重癥新型冠狀病毒肺炎在體外膜氧合期間抗凝管理的研究進(jìn)展

滕 媛，吉冰洋

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID－19）是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS－CoV2）引起的一種病毒性、流行性疾?。?－2］，雖然大多數(shù)患者癥狀輕微，恢復(fù)迅速，但也有部分危重癥患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸衰竭，需要采用體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）技術(shù)挽救生命。諸多研究已經(jīng)報(bào)道，COVID－19患者易發(fā)生血栓并發(fā)癥，凝血功能障礙是其死亡的主要因素之一［3－5］。此外，ECMO本身是一把雙刃劍，既可以促進(jìn)血栓形成和高凝狀態(tài)，又可以不斷消耗凝血因子和血小板［6－7］，有研究報(bào)道在靜脈－靜脈（veno－venous，V－V）ECMO運(yùn)行期間，靜脈血栓的發(fā)生率高達(dá)85%［8］，因此，本文就重癥COVID－19引起的凝血功能障礙和其在ECMO期間的抗凝管理進(jìn)行綜述。

1 重癥COVID－19患者凝血功能變化

1.1 凝血功能障礙的主要表現(xiàn)目前COVID－19常見的凝血異常包括輕度血小板減少和D－二聚體水平升高，這與延長機(jī)械通氣時(shí)間、增加死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)［9－10］。Tang等［11］通過對183例COVID－19患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)與存活患者相比，死亡患者的D－二聚體和纖維蛋白降解產(chǎn)物水平顯著升高（分別增加3.5%和1.9%，P＜0.05），并且71%的患者死于彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。另一篇文獻(xiàn)回顧武漢99例COVID－19患者的凝血指標(biāo)［12］，發(fā)現(xiàn)36%患者出現(xiàn)D－二聚體水平增高，30%患者凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）降低，16%患者活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）增高。來自中國的一項(xiàng)使用非手術(shù)患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評估模型的研究報(bào)告表明40%的COVID－19住院患者處于靜脈血栓栓塞的高危狀態(tài)［13］。此外，荷蘭、意大利、法國、瑞士等國家也報(bào)告了靜脈血栓栓塞是COVID－19患者高發(fā)的并發(fā)癥，其中常見于肺栓塞和深靜脈血栓等［14－15］，這些數(shù)據(jù)均表明重癥COVID－19患者存在固有的高凝狀態(tài)。

1.2 凝血功能障礙發(fā)生機(jī)制SARS－CoV2是一種單鏈RNA冠狀病毒，主要通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用結(jié)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2進(jìn)入人類細(xì)胞，在肺泡細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和其他細(xì)胞中高表達(dá)［16］，可以導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、多器官功能障礙和休克的發(fā)生。炎癥反應(yīng)和凝血系統(tǒng)相互作用激活，進(jìn)而損害微血管，形成微血栓和DIC［5］。此外，也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)COVID－19患者Ⅷ因子活性顯著升高，蛋白C活性降低，Ⅷ因子不能及時(shí)被活化的蛋白C裂解，因此Ⅷ因子－蛋白C系統(tǒng)的失衡可能也是導(dǎo)致患者高凝狀態(tài)的原因之一［17］?？傊?，目前尚不確定這些凝血變化是SARSCoV2的特異性效應(yīng)，還是細(xì)胞因子風(fēng)暴加速SIRS發(fā)生的結(jié)果。

