• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    lncRNA在非酒精性脂肪肝病中調(diào)控作用的研究進展

    2021-11-30 17:17:19黃俊玲
    關(guān)鍵詞:變性脂質(zhì)纖維化

    黃俊玲

    (1. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,廣西 百色 533000;2. 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院,廣西 百色 533000;3. 廣西百色市人民醫(yī)院,右江民族醫(yī)學(xué)院附屬西南醫(yī)院,廣西 百色 533000)

    非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種代謝應(yīng)激性肝損傷,與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān),病變可以從較輕的單純的非酒精性脂肪肝轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷凭灾拘愿窝?non-alcoholic steatohepatitis,NASH),進一步發(fā)展為肝硬化,最后進展成肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)[1]。不僅如此,NAFLD還是一種多系統(tǒng)的疾病,大大增加了2型糖尿病、心血管病和慢性腎臟病的風(fēng)險[2]。NAFLD全球患病率為25.24%(95%CI:22.10~28.65),是全球最常見的慢性肝病[3]。NA-FLD的發(fā)病機制目前尚未完全明了,可能是在胰島素抵抗的基礎(chǔ)上肝細(xì)胞中脂質(zhì)堆積,再加上氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、內(nèi)毒素、炎癥等刺激,逐漸發(fā)展而來[4]。

    隨著對非編碼RNA研究的不斷深入,研究人員發(fā)現(xiàn)除了微小RNA外,長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA,lncRNA)與NAFLD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5]。本文將主要對lncRNA的功能及其在NAFLD中的調(diào)控作用做一綜述,以期為學(xué)者們研究NAFLD的發(fā)病機制及臨床診治提供新的思路。

    1 lncRNA的生物學(xué)功能

    lncRNA是一種長度>200個核苷酸的非編碼RNA。lncRNA的概念于2002年首次被提出[6],但直到2007年Rinn JL等[7]報道的一條功能性lncRNA(HOTAIR)參與了HOX基因的轉(zhuǎn)錄,人們才意識到它并非僅是編碼RNA的“噪音”。與microRNA一樣,可根據(jù)細(xì)胞定位的不同發(fā)揮特定的功能。核定位的lncRNA可以作為轉(zhuǎn)錄因子或染色質(zhì)修飾復(fù)合物,而細(xì)胞質(zhì)中的lncRNA則可直接調(diào)控mRNA的穩(wěn)定或充當(dāng)內(nèi)源性競爭性RNA,起到調(diào)節(jié)功能性蛋白的作用[8]。其生物學(xué)作用廣泛,可概括為信號、誘餌、指導(dǎo)和支架4種生物學(xué)效應(yīng),涉及DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)的翻譯以及表觀遺傳學(xué)方面的調(diào)控等[9]。但在NAFLD的研究中,目前研究最廣泛的是它作為內(nèi)源性競爭性RNA對microRNA發(fā)揮的海綿效應(yīng)。

    2 lncRNA在NAFLD中的調(diào)控作用

    2.1lncRNA在單純性NAFLD中的作用 NAFLD 的第一個無癥狀階段是肝臟脂肪蓄積或脂肪變性。肝脂肪變性的產(chǎn)生是由于脂質(zhì)獲取(脂肪酸攝取和新生脂肪生成)和脂質(zhì)處置(脂肪酸氧化和輸出)之間的失衡導(dǎo)致的。在肝臟中,胰島素抵抗的反常效應(yīng)通過脂質(zhì)代謝和糖代謝紊亂導(dǎo)致新生脂肪形成增加,脂肪蓄積誘發(fā)肝細(xì)胞變性和死亡等,促使炎癥反應(yīng)發(fā)生,促進NAFLD的進展。

