體外膜氧合在新型冠狀病毒肺炎患者中的應(yīng)用

李全正，阮昕華，楊志祥

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease－19，COVID－19）因其具有較高的傳播性從2019年底至今仍在全球蔓延［1－2］。據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心報(bào) 告，其 病 死 率 為2.3%［3］，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）2020年9月20日報(bào)道，COVID－19累計(jì)病例30 675 675人，累計(jì)死亡954 417人，死亡率為3.11%［4］?；颊叩闹委煱ㄖС种委?、抗病毒治療和氧氣治療［5］，中醫(yī)治療也取得了肯定的療效［6－9］。由COVID－19引起的重癥肺炎導(dǎo)致的致命的呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是危重癥患者死亡的主要原因，一部分患者接受體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持治療［10－13］。本文對COVID－19患者應(yīng)用ECMO的適應(yīng)證、禁忌證、時(shí)機(jī)、管理特殊性以及存活情況等進(jìn)行綜合闡述。

1 ECMO用于COVID－19患者的適應(yīng)證和時(shí)機(jī)

1.1 ECMO可用于COVID－19重型、危重型ARDS患者［14－15］。

1.2 體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）建議［16］患者出現(xiàn)惡化的難治性低氧血癥［氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）比值＜80 mmHg超過6 h或PaO2/FiO2比值＜50 mmHg超過3 h］；或出現(xiàn)組織灌注不良和高碳酸血癥［pH＜7.25，動(dòng)脈二氧化碳分壓（PaCO2）＞60 mmHg］；如無禁忌證則應(yīng)考慮進(jìn)行ECMO。

1.3 國家衛(wèi)健委（中國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)）［15］給出了ECMO啟動(dòng)時(shí)機(jī)。在最優(yōu)的機(jī)械通氣條件下［氧濃度分?jǐn)?shù)（FiO2）≥80%，潮氣量為6 ml/kg理想體重，呼氣末正壓（positive end－expiratory pressure，PEEP）≥5 cmH2O且無禁忌證］，在保護(hù)性通氣和俯臥位通氣效果不佳并符合以下情況之一時(shí)，應(yīng)盡早考慮評估實(shí)施ECMO：①PaO2/FiO2＜50 mmHg超過3 h；②PaO2/FiO2＜80 mmHg超過6 h；③動(dòng)脈血pH＜7.25，PaCO2＞60 mmHg超過6 h且呼吸頻率＞35次/min；④呼吸頻率＞35次/min時(shí)，動(dòng)脈血pH＜7.2且平臺(tái)壓＞30 cmH2O；⑤合并心源性休克或者心臟驟停；此外，強(qiáng)調(diào)兒童心肺代償能力較成人弱，指征應(yīng)適當(dāng)放寬。

1.4 美國重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(huì)（The Society of Critical Care Medicine，SCCM）在COVID－19患者管理指南［17］中以“常規(guī)治療失敗”作為ECMO適應(yīng)證。

1.5 有學(xué)者主張對于病情進(jìn)展快的嚴(yán)重COVID－19患者，在積極的通氣管理后符合下列條件［18］之一應(yīng)立即建立ECMO：①PaO2/FiO2＜50 mmHg超過1 h；②PaO2/FiO2＜80 mmHg超過2 h；③pH＜7.2的無代償性呼吸性酸中毒1 h以上。

1.6 Grein等［19］根據(jù)患者病情等級確定ECMO適應(yīng)證。將COVID－19患者分成6個(gè)等級：①未住院；②住院，不需要補(bǔ)充氧氣；③住院，需要補(bǔ)充氧氣；④住院，需要鼻腔高流量氧療、無創(chuàng)機(jī)械通氣，或兩者兼而有之；⑤住院，需要有創(chuàng)機(jī)械通氣，ECMO，或兩者兼而有之；⑥死亡。當(dāng)患者病情達(dá)到第5級時(shí)考慮應(yīng)用ECMO。

