粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子在慢性鼻-鼻竇炎中的作用機制研究進展*

李全鑫 綜述，何中美，張 鋒，李玲瓏，萬 紅，毛得宏△ 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川中醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，重慶 402160)

慢性鼻-鼻竇炎(CRS)是一類多因素參與的、復(fù)雜的炎癥性疾病[1]；與炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答有關(guān)，臨床以鼻塞、黏性或黏膿性鼻涕為主要特征，可伴頭面部脹痛、嗅覺減退或喪失等[2]。CRS可分為CRS伴息肉和CRS不伴息肉兩大類。CRS病理機制復(fù)雜，以嗜酸粒細胞浸潤最為典型。嗜酸粒細胞浸潤與CRS發(fā)展相關(guān)，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)在CRS的發(fā)展中具有重要作用，現(xiàn)將GM-CSF與CRS作用關(guān)系綜述如下。

1 嗜酸粒細胞是CRS的重要因素

嗜酸粒細胞是白細胞的組成部分，與其他粒細胞一樣來源于骨髓造血干細胞，且可釋放顆粒中內(nèi)容物，引起組織損傷，促進炎癥進展。嗜酸粒細胞可能會根據(jù)不同環(huán)境而具有多種生物學(xué)功能[3]，從而介導(dǎo)炎癥或誘導(dǎo)免疫。嗜酸粒細胞是CRS的一個重要病因，在CRS疾病發(fā)展中占有重要地位，其作用機制可能為嗜酸粒細胞趨化因子及細胞因子活化的內(nèi)皮細胞選擇性黏附嗜酸粒細胞，使其由血管向局部組織移行、聚集；組織中嗜酸粒細胞正常分化、凋亡機制失衡，分化增殖加速或凋亡受到抑制均可使組織中嗜酸粒細胞數(shù)量增多[4]。GRAYSON等[5]研究表明，嗜酸粒細胞浸潤為主的CRS患者，特別是伴鼻息肉者治療后仍有一小部分患者會復(fù)發(fā)。CRS患者嗜酸粒細胞增多可能是組織病理學(xué)改變的主導(dǎo)因素[6]，也有研究表明，嗜酸粒細胞增多可能與疾病本身嚴(yán)重程度相關(guān)[7]，即嗜酸粒細胞數(shù)量越多，CRS患者病情越嚴(yán)重。GANTI等[8]發(fā)現(xiàn)，血清嗜酸粒細胞增多患者與無血清嗜酸粒細胞增多患者在組織病理學(xué)方面的表現(xiàn)是一致的。一項關(guān)于年齡與CRS關(guān)系的研究結(jié)果顯示，年輕成年人組和老年人組患者嗜酸粒細胞增多與鼻息肉之間無明顯差異，說明嗜酸粒細胞浸潤普遍存在于各年齡層患者[9]。可見嗜酸粒細胞是CRS的一個重點研究方向，但還不能成為CRS的決定因素。

2 GM-CSF的雙向調(diào)節(jié)作用

GM-CSF主要由T淋巴細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，能誘導(dǎo)粒細胞和巨噬細胞前體細胞呈集落性生長(即形成集落)，通過與靶細胞上的受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

在健康者體內(nèi)GM-CSF是低量的存在。通常情況下GM-CSF不會直接作用于組織產(chǎn)生炎癥，而是通過開啟不同信號通路(如血管細胞黏附分子-1、絲裂原活化蛋白激酶、核因子κB、SMAD 蛋白等)從而介導(dǎo)炎癥的發(fā)生。在內(nèi)毒素刺激下循環(huán)系統(tǒng)GM-CSF水平升高，過多GM-CSF導(dǎo)致吞噬細胞過度活化，進而對機體造成炎癥和自身免疫相關(guān)損傷[10]。

RODRIGUEZ等[11]發(fā)現(xiàn)，在炎性反應(yīng)中，GM-CSF通過細胞因子和微生物產(chǎn)物相互作用，單核細胞能夠分化成巨噬細胞樣細胞，這種巨噬細胞處于不同的激活狀態(tài)，可達到加劇或減緩炎癥的目的。GM-CSF在某些炎癥和自身免疫反應(yīng)中具有重要作用，這種作用可能是一種雙向調(diào)節(jié)作用。

2.1GM-CSF的正向調(diào)節(jié)作用 GM-CSF具有增強骨髓樣細胞、中性粒細胞和巨噬細胞功能的作用[12]?？赡苁荊M-CSF發(fā)揮作用的基礎(chǔ)。EGEA等[13]研究表明，GM-CSF在減輕腸道炎癥中發(fā)揮作用，即GM-CSF可能通過增強中性粒細胞和巨噬細胞的活化和功能，能夠促進腸黏膜內(nèi)天然宿主防御機制的增強。

