補鈣與心血管疾病相關(guān)性研究進展*

王永露 綜述，陳木蘭，張晚秋，涂向平，舒巧巧，張 凱 審校

(西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000)

鈣在機體中發(fā)揮著重要的生理作用，若體內(nèi)鈣調(diào)節(jié)失衡，將直接影響內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。因此，合理的鈣攝入有利于維持正常的生理功能和身體健康。與國外比較，中國居民鈣攝入長期處于低水平[1]；大多數(shù)人每天從飲食中攝入的鈣不到400 mg，特別是兒童、孕婦、絕經(jīng)期女性和老年人，補鈣成為建設(shè)全民身體素質(zhì)的主題之一。當前人們補鈣主要還是立足于骨骼，常忽視了鈣攝入對機體心血管及其他系統(tǒng)的潛在不良反應(yīng)[2-4]。血鈣水平高低對機體糖、脂代謝活動的影響與心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展息息相關(guān)?，F(xiàn)將補鈣與心血管疾病的相關(guān)性綜述如下，以期為不同年齡、性別補鈣人群提供理論參考。

1 鈣離子(Ca2+)與心血管疾病發(fā)生發(fā)展的病理機制

Ca2+主要是通過對體內(nèi)脂質(zhì)、糖代謝活動的調(diào)節(jié)影響心血管系統(tǒng)。血液中的Ca2+對脂質(zhì)代謝的調(diào)控是通過刺激鈣調(diào)節(jié)激素、影響脂肪細胞的分化、與Agouti蛋白結(jié)合等機制進行的，且影響顯著。有研究表明，脂質(zhì)代謝與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3]。脂代謝異常是冠心病等心血管疾病的病因之一。低密度脂蛋白膽固醇是心血管疾病的獨立危險因素，而高密度脂蛋白膽固醇水平與冠心病風(fēng)險呈負相關(guān)，其一方面參與了動脈粥樣硬化性心血管疾病的動態(tài)發(fā)展，同時也在心血管高風(fēng)險疾病(如終末期腎病、糖尿病等)中發(fā)揮著重要作用[5]。

血液中的Ca2+通過調(diào)控胰島素分泌等機制影響體內(nèi)糖代謝，而無論是心、腦血管疾病患者還是其高危人群，糖代謝異常均可顯著增加發(fā)生心血管事件的風(fēng)險。中國心血管疾病協(xié)會調(diào)查結(jié)果顯示，在冠心病住院患者中糖代謝異?？偦疾÷蕿?6.9%[5]。高血壓患者進行糖耐量試驗篩查結(jié)果表明，糖代謝異常患者廣泛的動脈粥樣硬化性源疾病風(fēng)險顯著高于血糖正常者。此外，糖代謝異常不僅提高了各種亞型腦血管病的患病率，還明顯增加了腦卒中復(fù)發(fā)、死亡的風(fēng)險[6]。

1.1鈣對脂代謝的影響機制

1.1.1鈣調(diào)節(jié)激素在脂質(zhì)代謝中的作用機制 當血液中的Ca2+水平較低時，體內(nèi)甲狀旁腺素和1,25-二羥維生素D3水平均會升高，二者均能刺激細胞內(nèi)Ca2+濃度迅速增加，細胞內(nèi)Ca2+能在脂肪合成初始階段促進脂質(zhì)生成基因的表達，抑制脂解作用，增加脂質(zhì)蓄積。因此，飲食中鈣含量高低可通過改變鈣調(diào)節(jié)激素水平，從而影響體內(nèi)脂代謝過程。

1.1.2細胞內(nèi)Ca2+對脂肪細胞分化的影響 目前，有研究發(fā)現(xiàn)，Ca2+對人類脂肪細胞分化具有雙向調(diào)節(jié)作用。在分化早期細胞內(nèi)Ca2+可降低磷酸葡萄糖脫氫酶和三酰甘油水平,過氧化物酶體增生物活化受體表達減少，抑制脂肪細胞分化；而在分化晚期細胞內(nèi)Ca2+則會促進三酰甘油聚集，加速細胞成熟。

