這些CPP的礦物質(zhì)成熟度增加，類似于sCPP，且缺乏關(guān)鍵的血管鈣化抑制因子胎球蛋白A和基質(zhì)Gla 蛋白，此類CPP被VSMCs吸收后通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞成骨細(xì)胞分化而誘導(dǎo)血管鈣化[13]。鑒于CPP的上述生物學(xué)特性和在血管鈣化中的作用，現(xiàn)已被確立為CKD患者臨床預(yù)后的分子標(biāo)志物，并認(rèn)為與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度有關(guān)[16]。

2.1.3炎癥與氧化應(yīng)激 CKD患者常伴隨炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激。磷酸鹽與血管炎癥有關(guān)，可誘導(dǎo)VSMCs產(chǎn)生多種促炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-6等[3]。炎癥引起的氧化應(yīng)激是VSMCs成骨轉(zhuǎn)變和血管鈣化的強(qiáng)誘導(dǎo)因素，TNF-α和IL-6在高磷酸鹽誘導(dǎo)的血管鈣化中均具有重要作用[17]。YAMADA等[18]研究發(fā)現(xiàn),高磷環(huán)境可直接導(dǎo)致體外培養(yǎng)的VSMCs產(chǎn)生局部炎癥，并增加TNF-α的表達(dá)，對(duì)CKD大鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，高磷飲食可促進(jìn)血清和組織中TNF-α水平增加，從而導(dǎo)致尿液和組織中的氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平升高。IL-1β可通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)VSMCs衰老并促進(jìn)其向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化[19]。磷酸鹽還可促進(jìn)VSMCs產(chǎn)生活性氧[20]，后者被認(rèn)為是CKD患者血管鈣化的重要介質(zhì)[21]。

2.1.4成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)/Klotho FGF23是調(diào)節(jié)體內(nèi)磷代謝的重要因子，可減少腎小管對(duì)磷的重吸收和增加尿磷排泄，Klotho表達(dá)于腎小管并增強(qiáng)FGF23與其受體的親和力。在CKD早期階段，血清和尿Klotho水平下降，然后血清FGF23水平升高，是腎臟功能障礙的早期生物標(biāo)志物，也可作為CKD患者心血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)[22]。FGF23不僅參與了體內(nèi)磷酸鹽的調(diào)節(jié)，還與血管鈣化有關(guān)。但FGF23與CKD患者血管鈣化的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)學(xué)者易揚(yáng)等[23]發(fā)現(xiàn)，血清FGF23水平是影響維持性血液透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化積分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但SCIALLA等[24]研究表明，F(xiàn)GF23與動(dòng)脈鈣化無(wú)關(guān)，同時(shí)通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)GF23不會(huì)促進(jìn)血管鈣化。有研究表明，F(xiàn)GF23和Klotho可減輕高磷誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞鈣化[25]。目前，尚缺少FGF23和Klotho直接參與血管鈣化的相關(guān)研究及證據(jù)，F(xiàn)GF23和Klotho是否直接參與血管鈣化還是僅作為疾病的生物標(biāo)志物尚需進(jìn)一步闡明。

2.2PTH與血管鈣化 CKD患者的高磷血癥常合并PTH水平升高，有時(shí)很難理清PTH對(duì)血管鈣化的直接作用。但有研究發(fā)現(xiàn)，非CKD患者血清PTH水平升高與冠狀動(dòng)脈鈣化相關(guān)[26]，提示PTH可能直接參與了血管鈣化。CHENG等[27]研究表明，PTH通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶和NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的成骨細(xì)胞分化，提示PTH在促進(jìn)血管鈣化中具有潛在作用。最近的一項(xiàng)研究可能有助于了解PTH在血管鈣化中的作用，LIU等[28]用不同濃度PTH刺激人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn),PTH可下調(diào)組蛋白脫乙?；窼irtuin 1而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。其還發(fā)現(xiàn)，PTH可降低B細(xì)胞淋巴瘤-2基因表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。表明PTH參與血管鈣化過(guò)程的機(jī)制可能獨(dú)立于高磷狀態(tài)，但PTH對(duì)血管鈣化影響的直接證據(jù)仍較少，相關(guān)機(jī)制尚需進(jìn)一步探究。