    2.1.1lncRNA在肝臟脂質(zhì)代謝中的作用 脂質(zhì)代謝紊亂是NAFLD最重要最典型的改變,而許多l(xiāng)ncRNA對脂肪代謝的調(diào)節(jié)是在轉(zhuǎn)錄水平發(fā)生的。使用微陣列表達譜分析技術(shù)對比了NAFLD合并膽囊結(jié)石患者與單純膽囊結(jié)石的肝臟組織,共發(fā)現(xiàn)1735個lncRNA和1485個mRNA差異表達,其中l(wèi)ncRNA上調(diào)535個、下調(diào)1200個[10]。lncRNA的差異表達數(shù)量大于mRNA似乎也暗示著lncRNA具有更廣泛和多樣的變化。在NAFLD中高表達的lncRNA多數(shù)充當(dāng)microRNA的“海綿”,發(fā)揮競爭或者抑制作用,間接激活促進脂質(zhì)生成的基因。比如,lncRNA Gm15622就充當(dāng)了microRNA miR-742-3p的“海綿”,從而增加轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子SREBP-1c的表達,并促進了高脂飲食小鼠和AML-12細(xì)胞肝臟中的脂質(zhì)積累[11];還有l(wèi)ncRNA CCAT1,通過競爭性抑制miR-613來增加LXRα的轉(zhuǎn)錄并促進了LXRα的表達從而促進脂滴形成和NAFLD的發(fā)展[12]。而下調(diào)的lncRNA,同樣也可以抑制microRNA的作用,促進脂質(zhì)形成。高脂血癥大鼠體內(nèi)lnc-HC的低表達,就是通過對miR-130b-3p在轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平的負(fù)調(diào)節(jié)來誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達,從而增加肝臟中的甘油三酯的濃度[13];lncRNA Gm12664-001缺乏通過正調(diào)控miR-295-5p和減弱AML-12細(xì)胞中CAV1的表達來導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)積累[14]。

    除了通過microRNA的間接調(diào)控,lncRNA還可以通過調(diào)控脂質(zhì)代謝的基因發(fā)揮直接調(diào)控作用。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(sterol regulatory element binding protein 1c,SREBP-1c)是一種調(diào)控脂肪合成和葡萄糖代謝相關(guān)酶基因表達的重要核轉(zhuǎn)錄因子。研究表明,lncRNABlnc1是與LXR(脂質(zhì)代謝密切相關(guān)基因肝X受體)/SREBP-1c通路的核心成分,是胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下脂肪生成誘導(dǎo)所必需的;具有肝臟特異性Blnc1失活的小鼠對高脂飲食誘導(dǎo)的肝脂肪變性具有抗性,并且具有較低的血漿TAG水平、肝臟脂肪生成減少的代謝變化特征[5]。

    2.1.2lncRNA在肝臟糖代謝中的作用 糖脂代謝關(guān)系向來密不可分。胰島素抵抗不僅是NAFLD的始動因素,還貫穿了整個NAFLD的進程和發(fā)展。lncRNA Gm10804在糖尿病合并NAFLD小鼠的肝臟中上調(diào),這使得肝臟脂肪生成蛋白(SREBP-1c和脂肪酸合酶)和糖異生酶(磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶)均增加,甘油三酯聚積[15]。lncRNA MALAT1不僅與肝細(xì)胞增殖有關(guān),研究還表明,MALAT1還可以通過增加SREBP-1c核蛋白的穩(wěn)定性來促進肝臟脂肪變性和胰島素抵抗[16]。肝臟胰島素抵抗是2型糖尿病的主要特征。LncRNA MEG3已被證明與肝糖產(chǎn)生相關(guān);MEG3過表達顯著增加了原代肝細(xì)胞中FoxO1、G6pc、PepckmRNA的表達和肝糖異生,抑制了胰島素刺激的糖原合成[17]。

    2.1.3lncRNA在肝臟炎癥反應(yīng)中的作用 持續(xù)性脂肪變性促進有毒脂質(zhì)代謝物的形成,從而刺激炎癥和纖維化反應(yīng),導(dǎo)致疾病發(fā)展為 NASH。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)單純的脂肪變性不斷加重,肝細(xì)胞死亡增多,lncRNA FLRL2的水平也隨之降低[18]。FLRL2是一種廣泛分布的核lncRNA。序列分析表明FLRL2位于Arntl基因的內(nèi)含子區(qū)域,熒光素酶測定顯示FLRL2過表達后Arntl基因的轉(zhuǎn)錄激活,從而緩解NAFLD中的脂肪變性、脂肪生成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,最終減緩了肝臟的炎癥反應(yīng),而FLRL2的下調(diào)導(dǎo)致了相反的效果[18]。無疑,如果炎癥反應(yīng)無法得到有效控制,單純的脂肪變性將進一步向NASH發(fā)展。