1.1.3細胞內(nèi)Ca2+與 agouti基因的關(guān)系 agouti是一種在人體脂肪細胞表達的肥胖基因，Ca2+通道是其表達產(chǎn)物(agouti蛋白)的羧基端的作用靶點。在人體內(nèi)agouti蛋白的作用是鈣依賴性的，其促使脂肪細胞外Ca2+濃度升高，Ca2+內(nèi)流增加，從而增強脂肪酸合成酶活性，促進脂肪生成，并抑制脂肪分解。同時細胞內(nèi)Ca2+通過激活磷酸二酯酶，使環(huán)磷酸腺苷減少,最終導(dǎo)致體內(nèi)三酰甘油堆積。

1.2Ca2+對糖代謝的影響機制

1.2.1質(zhì)膜鈣通道調(diào)控胰島素分泌 當葡萄糖水平持續(xù)上升時胰腺B細胞分泌胰島素可分為2個時相，細胞內(nèi)Ca2+濃度對2個時相的胰島素分泌均具有調(diào)控作用[7]。在靜息狀態(tài)下細胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度和細胞外Ca2+濃度相差高達100多倍，巨大的濃度梯度導(dǎo)致細胞在被刺激時可迅速使細胞內(nèi)Ca2+濃度達到微摩爾級水平。由于細胞質(zhì)膜上具有多種不同的Ca2+通道，當刺激胰腺B細胞時細胞外Ca2+可經(jīng)這些Ca2+通道內(nèi)流，其中電壓依賴型鈣通道引起的細胞外Ca2+內(nèi)流能顯著提高細胞內(nèi)Ca2+濃度。同時胰腺B細胞上的Ca2+通道還與其他蛋白質(zhì)一起構(gòu)成分子網(wǎng)絡(luò)，精確地調(diào)控胰島素分泌。

1.2.2細胞內(nèi)鈣庫調(diào)控胰島素分泌 細胞內(nèi)鈣庫主要有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌質(zhì)網(wǎng)鈣庫、高爾基體、線粒體、酸性囊泡庫及細胞核等。正常機體中這些細胞內(nèi)鈣庫可在刺激下釋放Ca2+進入細胞質(zhì)，提高細胞內(nèi)Ca2+濃度。在胰腺B細胞中至少存在3種鈣庫：環(huán)腺苷二磷酸受體/雷諾丁受體敏感鈣庫、煙堿酸腺嘌呤二核苷酸磷酸敏感鈣庫及三磷酸肌醇敏感鈣庫。另外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)同時具有雷諾丁受體和三磷酸肌醇受體，因而是細胞內(nèi)最大的鈣庫，其在胰島素分泌中發(fā)揮著不可替代的作用。總之，體內(nèi)Ca2+水平異常可通過多種途徑引起機體脂、糖代謝異常，而脂、糖代謝異常均是心血管疾病的危險因素。因此，心血管疾病與體內(nèi)Ca2+水平異常具有顯著相關(guān)性。

2 不同人群補鈣與心血管疾病發(fā)生發(fā)展的研究進展

有研究表明，對不同性別、年齡群體鈣攝入對其心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展存在不同的，甚至截然相反的作用[8-9]。