2 ECMO用于COVID－19患者的禁忌證

ELSO強(qiáng)調(diào)有預(yù)后不良的合并癥、高齡、多發(fā)病、不復(fù)蘇狀態(tài)、機(jī)械通氣時(shí)間＞7 d、終末期疾病或嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的患者應(yīng)禁用ECMO，但是單純合并腎衰者除外［16］。主動(dòng)脈瓣中－重度關(guān)閉不全與急性主動(dòng)脈夾層是V－A ECMO特有的禁忌證。隨著ECMO的普及，ECMO資源及技術(shù)水平不斷提高，許多以前的禁忌證被放寬為相對禁忌證，有學(xué)者［20－21］或組織［22］將嚴(yán)重大腦功能障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p傷、惡性腫瘤晚期、嚴(yán)重出凝血功能障礙、大出血、近期出現(xiàn)或者擴(kuò)大的顱內(nèi)出血、較高機(jī)械通氣設(shè)置條件下（FiO2＞90%，平臺(tái)壓＞30 cmH2O）機(jī)械通氣7 d或更長時(shí)間、高齡、嚴(yán)重多器官功能衰竭、藥物免疫抑制（中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)＜0.4×109/L）、周圍大血管解剖畸形或者病變導(dǎo)致無法建立ECMO血管通路等情況均列為相對禁忌證。

3 ECMO用于COVID－19的模式

3.1 靜脈－靜脈（veno－venous，V－V）模式，用于肺功能支持WHO、國家衛(wèi)健委、SCCM均推薦COVID－19相關(guān)ARDS患者實(shí)施V－V ECMO［14－15，17］。

3.2 靜脈－動(dòng)脈（veno－artery，V－A）模式，用于心、肺功能支持傳統(tǒng)的ECMO指南和國家衛(wèi)健委建議需呼吸和循環(huán)同時(shí)支持時(shí)選用V－A ECMO［15］。

3.3 靜脈－動(dòng)脈－靜脈（veno－artery－venous，V－AV）模式，用于伴差異性低氧血癥的心、肺功能支持常規(guī)股動(dòng)靜脈插管的V－A ECMO在同時(shí)輔助心肺功能時(shí)往往引起差異性低氧血癥，又稱“南北”綜合征，即下半身由ECMO供血，不缺氧，膚色正常，而上半身靠患者自身肺氧合不充分的血液灌注，造成頭臂及上胸部缺氧、紫紺，COVID－19危重癥患者屬于重度ARDS［23］，此時(shí)最有效的解決途徑是增加一條右頸內(nèi)靜脈供血管路，可緩解上半身缺氧，V－A ECMO即轉(zhuǎn)換成V－A－V ECMO。

4 插管途徑

4.1 V－V ECMO一般選擇右股靜脈－右頸內(nèi)靜脈，插管頭端分別位于右心房與下腔靜脈和上腔靜脈交匯處［22］，或?qū)⒐伸o脈插管頭端超出下腔靜脈與心房交匯處約1厘米，但不接觸房間隔［18］，可憑經(jīng)胸超聲或X線胸片確定插管位置。

4.2 V－A ECMO常選擇右股靜脈－左股動(dòng)脈插管，股靜脈插管頭端位于右心房用于引流靜脈血，靜脈血經(jīng)ECMO氧合后經(jīng)股動(dòng)脈回輸給患者。

4.3 V－A－V ECMO為緩解差異性低氧血癥，在常規(guī)股動(dòng)靜脈插管的ECMO動(dòng)脈輸出管路上通過“Y”型三叉接頭增加一條右頸內(nèi)靜脈插管，其頭端位于右心房與上腔靜脈交匯處。

4.4 V－A ECMO的股靜脈－右鎖骨下動(dòng)脈途徑有學(xué)者建議經(jīng)右股靜脈－右鎖骨下動(dòng)脈途徑的V－A模式用于ECMO支持［24］；需要左心室減壓時(shí)可經(jīng)左側(cè)鎖骨下動(dòng)脈置入左心室引流管，以“Y”型連接至ECMO引流管路。主要優(yōu)點(diǎn)是同時(shí)輔助心肺功能并避免差異性低氧血癥，類似于大血管手術(shù)體外循環(huán)的腋動(dòng)脈插管灌注，提供順行動(dòng)脈血流和充足全身灌注特別是腦灌注，主要缺點(diǎn)是操作復(fù)雜、不適合急救、出血，存在臂叢神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)等。