    2.2lncRNA在NASH中的作用 慢性炎癥反應(yīng)可以促進肝臟單純的脂肪變性向NASH進展,而NASH是導(dǎo)致病程進展為肝硬化甚至肝癌的關(guān)鍵階段。研究發(fā)現(xiàn),lncRNA GM9795在NASH動物模型和NASH細(xì)胞模型的肝組織中顯著高表達,而后通過尼羅紅染色發(fā)現(xiàn)GM9795不影響NASH的脂肪堆積,而是促進NASH中重要炎癥介質(zhì)TNF、IL-6、IL-1的表達,同時上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的關(guān)鍵分子和激活NF-κB/JNK通路[19]。另有研究發(fā)現(xiàn),在慢性乙型肝炎并發(fā)NAFLD患者中表達上調(diào)的lncRNA MALAT1則通過hsa-miR-20b-5p/硫氧還蛋白相互作用蛋白軸,激活NLRP3炎癥體及下游炎癥反應(yīng)[20]。此外,一些lncRNA在NAFLD不同階段呈現(xiàn)不同的表達水平。Park JG等[21]研究發(fā)現(xiàn),在單純脂肪肝的NAFLD患者中肝臟脂肪變性的程度與肝臟 lncRNA LeXis水平呈負(fù)相關(guān),但與血漿 lncRNA LeXis水平無關(guān);而在NASH 患者的血漿中 lncRNA LeXis水平顯著升高。LncRNA在調(diào)節(jié)NAFLD患者炎癥反應(yīng)的同時,或許可以成為潛在無創(chuàng)的生物標(biāo)志物,為臨床診療提供更多便利。

    2.3lncRNA在肝臟纖維化中的作用 肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell,HSC)正常情況下處于靜止?fàn)顟B(tài),當(dāng)肝臟受到炎癥或機械刺激等損傷時,被激活后轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞是各種致纖維化因素的關(guān)鍵。過量攝入膳食脂肪和糖與患NAFLD風(fēng)險升高有關(guān)。飲食中棕櫚酸酯、果糖的含量使得與肝纖維化和肝星狀細(xì)胞活化相關(guān)的mRNA和lncRNA的表達上調(diào)[22]。lncRNA在NAFLD的不同階段具有不同的表達水平。研究表明循環(huán)lncRNA GAS5隨著肝纖維化的加重而升高,但其水平在肝硬化患者血漿中降低[23]。lncRNA HULC在NAFLD大鼠的肝組織中表達增加,抑制HULC可改善肝臟脂質(zhì)沉積的病理狀態(tài)和肝功能相關(guān)指標(biāo),改善肝纖維化程度,減少肝細(xì)胞凋亡,抑制NAFLD大鼠肝組織中的MAPK信號通路[24]。雙熒光素酶報告基因檢測證明miR-506可以與lncRNA NEAT1和GLI3結(jié)合,而NEAT1可以吸附miR-506以調(diào)節(jié)GLI3表達。在NAFLD的進展中,NEAT1被上調(diào)后作為ceRNA通過miR-506/GLI3軸調(diào)節(jié)纖維化、炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝[25]。lncRNA在NASH向纖維化發(fā)展的過程中存在一些變化。對24例單純脂肪變的NAFLD患者、53例伴小葉炎癥的NAFLD患者和65例患有晚期纖維化的NAFLD患者進行肝活檢,組織RNA測序得出差異表達的lncRNA約4000多個,主要參與TGF-β1和TNF信號傳導(dǎo)、胰島素抵抗和細(xì)胞外基質(zhì)維持;不同的組織學(xué)類別中也表現(xiàn)出差異表達:在HepG2細(xì)胞中敲低lncRNAMALAT1的表達使CXCL5轉(zhuǎn)錄物和蛋白質(zhì)水平分別降低了50%和30%,但與處于靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)胞相比,MALAT1和CXCL5在活化的HSC中的表達上調(diào),并且在HepG2細(xì)胞中MALAT1的表達受高血糖和胰島素的調(diào)節(jié),lncRNA表達異常與NASH的炎癥和纖維化有關(guān)[26]。

    2.4lncRNA在NAFLD進展為HCC各階段的作用 HCC是一種預(yù)后不良的惡性腫瘤,是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一,而NAFLD是HCC的重要危險因素。lncRNA在HCC中的研究相對于NAFLD的其他階段更為廣泛。lncRNA在單純NAFLD向HCC發(fā)展的過程像硬幣一樣具有雙面性。在NAFLD轉(zhuǎn)化成HCC的患者肝組織中l(wèi)ncRNA FTX的表達和M1/M2 Kupffer細(xì)胞的比值低于單純NAFLD患者肝組織中的比值,進一步通過在小鼠體內(nèi)體外驗證結(jié)果表明,上調(diào)FTX可以促進Kupffer細(xì)胞向M1型極化從而抑制NAFLD向HCC轉(zhuǎn)化[27]。同樣有研究表明,lncRNA ARSR在NAFLD小鼠模型和HepG2細(xì)胞中表達,并通過降低YAP1磷酸化激活I(lǐng)RS2/AKT通路,并進一步增加脂質(zhì)積累、細(xì)胞增殖、侵襲和細(xì)胞周期;沉默ARSR抑制了IRS2/AKT通路,從而通過下調(diào)YAP1來減少HCC細(xì)胞增殖和侵襲并抑制NAFLD小鼠的脂質(zhì)積累[28]。從以上研究結(jié)果可見,在單純NAFLD中l(wèi)ncRNA特定趨勢的變化可以促使其向HCC進展。