2.2GM-CSF的負(fù)向調(diào)節(jié)作用 GM-CSF可增強嗜酸粒細胞對炎癥部位血管內(nèi)皮的吸附，且促進嗜酸粒細胞遷移到炎癥部位聚集，能抑制其凋亡，延長其生存時間，與前文提到的嗜酸粒細胞在CRS中的作用相關(guān)；GM-CSF還可直接引起化學(xué)毒性，當(dāng)肺泡巨噬細胞的成熟受到損害時GM-CSF含量與肺部易感性增加有關(guān)，通過活化抗原遞呈細胞在氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性方面具有一定作用[14]。HIROTA等[15]發(fā)現(xiàn)，GM-CSF可能對單核細胞和樹突狀細胞及Toll樣受體(TLR)具有多效作用，能增強先天性和適應(yīng)性免疫細胞激活，并放大組織炎癥。CROXFORD等[16]發(fā)現(xiàn)，GM-CSF在組織中介導(dǎo)炎癥從而達到組織損傷的作用，可能導(dǎo)致多器官功能障礙。

3 GM-CSF在CRS中的表達

對CRS的多項研究發(fā)現(xiàn)，CRS患者的普遍情況及血液GM-CSF水平升高，且在CRS組織中，特別是鼻息肉組織中能明顯找到GM-CSF。說明GM-CSF參與了CRS的發(fā)生與發(fā)展，開啟或促進了CRS炎癥的產(chǎn)生，且更青睞鼻息肉的發(fā)展?？赡苁荊M-CSF與其他粒細胞或炎性細胞因子共同作用的結(jié)果，其中以GM-CSF與嗜酸粒細胞、白細胞介素-5(IL-5)的關(guān)系最為密切。

3.1GM-CSF與嗜酸粒細胞關(guān)系密切 以嗜酸粒細胞浸潤為主的CRS中常能測到GM-CSF水平增高，說明GM-CSF與嗜酸粒細胞關(guān)系密切。GM-CSF主要分布于黏膜下和血管周圍，主要在嗜酸粒細胞、淋巴細胞、漿細胞等炎癥細胞中[17]。GM-CSF是嗜酸粒細胞成熟、活化、延長存活時間所需條件，并能促進造血干細胞定向分化為嗜酸粒細胞[18]。在CRS發(fā)展過程中，當(dāng)嗜酸粒細胞活化后嗜酸粒細胞內(nèi)部顆粒會釋放一系列有毒活性介質(zhì)(如嗜酸細胞陽離子蛋白、堿性蛋白、嗜酸性細胞源性神經(jīng)毒素、嗜酸粒細胞過氧化物酶和嗜酸粒細胞膠原酶等)，這些有毒介質(zhì)會對組織產(chǎn)生毒害作用[19]，從而損傷相應(yīng)的組織結(jié)構(gòu)。李艷[20]研究表明，嗜酸粒細胞能分泌GM-CSF，還能產(chǎn)生有細胞毒性的強堿性蛋白顆粒，在炎癥過程中再次誘導(dǎo)肥大細胞顆粒脫落，導(dǎo)致鼻竇黏膜上皮損傷，在此基礎(chǔ)之上各類炎癥細胞浸潤鼻竇，破壞鼻竇通氣、引流、纖毛清除功能等，同時伴隨著病原體入侵，進一步加重鼻竇黏液纖毛清除功能的破壞。劉屹等[17]發(fā)現(xiàn)，在初發(fā)性和復(fù)發(fā)性鼻息肉組織中的表達比較，GM-CSF高表達與鼻息肉容易復(fù)發(fā)有關(guān)，說明GM-CSF在鼻息肉發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后均可能具有重要作用。趙艾君等[21]研究表明，鼻息肉患者血清CM-CSF和嗜酸粒細胞水平均明顯高于對照組，可能與嗜酸粒細胞誘導(dǎo)機體產(chǎn)生GM-CSF有關(guān)。值得注意的是，在CRS發(fā)展過程中GM-CSF可增強嗜酸粒細胞分化、增值,減少其凋亡,且對其具有募集作用[12]。被募集的嗜酸粒細胞，通過活化抗原遞呈細胞在氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性方面具有一定的作用[13]。故已有部分學(xué)者將哮喘和鼻息肉聯(lián)合起來研究。多因素下研究CRS的發(fā)病機制可能仍是未來CRS的研究重點。此外，在GM-CSF反復(fù)刺激嗜酸粒細胞的情況下嗜酸粒細胞脫落顆?？舍尫攀人崃＜毎栯x子蛋白，反過來使嗜酸粒細胞持續(xù)合成釋放GM-CSF，在鼻息肉病變中表現(xiàn)出持續(xù)性炎癥。可見以嗜酸粒細胞浸潤為主要類型的CRS，在GM-CSF的刺激作用下會出現(xiàn)持續(xù)的炎癥和組織損傷，導(dǎo)致CRS難以治愈，甚至向鼻息肉發(fā)展。