5 ECMO管理

5.1 預(yù)防COVID－19傳播管理的特殊性在于COVID－19具有強(qiáng)傳播性，管理難度大大增加。控制COVID－19傳染覆蓋至醫(yī)療全過程，涉及所有相關(guān)環(huán)節(jié)。當(dāng)建立ECMO時(shí)有體液接觸和感染的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)將患者置于ICU負(fù)壓病房的隔離區(qū)域，如果負(fù)壓不足，要保證充分通風(fēng)，醫(yī)護(hù)人員需要生物安全三級防護(hù)。應(yīng)在COVID－19定點(diǎn)醫(yī)院設(shè)置ECMO專屬病房進(jìn)行集中、專人管理，從而控制COVID－19的傳播［25］。

5.2 血?dú)夤芾?/p>

5.2.1 V－V ECMO患者的脈搏血氧飽和度＞90%、混合靜脈血氧飽和度＞70%、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）＞110 g/L［18］。

5.2.2 V－A ECMO中出現(xiàn)差異性低氧血癥的處理 出現(xiàn)差異性低氧血癥時(shí)需盡快轉(zhuǎn)為V－A－V ECMO模式［15］，即用“Y”型接頭從V－A ECMO的動(dòng)脈灌注管路分出通過右頸內(nèi)靜脈插管至右心房的管路，兩根灌注管路的流量取決于插管的尺寸和直徑以及出口端阻力，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測兩路流量，并使用流量夾控制流量以適應(yīng)不同的流量需求［25］。

5.2.3 增加氧供 V－V ECMO本身的特點(diǎn)之一是部分氧合現(xiàn)象，即進(jìn)入患者肺動(dòng)脈的血液總有一部分未被ECMO氧合，另外，V－V ECMO引流出的血液總會(huì)摻雜一部分ECMO動(dòng)脈端流出的氧合過的血液，即“再循環(huán)”現(xiàn)象，兩種現(xiàn)象可能導(dǎo)致組織氧合不足，為此Banfi［26］提倡高氧飽和度目標(biāo)（85%～92%）。為了改善氧供、增加組織氧合，有學(xué)者建議［25］采取如下措施：①增加ECMO離心泵的血流量，泵流量達(dá)心輸出量的60%，可掌握在4～6 L/min［（60±20）ml/（kg·min）］；②可增加ECMO空氧混合器的氧濃度，最大可至100%；③調(diào)整靜脈插管的位置以減少再循環(huán)，應(yīng)用經(jīng)頸內(nèi)靜脈的雙腔插管；④增加Hb至100 g/L以上；⑤治療性低溫、鎮(zhèn)靜、肌肉松弛劑以降低氧耗。

5.3 抗凝管理

5.3.1 抗凝指標(biāo)推薦使用標(biāo)準(zhǔn)肝素2～20 U/（kg·h）在ECMO中用微量泵持續(xù)靜脈泵入，靶向活化凝血時(shí)間（activated clotting time，ACT）180～200 s和活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）50～80 s［18，27］。有條件者還可用抗Xa因子活性、血栓彈力圖（Thrombelastography，TEG）等監(jiān)測。

5.3.2 ACT與APTT的特點(diǎn)與其它非COVID－19患者一樣，COVID－19危重癥患者ECMO抗凝管理的理想目標(biāo)是既能防止ECMO系統(tǒng)內(nèi)血栓形成，又不引起出血，出血并發(fā)癥特別是腦出血、肺出血和消化道出血往往是災(zāi)難性的，會(huì)導(dǎo)致ECMO失敗，所以抗凝管理至關(guān)重要。目前床旁ACT因操作簡便能快速出結(jié)果而被廣泛采納，但影響因素較多，包括患者對肝素的敏感性、抗凝血酶Ⅲ活性、血液稀釋、溫度、儀器種類等，另外ECMO中血小板及凝血系統(tǒng)被激活均會(huì)影響ACT。APTT用于檢測內(nèi)源性凝血功能，對小劑量肝素敏感且呈線性相關(guān)［28］，而APTT與ACT的相關(guān)性并無定論，有報(bào)道［29］兩種ECMO模式（V－A與V－V）下觀察配對的ACT與APTT，ACT兩組間比較差異有顯著性（P＝0.013），而APTT組間比較差異無顯著性（P＝0.095），這說明兩種ECMO模式在達(dá)到相同抗凝目標(biāo)時(shí)，ACT誤差較大，而APTT相對穩(wěn)定，如果單憑ACT判斷抗凝效果，很可能肝素已經(jīng)過量，出血風(fēng)險(xiǎn)增加，因此ECMO中常同時(shí)檢測ACT和APTT作為抗凝管理指標(biāo)。