    但是,lncRNA對HCC的影響不僅僅是對單純NAFLD向HCC發(fā)展進程的調(diào)控,當(dāng)HCC發(fā)生后,其仍發(fā)揮重要的調(diào)控作用。lncRNA對HCC的影響涉及癌細(xì)胞的增殖、自噬、轉(zhuǎn)移、侵襲等。研究發(fā)現(xiàn)肝癌組織和細(xì)胞系中l(wèi)ncRNA DANC高表達,并且lncRNA DANCR與HCC患者的HCC的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化呈正相關(guān)[29]。此外,lncRNA DANCR的敲低可見肝癌細(xì)胞增殖減弱、集落形成減少、自噬相關(guān)蛋白表達降低,可見lncRNA DANCR增強了肝癌細(xì)胞的增殖和自噬[30]。也有一些lncRNA在HCC中發(fā)揮腫瘤抑制作用。在晚期HCC患者中,lncRNA NBR2表達較低的HCC病例的總體生存率明顯低于NBR2表達較高的HCC病例,NBR2的表達與HCC的惡性程度呈負(fù)相關(guān)[31]。進一步研究發(fā)現(xiàn),NBR2至少部分通過ERK和JNK途徑抑制自噬誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、侵襲和遷移[31]。lncRNA在HCC中不僅調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬,還對腫瘤耐藥有一定影響。Zhang W等[32]通過體外培養(yǎng)的肝癌細(xì)胞和裸鼠致瘤性等實驗證實,在HCC組織和細(xì)胞中,lncRNA LINC00160的上調(diào)負(fù)調(diào)控miR-132從而靶向調(diào)控PIK3R3使其過表達,促進裸鼠的HCC細(xì)胞活力、自噬、耐藥性和致瘤性。此外,lncRNA還影響HCC患者肝癌干細(xì)胞的自我更新能力。研究發(fā)現(xiàn)LncRNA DUXAP9正調(diào)控HCC細(xì)胞干性,以球形成能力、乙醛脫氫酶活性和干性標(biāo)志物表達的變化為特征,而進一步的熒光素酶報告基因、mRNA穩(wěn)定性和RNA-RNA體外相互作用分析表明,DUXAP9直接與sox9的嚴(yán)重度3′-非翻譯區(qū)結(jié)合,增強了sox9的mRNA穩(wěn)定性,從而增加了sox9的表達,最終促進了肝癌細(xì)胞的干性[33]。

    3 小結(jié)

    總之,lncRNA在肝臟糖脂代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、纖維化形成,以及NAFLD轉(zhuǎn)化為HCC等過程發(fā)揮重要作用,也許可以作為治療的新靶點。此外,在NAFLD不同階段差異表達的特定循環(huán)lncRNA可作為診斷NAFLD的生物標(biāo)志物。但是,由于lncRNA、mRNA與基因之間的調(diào)控并非一對一的關(guān)系,故基于lncRNA療法的研究仍未達到臨床應(yīng)用。即便如此,人們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些藥物可以通過改變lncRNA來改變NAFLD的進展。一項研究發(fā)現(xiàn),小檗堿治療逆轉(zhuǎn)了在NAFLD小鼠模型中有881個mRNA和538個lncRNA以及抗氧化因子Nrf2表達的降低[34]。因此,深入了解lncRNA在NAFLD中的調(diào)節(jié)作用及其機制,有助于利用lncRNA進行臨床診治。