2.1老年人 目前，鈣與老年人心、腦血管疾病的動態(tài)變化是臨床研究的熱點。心血管疾病早期常表現(xiàn)為動脈粥樣硬化，而后進展為血管鈣化，將加速心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。其中老年人血管鈣化多發(fā)生于血管中層，中膜鈣化使血管厚度增加、彈性和順應(yīng)性降低，同時升高收縮壓而降低舒張壓，從而減少冠狀動脈供血和供氧。血鈣水平過高會加速動脈中形成沉積物，從而增加心血管事件的發(fā)生概率；相反，若鈣攝入不足則可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，同樣，這種代償性血鈣升高也會增加血管異常的鈣沉積，從而引發(fā)心血管疾病[10]。有學(xué)者采用了觀察性研究、隨機對照試驗及 meta分析等不同方法對老年人補鈣與心血管疾病的關(guān)系進行了深入探索，如SHAH等[11]利用醫(yī)生獨立網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫中的英國電子初級保健記錄，對服用鈣劑和維生素D的老年婦女進行了隊列研究。結(jié)果顯示，服用鈣補充劑大于300 mg/d與服用鈣補充劑小于9 mg/d的老年女性比較，心肌梗死患病風(fēng)險并沒有升高。但目前在此方面的隨機對照試驗結(jié)果仍存在爭議，HSIA等[12]隨機對36 282例老年女性分別給予鈣補充劑、維生素D和安慰劑，經(jīng)7年隨訪后的結(jié)果顯示，補充高活性鈣和維生素D將不會增加老年人心血管事件發(fā)生率。相反，BOLLAND等[13]針對中位年齡為74歲的1 471例女性隨機服用鈣補充劑和安慰劑。結(jié)果顯示，補鈣與心血管疾病患病風(fēng)險的增加有關(guān)，同時BOLLAND等[13]也在文章中提到研究結(jié)果受納入對象對鈣劑的生物利用度及年齡的影響。并且WANG等[14]對大量文獻進行的meta分析表明，鈣(含或不含維生素D)的補充對心血管疾病的影響極弱，且無確切結(jié)論。一些針對中老年人膳食鈣攝入量與心血管事件發(fā)生率及病死率關(guān)系的流行病學(xué)前瞻性研究結(jié)果顯示，只有少數(shù)研究表明服用鈣補充劑可能增加發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險[15]?？v觀老年人補鈣的利弊，廣大學(xué)者傾向于維持鈣平衡所發(fā)揮的作用(預(yù)防骨質(zhì)疏松癥、消化道疾病、代謝性疾病，以及肝、腎疾病等)遠遠大于其可能存在的心血管方面的損害，加之中國老年人普遍鈣攝入偏低，因此，鼓勵老年人在推薦攝入量范圍內(nèi)補充膳食鈣或鈣劑。

2.2絕經(jīng)后婦女 雌激素具有促進成骨、抑制溶骨、促進腸道吸收鈣質(zhì)等功能。雌激素水平降低必然引起骨質(zhì)丟失，40歲以后的婦女每年喪失的骨質(zhì)占總骨量的1.0%，進入絕經(jīng)期后雌激素分泌水平持續(xù)下降，鈣流失更加嚴重。如不攝人充足的鈣質(zhì)，發(fā)生老年性骨質(zhì)疏松將在所難免。有模型預(yù)測，假設(shè)不考慮心血管事件，終身服用鈣補充劑的10萬名65歲婦女將預(yù)防5 890個髖部骨折，2 910個椎體骨折[16]。因此，專家提倡絕經(jīng)期婦女早期補鈣以預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。近年來,隨著研究的不斷進展,人們發(fā)現(xiàn)，增加飲食中鈣攝入量或服用鈣補充劑可能對心血管沒有益處,反而可能會增加發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險[17-18]。對潛在的心血管風(fēng)險是否會抵消有益的骨骼影響，有學(xué)者進行了研究，不建議常規(guī)使用鈣補充劑來保護骨骼[10]?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》的一篇論文卻表達了另一種觀點，鮑爾博士在論文中闡述了鈣和骨折風(fēng)險的現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，并詳細介紹了鈣攝入的各種來源(飲食和補充)?？傮w觀點是有關(guān)補充鈣對心血管的不良影響的證據(jù)是不一致的，缺乏公認的生物學(xué)解釋，如RAFFIELD等[19]使用COX比例風(fēng)險回歸模型，對潛在混雜因素進行多變量調(diào)整后當分析僅限于絕經(jīng)后婦女時未發(fā)現(xiàn)鈣補充劑或膳食鈣與心血管疾病事件之間具有明顯相關(guān)性。對絕經(jīng)期婦女服用外源性鈣補充劑是否與增加發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險有關(guān)，目前尚缺乏前瞻性研究。