3.2GM-CSF與鼻息肉關(guān)系更密切 在CRS的炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答中，GM-CSF會在不同情況下產(chǎn)生促炎反應(yīng)或免疫應(yīng)答。在炎癥方面，當(dāng)機體在抵抗過敏原、細菌或病毒等環(huán)境因素時，GM-CSF會通過產(chǎn)生介導(dǎo)免疫活性細胞募集的細胞因子作出反應(yīng)，這樣就產(chǎn)生了慢性炎癥，在免疫方面，GM-CSF既能刺激造血祖細胞增殖、分化和成熟并從骨髓內(nèi)向外周轉(zhuǎn)移，同時還能活化中性粒細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞及其他單核細胞，通過對抗原遞呈細胞數(shù)量和功能的調(diào)節(jié)參與免疫應(yīng)答[22]。在CRS伴鼻息肉發(fā)展中IL-5和GM-CSF共同作為關(guān)鍵因素決定了息肉如何發(fā)展[22]。趙艾君等[21]的研究也得到了相似的觀點，且該研究還認(rèn)為，IL-8也參與了此反應(yīng)過程。郭杰峰等[23]通過特異性免疫治療觀察了復(fù)發(fā)性鼻息肉組織中IL-5和GM-CSF的水平，結(jié)果顯示，IL-5和GM-CSF的減少能減輕鼻息肉組織炎癥。一項前瞻性研究結(jié)果顯示，CRSwNP患者表現(xiàn)出明顯的局部和全身免疫變化，血管內(nèi)皮生長因子和GM-CSF可能參與了慢性鼻竇炎和鼻息肉患者的免疫發(fā)病機制，同時其還發(fā)現(xiàn)，在CRSwNP患者自然疾病惡化期間，在血清標(biāo)本中能檢測到明顯的GM-CSF生物標(biāo)記物，GM-CSF的原始蛋白水平也顯著升高，從而推斷GM-CSF可能參與了CRS和鼻息肉惡化的免疫發(fā)病過程[24]。值得注意的是，SHIN 等[25]關(guān)于真菌感染與鼻竇炎關(guān)系的研究結(jié)果顯示，在鏈格孢霉參與的固有免疫應(yīng)答中GM-CSF沒有明顯變化。

4 小 結(jié)

GM-CSF存在于嗜酸粒細胞、淋巴細胞、漿細胞等炎癥細胞中，當(dāng)機體感染時GM-CSF通過不同介質(zhì)參與炎性反應(yīng)或免疫應(yīng)答，受到感染的局部產(chǎn)生組織損傷，若損傷發(fā)生在鼻部就可能發(fā)展為CRS，其中以嗜酸粒細胞浸潤的CRS病理改變最為明顯。同時GM-CSF增強了嗜酸粒細胞在炎癥部位的吸附，產(chǎn)生募集作用，延長炎性物質(zhì)存活時間，如存在反復(fù)GM-CSF刺激活化嗜酸粒細胞的條件，嗜酸粒細胞脫落顆粒釋放的嗜酸粒細胞陽離子蛋白等毒性蛋白反過來使嗜酸粒細胞持續(xù)合成釋放GM-CSF，這種惡性循環(huán)表現(xiàn)出持續(xù)性炎癥；同時GM-CSF可能會通過不同信號通路，開啟抗原遞呈、淋巴細胞活化、免疫分子形成或其他免疫應(yīng)答，激活先天性或自然性免疫細胞，如絲裂原活化蛋白激酶經(jīng)典信號通路對鼻黏膜上皮細胞增殖作用在CRS中減弱；SMAD蛋白通路抑制了黏膜上皮細胞的增殖和鼻黏膜上皮損傷的自我修復(fù)；核因子κB依賴性途徑誘導(dǎo)血管細胞黏附分子-1的合成加劇了CRS或鼻息肉的發(fā)展。當(dāng)機體同時進行這2種反應(yīng)時各類炎癥細胞浸潤鼻竇，黏膜上皮受損，鼻竇通氣、引流、纖毛清除功能障礙，免疫力進一步遭到破壞，病原體隨之入侵。如這個過程反復(fù)發(fā)生就可能產(chǎn)生CRS，且可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)。

嗜酸粒細胞浸潤可能會主導(dǎo)CRS的組織病理學(xué)改變[6]，導(dǎo)致CRS患者復(fù)發(fā)[5]，且嗜酸粒細胞增多與疾病本身嚴(yán)重程度存在相關(guān)性[7]，故嗜酸粒細胞浸潤在CRS中占有重要地位；GM-CSF作為促進嗜酸粒細胞存活的因子，促進嗜酸粒細胞炎性反應(yīng)時間；GM-CSF反復(fù)刺激嗜酸粒細胞則使其釋放嗜酸粒細胞陽離子蛋白[19]，導(dǎo)致持續(xù)性炎癥；GM-CSF可能還啟動了抗原遞呈作用[13]或增強先天性、適應(yīng)性免疫細胞的激活[15]，并放大組織炎癥。GM-CSF和嗜酸粒細胞在CRS疾病發(fā)展中的相互作用可能是CRS發(fā)病及復(fù)發(fā)的原因。故認(rèn)為GM-CSF在CRS發(fā)展過程中延長了炎性反應(yīng)的持續(xù)性，特別是以嗜酸粒細胞浸潤為主的CRS，故未來是否可進一步研究并闡明GM-CSF是否參與了CRS的病理生理學(xué)；另外，能否有效干預(yù)GM-CSF反復(fù)刺激嗜酸粒細胞，可能會為復(fù)發(fā)性CRS患者的治療提供新的思路。