1.3 凝血指標(biāo)的監(jiān)測和抗凝治療為了降低重癥COVID－19患者出現(xiàn)血栓并發(fā)癥，在住院治療期間，需要評估血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，采取合適的凝血指標(biāo)進(jìn)行凝血功能篩查，目前建議至少每48 h監(jiān)測一次以下凝血指標(biāo)：血小板計(jì)數(shù)、PT、APTT、纖維蛋白原和D－二聚體。一旦患者處于血栓前狀態(tài)或者發(fā)生血栓事件，且無抗凝禁忌時(shí)需要啟動(dòng)抗凝治療，抗凝劑的選擇與劑量應(yīng)根據(jù)栓塞部位和栓塞危重程度決定［18－19］。低分子肝素或者普通肝素，是目前常用的抗凝藥物，它們不僅可以有效抗凝，也可以抑制趨化作用、白細(xì)胞遷移、補(bǔ)體激活、隔離炎性蛋白，這些機(jī)制或許對治療COVID－19患者存在特殊的有益作用［20］。肝素的劑量需與患者不同程度血栓風(fēng)險(xiǎn)水平相適應(yīng)，肥胖、危重癥或者炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈的高風(fēng)險(xiǎn)患者，均需適當(dāng)加大肝素劑量。Helms等［15］認(rèn)為盡管采取抗凝治療，COVID－19患者（n＝77）發(fā)生血栓并發(fā)癥的比例仍然高于非COVID－19的ARDS患者，前者肺栓塞的發(fā)生率顯著增加（11.7%vs.2.1%，P＜0.008），且二者之間的凝血參數(shù)在兩組間有顯著差異，重癥COVID－19患者加大常規(guī)抗凝劑量防治血栓或許存在潛在優(yōu)勢。

重癥COVID－19是一種血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高的疾病，不僅需要團(tuán)隊(duì)提高預(yù)防意識，還要篩查患者血栓栓塞的危險(xiǎn)因素，定期采取生物監(jiān)測，優(yōu)化抗凝管理和治療。

2 重癥COVID－19與ECMO

當(dāng)重癥COVID－19進(jìn)行性發(fā)展為ARDS，且在標(biāo)準(zhǔn)的肺保護(hù)通氣策略、俯臥位、神經(jīng)肌肉阻滯和容量優(yōu)化等常規(guī)治療手段無效的情況下，世界衛(wèi)生組織建議可以適當(dāng)采取ECMO治療難治性低氧性呼吸衰竭，挽救生命［21］。然而，關(guān)于該病毒的許多信息尚不清楚，包括其自然病史、晚期并發(fā)癥的發(fā)生率、病毒持久性或不同患者亞群的預(yù)后等，因此在啟動(dòng)ECMO治療前需慎重權(quán)衡。歐洲的體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）報(bào)告的重癥COVID－19的ECMO患者死亡率為17.1%，其他文獻(xiàn)報(bào)告院內(nèi)死亡率為50%，不同醫(yī)學(xué)中心之間的死亡率差異很大［22－23］。但ECMO本身是一把雙刃劍，不僅具有高消耗、高并發(fā)癥等特點(diǎn)，還會(huì)引起患者血液、生化和凝血水平的劇烈波動(dòng)，血液和管路的非生理性接觸和ECMO過程中產(chǎn)生的高剪切力，會(huì)激活凝血反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，激活血小板，促進(jìn)血栓形成，這會(huì)與重癥COVID－19患者本身固有的高凝狀態(tài)相互疊加，增加此類患者抗凝管理的難度［24］。

普通肝素是ECMO期間最常用的抗凝劑，起效快，半衰期短，無肝腎毒性，且價(jià)格低廉，ECMO期間常用APTT監(jiān)測普通肝素抗凝效果，但需要注意的是，部分重癥COVID－19的ECMO患者會(huì)出現(xiàn)狼瘡抗體［25－26］，導(dǎo)致APTT延長，因此采用抗Xa活性調(diào)整普通肝素劑量更為安全。Bemtgen等［27］為了研究COVID－19相關(guān)的凝血障礙是否會(huì)增加ECMO管路的血栓并發(fā)癥，將COVID－19病例與非COVID－19的ECMO病例進(jìn)行比較，結(jié)果表明兩組在抗凝效果相似的情況下，COVID－19組患者的離心泵頭血栓發(fā)生率較高（9/11 vs.16/55，P＜0.01）。法國的一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究納入150名重癥COVID－19患者［15］，其中有12例采取V－V ECMO治療，在APTT維持較高目標(biāo)范圍50～70 s的情況下，有兩例患者出現(xiàn)3次離心泵頭血栓閉塞（25%）。Parzy［28］回顧了13例COVID－19患者，靜脈血栓栓塞事件發(fā)生率100%，其中有兩例ECMO患者，雖然采取了高強(qiáng)度抗凝，但離心泵和膜肺仍可見血栓形成。雖然有個(gè)案報(bào)道ECMO以及治療性抗凝可能與重癥COVID－19壞死性肺炎患者的嚴(yán)重出血事件有關(guān)［29］，但COVID－19患者總體發(fā)生出血事件的概率相對較低。