    猜你喜歡
    變性脂質(zhì)纖維化
    晉州市大成變性淀粉有限公司
    中國造紙(2022年9期)2022-11-25 02:24:54
    肝纖維化無創(chuàng)診斷研究進展
    傳染病信息(2022年3期)2022-07-15 08:24:28
    肝纖維化的中醫(yī)藥治療
    肝博士(2021年1期)2021-03-29 02:32:16
    征兵“驚艷”
    復(fù)方一枝蒿提取物固體脂質(zhì)納米粒的制備
    中成藥(2018年9期)2018-10-09 07:18:36
    白楊素固體脂質(zhì)納米粒的制備及其藥動學(xué)行為
    中成藥(2018年1期)2018-02-02 07:19:53
    馬錢子堿固體脂質(zhì)納米粒在小鼠體內(nèi)的組織分布
    中成藥(2017年4期)2017-05-17 06:09:26
    當(dāng)變性女遇見變性男 一種奇妙的感覺產(chǎn)生了
    變性淀粉在酸奶中的應(yīng)用
    西藏科技(2015年10期)2015-09-26 12:10:16
    腎纖維化的研究進展
    午夜激情福利司机影院| 精品久久国产蜜桃| 此物有八面人人有两片| 国产探花极品一区二区| 亚洲在线自拍视频| 国产真实乱freesex| 日本av手机在线免费观看| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 全区人妻精品视频| 国产成人午夜福利电影在线观看| 桃色一区二区三区在线观看| 午夜老司机福利剧场| av在线天堂中文字幕| 一区福利在线观看| 悠悠久久av| 国产精品乱码一区二三区的特点| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 久久国内精品自在自线图片| 六月丁香七月| 床上黄色一级片| 一边摸一边抽搐一进一小说| 长腿黑丝高跟| 最新中文字幕久久久久| 不卡一级毛片| 日韩在线高清观看一区二区三区| 中文字幕制服av| 亚洲国产色片| 日韩高清综合在线| 国产黄片视频在线免费观看| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产高清激情床上av| 国产乱人视频| 国产精品一区二区在线观看99 | 国产 一区 欧美 日韩| 免费在线观看成人毛片| 春色校园在线视频观看| 乱系列少妇在线播放| 亚洲不卡免费看| 亚洲在线自拍视频| 亚洲在线自拍视频| 观看免费一级毛片| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 一本精品99久久精品77| 乱码一卡2卡4卡精品| 午夜福利视频1000在线观看| 欧美激情在线99| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 久久欧美精品欧美久久欧美| 免费av不卡在线播放| 日韩欧美在线乱码| 精品人妻一区二区三区麻豆| 少妇熟女欧美另类| 中国美女看黄片| 综合色丁香网| 亚洲欧洲日产国产| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产爱豆传媒在线观看| 成人欧美大片| 国产av一区在线观看免费| 亚洲在线自拍视频| 国产探花在线观看一区二区| 高清在线视频一区二区三区 | 亚洲精品日韩av片在线观看| 寂寞人妻少妇视频99o| 国产精品国产高清国产av| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 欧美高清成人免费视频www| 国产成人一区二区在线| 欧美区成人在线视频| 国产三级中文精品| www日本黄色视频网| 亚洲av中文av极速乱| 九九在线视频观看精品| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 色尼玛亚洲综合影院| 成人二区视频| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 男人和女人高潮做爰伦理| 午夜福利在线观看吧| av在线天堂中文字幕| 嫩草影院精品99| 一级毛片电影观看 | 国产伦精品一区二区三区四那| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 啦啦啦啦在线视频资源| 人妻少妇偷人精品九色| 欧美色视频一区免费| 久久国内精品自在自线图片| 在线观看午夜福利视频| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 日日干狠狠操夜夜爽| 欧美性感艳星| 亚洲av一区综合| 搡老妇女老女人老熟妇| 成人漫画全彩无遮挡| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲av免费在线观看| 亚洲美女视频黄频| 91av网一区二区| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国产亚洲5aaaaa淫片| 久久99蜜桃精品久久| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 18禁在线无遮挡免费观看视频| 偷拍熟女少妇极品色| 亚洲国产精品成人综合色| 久99久视频精品免费| 麻豆国产av国片精品| 成年免费大片在线观看| 天天躁日日操中文字幕| 亚洲国产精品成人综合色| 精品久久久久久久末码| 国产人妻一区二区三区在| 中文字幕制服av| 国产亚洲精品av在线| 三级国产精品欧美在线观看| 美女国产视频在线观看| 我要搜黄色片| 一夜夜www| av在线播放精品| а√天堂www在线а√下载| 在线观看美女被高潮喷水网站| or卡值多少钱| 欧美性感艳星| 我要看日韩黄色一级片| 国产一区二区激情短视频| 亚州av有码| 日日撸夜夜添| 精品免费久久久久久久清纯| 美女cb高潮喷水在线观看| 亚洲国产色片| 可以在线观看的亚洲视频| 毛片女人毛片| 男插女下体视频免费在线播放| 最近手机中文字幕大全| 