2.3男、女性中年人 一般情況下由于男性雄激素下降較晚，且原本骨質(zhì)密度和骨量均高于女性，所以，女性患骨質(zhì)疏松癥比例較男性高。中年女性接近更年期或正處于更年期時受體內(nèi)激素水平的影響更易缺鈣。因此，中年婦女是骨質(zhì)疏松癥的高發(fā)人群。但往往男性的不健康生活方式更甚于女性，如抽煙、喝酒等，均不利于骨質(zhì)密度和骨量的維持。飲食中蛋白質(zhì)過剩會造成尿鈣流失增加，許多男性不喜食蔬菜、水果，也是不利于骨骼健康的重要因素[20]。觀察性研究和孟德爾隨機研究表明，循環(huán)鈣可能是血管疾病的一個危險因素，但其確切機制尚有待于證實[21]。REID等[22]對慢性腎病患者的研究結(jié)果顯示，服用鈣補充劑會增加發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險。MELLOR-PITA等[23]針對47例女性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者展開了研究，收集數(shù)據(jù)的包括人口統(tǒng)計學(xué)特征、SLE活動性、疾病損害、心血管危險因素和亞臨床動脈粥樣硬化的標志物等，結(jié)果顯示，動脈硬化患者血清維生素D水平較高，且以同時攝入維生素D和鈣為主。因此，同時補充維生素D和鈣可能對SLE患者的動脈硬化有影響。然而一項以中年男、女性為基礎(chǔ)的前瞻性人群隊列研究表明，鈣的補充與缺血性或非缺血性心血管事件后住院或死亡風(fēng)險的增加無統(tǒng)計學(xué)上的顯著相關(guān)性，尤其是心肌梗死后，這種相關(guān)性的缺乏對一系列混雜因素的調(diào)整具有很強的適應(yīng)性，且在不同性別中是相似的[24]。KONG等[25]2001年在韓國鞍山市開展了一項前瞻性隊列研究，對2 158名男性和2 153名女性在50歲時進行了全因死亡率、心血管疾病、中風(fēng)和骨折4個方面的9年隨訪，結(jié)果顯示，飲食中鈣攝入量與降低發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險有關(guān)，但對發(fā)生中風(fēng)和骨折的風(fēng)險無影響。對健康的中年人，CHUNG等[26]基于4項隨機試驗、27項觀察性研究的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，一般情況下在耐受劑量上限范圍內(nèi)(2 000～2 500 mg/d)攝入鈣與心血管疾病患病風(fēng)險沒有聯(lián)系。由此可見，補鈣對中年男、女性均至關(guān)重要。

2.4妊娠期婦女 妊娠期高血壓是病因不明的、女性特有的并發(fā)癥，發(fā)病率為9.4%～12.5%，是我國孕產(chǎn)婦和新生兒死亡的重要原因之一[27]。目前，妊娠期高血壓的具體發(fā)病機制尚未明確，但可以肯定的是缺鈣是其中一個非常重要的因素，妊娠期正確補鈣對預(yù)防高危孕婦發(fā)生高血壓具有重要意義。大量臨床觀察性研究發(fā)現(xiàn)，與普通孕婦血清鈣水平比較，患有高血壓的孕婦血清鈣水平通常更低，血鈣指數(shù)低直接增強了細胞膜對Ca2+的通透作用，從而導(dǎo)致血鈣跨膜內(nèi)流，進一步促使甲狀旁腺激素分泌量增加，活化腺苷酸環(huán)化酶，經(jīng)由線粒體將鈣釋放到細胞質(zhì)中，迅速提高平滑肌細胞質(zhì)Ca2+濃度，加速平滑肌肌球蛋白和肌動蛋白結(jié)合，最終導(dǎo)致血管劇烈收縮，血壓急劇上升[28]。如對妊娠期婦女進行補鈣處理可大幅度提升孕婦和胎兒血鈣水平，對穩(wěn)定細胞膜具有重要作用，同時還可緩解血管壓力，通過有效舒張血管起到降血壓、預(yù)防高血壓、保證胎兒及孕婦生命安全的作用[29]。KHANAM等[30]進行了一項回顧性隊列研究設(shè)計，對來自孟加拉國10個農(nóng)村的11 387名孕婦進行了研究，結(jié)果顯示，每天服用500 mg鈣片的女性，與鈣攝入量較少的孕婦比較，妊娠6個月期間患高血壓的風(fēng)險降低了45.0%(風(fēng)險比=0.55,95%可信區(qū)間：0.33～0.93)。HOFMEYR等[31]進行的一項多中心、雙盲、隨機試驗結(jié)果顯示，妊娠前和妊娠早期補充鈣劑對子癇的發(fā)展無顯著影響。其評估了南非、津巴布韋和阿根廷可能缺鈣人群且有子癇或子癇前期病史的孕婦孕前和早孕服用鈣補充劑(口服每次500 mg，每天1次)與安慰劑的效果。國內(nèi)外學(xué)者就有關(guān)妊娠高血壓(簡稱妊高征)的流行病學(xué)和病因?qū)W進行了許多研究與分析，表明妊高征發(fā)病率的降低與妊娠期補鈣密切相關(guān)。有研究采用meta分析的方法，通過綜合定量分析國內(nèi)近10年來關(guān)于妊娠期補鈣與妊高征相關(guān)性的隨機對照研究資料得出結(jié)論,補鈣與妊高征有比較強的聯(lián)系——妊娠期婦女的補鈣量與血壓波動呈負相關(guān)，孕婦適量補鈣可降低妊高征發(fā)病率[28]。近年來,有研究發(fā)現(xiàn)，補鈣不僅能提高血管平滑肌細胞和前列環(huán)素的結(jié)合力，增強前列環(huán)素活性，同時還可降低甲狀旁腺分泌的高血壓因子的活性[29]。因此，如能在孕期適量補充鈣元素將可有效預(yù)防妊高征的發(fā)生，對母兒健康均大有裨益?？傊?，鈣的攝入對心血管疾病的影響尚存在爭議，且既存在群體差異，也存在個體差異。對合理補鈣、科學(xué)補鈣提出了更高的要求。