2.3高鈣血癥與血管鈣化 2010年透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)維持性血液透析患者合并高鈣血癥者占44%，高鈣血癥發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)[29]。國(guó)內(nèi)學(xué)者楊麗嶸等[30]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，高PTH水平、高透析齡、低透析頻次是透析患者發(fā)生高鈣血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)外學(xué)者SENG等[31]研究表明，非透析CKD患者高鈣血癥的發(fā)生與過(guò)去1年高鈣血癥病史和運(yùn)動(dòng)減少有關(guān)。然而到目前為止，CKD患者血管鈣化機(jī)制的實(shí)驗(yàn)證據(jù)多集中在磷酸鹽作為主要觸發(fā)因素方面，忽視了血清鈣升高對(duì)血管鈣化的影響，可能對(duì)臨床醫(yī)師的治療產(chǎn)生誤導(dǎo)，即CKD患者血鈣水平的控制不如血磷水平重要。有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，鈣離子可能比磷酸鹽更能誘導(dǎo)血管鈣化，鈣磷升高對(duì)血管鈣化的誘導(dǎo)作用呈協(xié)同效應(yīng)[32]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，高鈣血癥是CKD患者主動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33]。鈣離子誘導(dǎo)血管鈣化可能是通過(guò)促進(jìn)VSMCs基質(zhì)囊泡(MVs)的釋放和細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)的[34]，這一過(guò)程與磷酸鹽誘導(dǎo)的血管鈣化具有相似之處。KAPUSTIN等[35]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在高鈣環(huán)境下培養(yǎng)的VSMCs釋放的MVs缺少關(guān)鍵礦化抑制劑基質(zhì)Gla蛋白(MGP)，此類MVs還顯示出增強(qiáng)的基質(zhì)金屬蛋白酶2活性，后者在血管彈性蛋白的降解中具有重要作用。鈣還可以誘導(dǎo)MVs表面的磷脂酰絲氨酸暴露，從而提供了羥基磷灰石成核位點(diǎn)[35]?？傊?，鈣離子在血管鈣化中扮演了重要角色，提示對(duì)CKD患者應(yīng)更加關(guān)注血鈣的管理。

3 治療概述與進(jìn)展

CKD患者的血管鈣化是由傳統(tǒng)因素和非傳統(tǒng)因素參與的一個(gè)復(fù)雜病理過(guò)程，提示他汀類藥物和抗血小板治療在防治CKD患者血管鈣化中的效果有限。由于磷酸鹽在血管鈣化中的關(guān)鍵作用，降低血磷酸鹽水平仍是目前治療的一個(gè)重要方向，常見(jiàn)方法有限制磷酸鹽的飲食攝入、服用磷酸鹽結(jié)合劑等。但需要注意的是，含鈣磷酸鹽結(jié)合劑與無(wú)鈣磷酸鹽結(jié)合劑比較，其使用增加了高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)，降低了對(duì)血管鈣化的防治效果[36]。因此，選擇合適的磷酸鹽結(jié)合劑非常重要。RUOSPO等[37]對(duì)104項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，相對(duì)于含鈣磷酸鹽結(jié)合劑，無(wú)鈣磷酸鹽結(jié)合劑——司維拉姆可降低透析患者全因死亡率，并減少與治療相關(guān)的高鈣血癥。