插阴视频在线观看视频| 能在线免费看毛片的网站| 一区二区三区免费毛片| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 色播亚洲综合网| 最近中文字幕高清免费大全6| 日本av手机在线免费观看| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲av第一区精品v没综合| 超碰av人人做人人爽久久| 校园人妻丝袜中文字幕| 久久韩国三级中文字幕| 毛片一级片免费看久久久久| 夜夜爽天天搞| 精品久久久久久久末码| 在线观看午夜福利视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 国产私拍福利视频在线观看| 日日撸夜夜添| 国产精品人妻久久久影院| 亚洲国产欧美在线一区| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 97超视频在线观看视频| 午夜精品一区二区三区免费看| 亚洲精品自拍成人| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲国产精品成人综合色| 久久6这里有精品| 亚洲av熟女| 国产精华一区二区三区| 久久九九热精品免费| 91精品一卡2卡3卡4卡| 国产午夜精品论理片| 日韩成人伦理影院| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 久久久精品大字幕| 国产成人精品一,二区 | 婷婷六月久久综合丁香| 免费av毛片视频| 精品一区二区免费观看| 草草在线视频免费看| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产成人精品婷婷| 99九九线精品视频在线观看视频| 亚洲av一区综合| 性插视频无遮挡在线免费观看| 久久九九热精品免费| 午夜激情福利司机影院| 天堂影院成人在线观看| 精品久久久噜噜| 日韩欧美在线乱码| 国产探花极品一区二区| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲成人久久性| 亚洲乱码一区二区免费版| 久久亚洲精品不卡| 精品午夜福利在线看| 国国产精品蜜臀av免费| 日本免费a在线| 高清毛片免费观看视频网站| 亚洲国产精品成人久久小说 | 一区二区三区高清视频在线| 成人国产麻豆网| 黑人高潮一二区| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 日日干狠狠操夜夜爽| 禁无遮挡网站| 午夜激情福利司机影院| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 午夜精品一区二区三区免费看| 亚洲无线观看免费| 国产伦一二天堂av在线观看| 99久久九九国产精品国产免费| 天堂中文最新版在线下载 | 精品久久久久久久久久免费视频| 午夜免费男女啪啪视频观看| 婷婷精品国产亚洲av| 国产乱人视频| 国产不卡一卡二| 变态另类丝袜制服| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 午夜福利在线观看吧| 国产成人aa在线观看| 国产91av在线免费观看| 成人欧美大片| 99久久九九国产精品国产免费| 午夜福利高清视频| 日本色播在线视频| 亚洲精品色激情综合| 在线观看美女被高潮喷水网站| 给我免费播放毛片高清在线观看| 色视频www国产| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 99久久精品热视频| 色综合站精品国产| 一级毛片我不卡| 秋霞在线观看毛片| 99久久人妻综合| 波多野结衣巨乳人妻| av福利片在线观看| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 日本爱情动作片www.在线观看| 久久久久网色| 色尼玛亚洲综合影院| 国产欧美日韩精品一区二区| 国语自产精品视频在线第100页| 欧美一区二区精品小视频在线| 91av网一区二区| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 一个人免费在线观看电影| 亚洲国产色片| 九九爱精品视频在线观看| 少妇的逼水好多| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 久久99精品国语久久久| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 日本黄色片子视频| 中文字幕久久专区| 伦理电影大哥的女人| 久久久午夜欧美精品| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产成人福利小说| 性色avwww在线观看| 又爽又黄a免费视频| 国产精品野战在线观看| 国产成人freesex在线| 91久久精品电影网| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 中文字幕熟女人妻在线| 99久久精品国产国产毛片| 中文字幕av在线有码专区| 真实男女啪啪啪动态图| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 久久精品人妻少妇| 色吧在线观看| 日韩av在线大香蕉| 欧美丝袜亚洲另类| 色尼玛亚洲综合影院| 欧美日韩国产亚洲二区| 一进一出抽搐gif免费好疼| 国产精品久久久久久精品电影| or卡值多少钱| 国产真实乱freesex| 99久久成人亚洲精品观看| 尾随美女入室| 日本免费一区二区三区高清不卡| 少妇被粗大猛烈的视频| 欧美一区二区国产精品久久精品| 插阴视频在线观看视频| 欧美极品一区二区三区四区| 欧美日本视频| 一进一出抽搐gif免费好疼| 久久久成人免费电影| 国模一区二区三区四区视频| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 中文欧美无线码| 我要看日韩黄色一级片| 一级毛片我不卡| 国产一级毛片在线| 