3 目前國內(nèi)外的補鈣指南

根據(jù)美國醫(yī)學(xué)研究院膳食參考攝入量補鈣指南，建議大多數(shù)骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后女性每天攝入1 200 mg鈣(膳食加補充劑總量)[12]。盡管目前尚未明確絕經(jīng)前女性或骨質(zhì)疏松男性患者的最佳攝入量(膳食加補充劑總量)，但通常建議攝入1 000 mg/d的鈣(膳食加補充劑總量)[6]。針對老年人(≥65歲)，為降低骨折和跌倒的風(fēng)險，美國老年醫(yī)學(xué)會和美國國家骨質(zhì)疏松癥基金會推薦其鈣補充劑的劑量可略高[32-33]。我國目前提倡應(yīng)用2016年版中國居民膳食指南中的補鈣建議。

采用膳食鈣加鈣補充劑聯(lián)合的方式可獲得最佳攝入量。在患者就診期間通過估計患者膳食鈣攝入量可為膳食鈣攝入量不足者增加鈣補充劑的攝入。如個體膳食鈣攝入量低于推薦水平應(yīng)鼓勵其增加乳制品或高鈣食物的攝入量[34];但在實踐過程中應(yīng)注意推薦攝入量指的是元素鈣的量，如碳酸鈣含有40.0%的元素鈣，所以1 250 mg的碳酸鈣含500 mg的元素鈣。此外由于服用鈣補充劑可能發(fā)生不良反應(yīng)，鈣的總攝入量(膳食鈣加鈣補充劑)通常不應(yīng)超過2 000 mg/d。

4 展 望

綜合已有研究與分析的結(jié)論，補鈣的效用目前仍在爭論中，尚有待于大規(guī)模隨機試驗確定補鈣與心血管疾病的具體關(guān)系。關(guān)于鈣攝入和心血管疾病的關(guān)系，大部分數(shù)據(jù)已推斷出來，其中絕大多數(shù)研究表明，其風(fēng)險增加的可能性很小，主要來源于單獨補充鈣劑；對不同群體和個人影響也不同，如針對老年人、絕經(jīng)期婦女及妊娠期婦女維持鈣平衡所發(fā)揮的作用遠大于其可能存在的心血管方面的損害，提倡早期補鈣。因此，建議考慮群體差異的同時根據(jù)個體需要兼顧風(fēng)險和利益，在臨床醫(yī)生指導(dǎo)下參考相關(guān)指南，正確合理地補充膳食鈣和鈣劑。若條件允許，提倡膳食鈣的攝入。同時由于研究設(shè)計上的缺陷及實際操作過程中的誤差(包括可能存在的混雜因素、因果關(guān)系的確定不夠嚴謹、召回偏倚、研究人員的偏見等)也會對結(jié)果產(chǎn)生影響，更可能造成一些爭論。因此，需更多的學(xué)者投身到研究補鈣對心血管疾病的影響行列中，在盡可能減少偏倚的情況下為不同性別、年齡人群補鈣提供更加可靠的臨床實踐依據(jù)。