近年來(lái)，維生素K防治CKD患者血管鈣化的作用逐漸被認(rèn)識(shí)。MGP是血管鈣化的關(guān)鍵抑制劑，其依賴于維生素K介導(dǎo)的γ-羧化作用[38]；而大多數(shù)血液透析患者表現(xiàn)為亞臨床維生素K缺乏癥[39]。體外和體內(nèi)研究結(jié)果顯示，維生素K可通過(guò)拮抗NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮抗炎作用，提示維生素K可能通過(guò)抗炎機(jī)制阻止血管鈣化[40]。對(duì)尿毒癥大鼠補(bǔ)充維生素K可恢復(fù)血漿羧化MGP水平，并減緩主動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展[41]。國(guó)內(nèi)學(xué)者劉倩等[42]根據(jù)攝入的維生素K2劑量不同將75例維持性血液透析患者分為360、720、1 080 μg組,每組25例，給予維生素K2治療8周,觀察各組患者治療前后生長(zhǎng)停滯特異性蛋白6的表達(dá),結(jié)果顯示，1 080 μg組患者治療后生長(zhǎng)停滯特異性蛋白6下降率為42.8%,明顯高于360、720 μg組，提示維生素K2的攝入可有效降低血液透析患者血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)外學(xué)者KURNATOWSKA等[43]發(fā)現(xiàn)，CKD 3～5期患者服用270 d維生素K2可減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。然而到目前為止，國(guó)內(nèi)外仍缺乏維生素K用于防治CKD患者血管鈣化的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，如有此類研究的積極結(jié)果，可能促使臨床引入維生素K作為一種經(jīng)濟(jì)、有效、安全的治療藥物，以防止血液透析患者血管鈣化。

硫代硫酸鈉在防治血液透析患者血鈣鈣化中的作用也逐漸被認(rèn)識(shí)和運(yùn)用。國(guó)內(nèi)學(xué)者余毅等[44]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，硫代硫酸鈉可減輕高磷誘導(dǎo)的5/6腎切除大鼠的血管鈣化，硫代硫酸鈉具有糾正血磷紊亂、減輕血管鈣化、改善腎功能等作用。余毅等[45]還通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，硫代硫酸鈉可能延緩維持性血液透析患者動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展,減輕炎性反應(yīng),且治療過(guò)程中無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。國(guó)外學(xué)者SAENGPANIT等[46]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，透析中靜脈注射硫代硫酸鈉可顯著降低血液透析患者的動(dòng)脈硬化，并能穩(wěn)定血管鈣化?？傊虼蛩徕c可能為防治血液透析患者血管鈣化提供新的治療策略，但需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

高磷血癥誘導(dǎo)的SHPT是CKD患者血管鈣化防治的另外一個(gè)方向。西那卡塞作為一種擬鈣劑，用于SHPT的治療可降低血清PTH、血磷、血鈣水平，目前已用于臨床。即使在患有重度SHPT的維持性血液透析患者中西那卡塞的有效性仍得到明顯證明[47]。維生素D類似物也被用于治療SHPT。但一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，帕里骨化醇有導(dǎo)致高鈣血癥的顯著風(fēng)險(xiǎn)[48]，這種風(fēng)險(xiǎn)在其他維生素D類似物的相關(guān)研究中也有報(bào)道。對(duì)患有難治性SHPT的患者甲狀旁腺切除術(shù)也許是合理的選擇[49]。除限制磷酸鹽的飲食攝入和藥物治療外，科學(xué)的透析策略應(yīng)該被考慮。WEN等[50]通過(guò)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低鈣透析有助于減緩血液透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展，且不會(huì)增加透析內(nèi)的不良反應(yīng)?？傊壳胺乐蜟KD患者血管鈣化的主要方法是通過(guò)限制磷酸鹽的飲食攝入和口服磷酸鹽結(jié)合劑等藥物降低血磷、血鈣、PTH水平，新的藥物正在被開(kāi)發(fā)，科學(xué)、合理的透析方式也需被考慮。

4 小結(jié)與展望

血管鈣化是CKD患者心血管事件和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CKD患者血管鈣化是多種因素參與的一個(gè)復(fù)雜病理過(guò)程，鈣磷代謝紊亂在血管鈣化中具有重要作用。有效控制鈣磷代謝紊亂是防治CKD患者血管鈣化的重要手段，臨床醫(yī)師應(yīng)更加注重對(duì)血鈣的管理，合理使用磷酸鹽結(jié)合劑及骨化三醇等藥物，積極控制PTH水平，避免發(fā)生高鈣血癥。鈣磷代謝紊亂導(dǎo)致血管鈣化的相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步探究，積極發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)有助于進(jìn)一步防治血管鈣化，改善CKD患者生活質(zhì)量和預(yù)后。