18+在线观看网站| ponron亚洲| 精品午夜福利在线看| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产v大片淫在线免费观看| 91狼人影院| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 久久人人爽人人爽人人片va| 男人的好看免费观看在线视频| 亚洲美女搞黄在线观看| 久久鲁丝午夜福利片| 男人舔奶头视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 日韩欧美精品免费久久| 91精品国产九色| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 日日摸夜夜添夜夜爱| 晚上一个人看的免费电影| 欧美日韩国产亚洲二区| 在线观看av片永久免费下载| 欧美精品国产亚洲| 能在线免费看毛片的网站| 内地一区二区视频在线| 内射极品少妇av片p| 久久99蜜桃精品久久| or卡值多少钱| 一级黄片播放器| 欧美潮喷喷水| 日本黄大片高清| 99热网站在线观看| 午夜老司机福利剧场| 中文字幕制服av| 欧美激情久久久久久爽电影| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 黄色视频,在线免费观看| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 国产三级中文精品| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产精华一区二区三区| 直男gayav资源| 国产精品1区2区在线观看.| 日韩中字成人| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 色视频www国产| 中文资源天堂在线| 男人舔奶头视频| 久久精品综合一区二区三区| 国产真实乱freesex| av在线老鸭窝| 欧美最新免费一区二区三区| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 亚洲自偷自拍三级| 能在线免费看毛片的网站| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲欧美日韩东京热| 欧美日韩在线观看h| 久久综合国产亚洲精品| 青春草国产在线视频 | 精品一区二区三区人妻视频| 久久久成人免费电影| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产不卡一卡二| 在线观看午夜福利视频| 别揉我奶头 嗯啊视频| 色综合色国产| 精品一区二区免费观看| 插阴视频在线观看视频| 国产大屁股一区二区在线视频| 中文亚洲av片在线观看爽| av又黄又爽大尺度在线免费看 | 99国产极品粉嫩在线观看| 97在线视频观看| 美女高潮的动态| 亚洲欧美日韩东京热| 少妇丰满av| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产高清三级在线| 悠悠久久av| 听说在线观看完整版免费高清| 夜夜爽天天搞| 成年av动漫网址| .国产精品久久| 久久久成人免费电影| 高清毛片免费观看视频网站| 又爽又黄a免费视频| 美女脱内裤让男人舔精品视频 | 国内精品宾馆在线| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 久久久a久久爽久久v久久| 伊人久久精品亚洲午夜| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 亚洲精品久久国产高清桃花| 国产高清三级在线| 日韩人妻高清精品专区| 久久久精品94久久精品| 亚洲成a人片在线一区二区| 免费一级毛片在线播放高清视频| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 久久人妻av系列| 在线观看免费视频日本深夜| 爱豆传媒免费全集在线观看| 久久久国产成人免费| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲乱码一区二区免费版| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产久久久一区二区三区| av天堂中文字幕网| 麻豆国产97在线/欧美| 少妇人妻精品综合一区二区 | 国产免费一级a男人的天堂| a级毛片a级免费在线| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 夫妻性生交免费视频一级片| 亚洲综合色惰| 午夜免费激情av| 欧美激情久久久久久爽电影| 亚洲内射少妇av| 久久精品国产亚洲网站| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 少妇人妻一区二区三区视频| 91在线精品国自产拍蜜月| 别揉我奶头 嗯啊视频| 成年女人看的毛片在线观看| 国产亚洲91精品色在线| 麻豆乱淫一区二区| 91精品一卡2卡3卡4卡| 亚洲欧洲国产日韩| 国产淫片久久久久久久久| 欧美潮喷喷水| 精品人妻视频免费看| 亚洲五月天丁香| 午夜久久久久精精品| 一区二区三区高清视频在线| 免费大片18禁| 亚洲美女搞黄在线观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 久久综合国产亚洲精品| 高清在线视频一区二区三区 | 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲中文字幕日韩| 一夜夜www| 观看免费一级毛片| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 两个人视频免费观看高清| 真实男女啪啪啪动态图| 亚洲精品自拍成人| 狠狠狠狠99中文字幕| 天堂网av新在线| 91久久精品电影网| 六月丁香七月| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 