上述報(bào)道表明采取ECMO治療會(huì)讓患者暴露在非常高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)中，一旦啟動(dòng)ECMO治療，建議盡快采用普通肝素進(jìn)行治療性抗凝，抗Xa活性目標(biāo)范圍維持在0.5～0.7 IU/ml之間［19］。在ECMO管理期間，建議常規(guī)行頸靜脈和股靜脈多普勒超聲檢查，不僅有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)插管處并發(fā)癥，還可以為抗凝治療提供建議［24］。ELSO在其發(fā)布的COVID－19患者ECMO臨時(shí)管理指南中提出［30］，不同的醫(yī)學(xué)中心應(yīng)遵循現(xiàn)有的抗凝指南和單位的個(gè)體化抗凝方案，進(jìn)行適當(dāng)?shù)目鼓O(jiān)測和劑量調(diào)整，考慮到COVID－19患者處于高凝狀態(tài)，可以適當(dāng)將抗凝目標(biāo)維持在V－V ECMO正常抗凝范圍的高限，當(dāng)ECMO流量較低時(shí)（成人＜2 L/min）時(shí)更應(yīng)提高謹(jǐn)慎，謹(jǐn)防血栓形成。

直接凝血酶抑制劑可以作為肝素的替代治療，不僅可以避免肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的發(fā)生，還可以抑制凝血酶的生成，提供可靠的藥代動(dòng)力學(xué)［31］。Seelhammer等［32］報(bào)道了一名重癥ARDS患者在ECMO期間持續(xù)輸注比伐盧定進(jìn)行抗凝治療，APTT目標(biāo)范圍維持60～80 s，從ECMO運(yùn)行第5日起每日加用一次阿司匹林，ECMO運(yùn)行27日后成功脫機(jī)，撤機(jī)后繼續(xù)每日3次皮下注射肝素5 000 U預(yù)防深靜脈血栓形成，本病例患者體內(nèi)和ECMO管路內(nèi)均未發(fā)生血栓并發(fā)癥。雖然目前關(guān)于COVID－19的ECMO相關(guān)數(shù)據(jù)缺乏，但比伐盧定仍為ECMO期間抗凝治療提供了一種潛在的選擇，它可能有利于減輕重癥COVID－19患者的血栓前狀態(tài)。

由于重癥COVID－19患者會(huì)出現(xiàn)血小板減少和血栓前狀態(tài)，除了傾向于高強(qiáng)度抗凝治療外，新冠肺炎的ECMO患者協(xié)同抗血小板藥物治療，可能有利于患者預(yù)后。Seelhammer等［32］發(fā)現(xiàn)在ECMO患者止血和抗凝達(dá)到平衡或穩(wěn)定后，按經(jīng)驗(yàn)添加小劑量的阿司匹林，可能有利于減輕血小板的活化，但對臨床的具體影響尚不清楚。在ELSO組織提出的臨時(shí)管理指南中，高凝狀態(tài)的患者可能會(huì)從抗血小板藥物中受益，目前幾乎沒有數(shù)據(jù)可以推薦或駁斥這一觀點(diǎn)［30］，后續(xù)仍需要進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)的研究。

3 總結(jié)與展望

重癥COVID－19患者常伴有高凝狀態(tài)，并有潛在的生命危險(xiǎn)，與常規(guī)的V－V ECMO相比，抗凝管理更具有挑戰(zhàn)性，臨床醫(yī)生應(yīng)該仔細(xì)評估患者出血與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，定期生物學(xué)監(jiān)測，適當(dāng)增強(qiáng)抗凝強(qiáng)度。后續(xù)仍需要進(jìn)一步深入研究，在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上指導(dǎo)重癥COVID－19患者在ECMO期間的抗凝管理，改善患者預(yù)后。