男人和女人高潮做爰伦理| 日韩在线高清观看一区二区三区| 婷婷六月久久综合丁香| 麻豆成人午夜福利视频| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 黑人高潮一二区| 99热这里只有是精品在线观看| 又粗又硬又长又爽又黄的视频 | 日本三级黄在线观看| 成年版毛片免费区| 国产一区二区在线观看日韩| 美女内射精品一级片tv| 99精品在免费线老司机午夜| 精华霜和精华液先用哪个| 亚洲精品久久国产高清桃花| 免费观看精品视频网站| 成人三级黄色视频| 禁无遮挡网站| 成人永久免费在线观看视频| 国产精品久久久久久精品电影| 少妇人妻精品综合一区二区 | 国产精品无大码| 欧美成人一区二区免费高清观看| 午夜视频国产福利| 亚洲av.av天堂| 国产91av在线免费观看| 日韩欧美精品v在线| 欧美3d第一页| 久久欧美精品欧美久久欧美| 欧美成人a在线观看| 欧美变态另类bdsm刘玥| 久久中文看片网| 国产亚洲欧美98| 成年版毛片免费区| 床上黄色一级片| 日本在线视频免费播放| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 日韩av在线大香蕉| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲精品成人久久久久久| 亚洲国产精品成人久久小说 | 中国国产av一级| 十八禁国产超污无遮挡网站| 日本五十路高清| 99久久精品国产国产毛片| 久久久久久久久久成人| 少妇的逼好多水| 亚洲国产精品久久男人天堂| 日韩av不卡免费在线播放| 好男人视频免费观看在线| 欧美高清成人免费视频www| 99久久中文字幕三级久久日本| 亚洲一区高清亚洲精品| 日本黄大片高清| 国产精品久久久久久av不卡| 在线国产一区二区在线| 日日撸夜夜添| 成人亚洲精品av一区二区| 又粗又爽又猛毛片免费看| videossex国产| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 亚洲精品自拍成人| 美女cb高潮喷水在线观看| 少妇熟女aⅴ在线视频| 有码 亚洲区| 又爽又黄a免费视频| 亚洲国产精品sss在线观看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲经典国产精华液单| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产色爽女视频免费观看| 欧美bdsm另类| 国产精品一二三区在线看| 成人毛片60女人毛片免费| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 亚洲av男天堂| 中文字幕制服av| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 草草在线视频免费看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 成人毛片a级毛片在线播放| 久久6这里有精品| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 日韩一区二区三区影片| 在线天堂最新版资源| 91久久精品国产一区二区成人| 午夜视频国产福利| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 乱码一卡2卡4卡精品| 亚洲国产精品sss在线观看| 欧美xxxx性猛交bbbb| 身体一侧抽搐| 日韩高清综合在线| 国产毛片a区久久久久| 丰满乱子伦码专区| 成人美女网站在线观看视频| 亚洲欧洲国产日韩| 男人狂女人下面高潮的视频| 午夜福利在线在线| 可以在线观看的亚洲视频| 免费观看在线日韩| 日韩欧美精品免费久久| 国产精品国产高清国产av| 我要搜黄色片| 欧美高清成人免费视频www| 精品久久久久久久久av| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 一级av片app| 黄片无遮挡物在线观看| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产高潮美女av| 好男人在线观看高清免费视频| 熟女电影av网| 性色avwww在线观看| av天堂中文字幕网| 国产成人a∨麻豆精品| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲精品国产成人久久av| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲自偷自拍三级| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 99久久中文字幕三级久久日本| 国产 一区 欧美 日韩| 亚洲av免费在线观看| 精品久久久久久久久久久久久| 在线观看一区二区三区| 欧美成人精品欧美一级黄| av国产免费在线观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| av在线观看视频网站免费| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 12—13女人毛片做爰片一| 国产淫片久久久久久久久| 人妻夜夜爽99麻豆av| 日本欧美国产在线视频| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 国产亚洲精品久久久com| 在线观看免费视频日本深夜| 成人无遮挡网站| 99视频精品全部免费 在线| 最近手机中文字幕大全| 国产黄片美女视频| 天天躁日日操中文字幕| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 亚洲成a人片在线一区二区| 国产极品天堂在线| 99热这里只有是精品在线观看| 只有这里有精品99| 成人鲁丝片一二三区免费| 精华霜和精华液先用哪个| 99热全是精品| 欧美又色又爽又黄视频| 美女 人体艺术 gogo| 国产极品天堂在线|