5.3.3 TEG TEG檢測試劑中含肝素酶可分解標(biāo)本中的肝素，所以其結(jié)果不受肝素影響，能判斷在滲血時(shí)是否因?yàn)楦嗡剡^量、是否凝血因子缺乏、是否有血小板功能異常，并指導(dǎo)成分輸血，目前很多醫(yī)學(xué)中心具備了TEG檢測能力。

5.3.4 避免有創(chuàng)操作防止出血 COVID－19危重癥患者呼吸機(jī)支持時(shí)間長者往往需要?dú)夤芮虚_，但最好在ECMO之前完成。吸痰時(shí)要注意輕柔操作并調(diào)節(jié)負(fù)壓不要過大，以免誘發(fā)肺出血。據(jù)報(bào)道COVID－19危重患者常合并D－二聚體異常升高［30］，病理提示肺組織灶性出血壞死且可有出血性梗死［15］，此時(shí)需要調(diào)整抗凝策略［25］，遇有明顯出血或需要進(jìn)行侵入性治療，肝素可減少或暫停，最長24 h［18］。

5.3.5 血小板減少 ECMO可使血小板被激活、破壞，導(dǎo)致數(shù)量減少及功能降低，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生率在2%～6%［27］，有學(xué)者建議將COVID－19 ECMO患者血小板計(jì)數(shù)維持在100×109/L以上［25］。

5.4 呼吸機(jī)管理保護(hù)性肺通氣策略的呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)置同普通ARDS患者。潮氣量＜4～6 ml/kg（理想體重）或2～4 ml/kg（理想體重）［15，18］，平臺(tái)壓≤25 cmH2O，驅(qū)動(dòng)壓＜15 cmH2O，PEEP 5～15 cmH2O，呼吸頻率4～10次/min，F(xiàn)iO2＜50%或FiO2＜40%，如果平臺(tái)壓＞25 cmH2O，潮氣量應(yīng)降低1 ml/kg。

5.5 氣道管理氣管切開過程中氣管內(nèi)容物噴濺形成的氣溶膠可能造成醫(yī)務(wù)人員感染，應(yīng)給予足量的局部麻醉、鎮(zhèn)靜劑和肌松劑［25］。吸痰操作除了要輕柔，還要防止COVID－19播散，建議使用密閉吸痰裝置。

5.6 俯臥位通氣對于氧合功能難以維持或吸氣努力強(qiáng)、雙肺重力依賴區(qū)實(shí)變明顯、或需積極氣道分泌物引流的患者，可聯(lián)合俯臥位通氣［15］。

6 COVID－19患者的ECMO轉(zhuǎn)運(yùn)

COVID－19患者ECMO轉(zhuǎn)運(yùn)的特殊性在于防控，須按照傳染病防控標(biāo)準(zhǔn)采取嚴(yán)格措施，防止轉(zhuǎn)運(yùn)過程中COVID－19傳播擴(kuò)散。

6.1 院內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)有學(xué)者提出院內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)需要注意的5個(gè)方面［31］：①患者病情評估及特殊處理，轉(zhuǎn)運(yùn)人員的資質(zhì)及分工，包括1名院感護(hù)士，嚴(yán)格進(jìn)行COVID－19傳染防控；②所需設(shè)備及藥品；③途中預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)案；④途中病情監(jiān)測；⑤轉(zhuǎn)運(yùn)后交接。

6.2 院際轉(zhuǎn)運(yùn)

6.2.1 轉(zhuǎn)運(yùn)過程要點(diǎn) 需要合理的轉(zhuǎn)運(yùn)團(tuán)隊(duì)配置、詳細(xì)的轉(zhuǎn)運(yùn)前患者的準(zhǔn)備、設(shè)備與藥品準(zhǔn)備，以及周密的轉(zhuǎn)運(yùn)路線、流程及應(yīng)急預(yù)案制定，確保轉(zhuǎn)運(yùn)中ECMO安全運(yùn)行與維護(hù)，全程中與接收醫(yī)院保持聯(lián)絡(luò)［32］。

6.2.2 防護(hù)措施COVID－19 ECMO患者轉(zhuǎn)運(yùn)過程中需防止發(fā)生ECMO團(tuán)隊(duì)和其他醫(yī)護(hù)人員感染或疫情傳播。參與轉(zhuǎn)運(yùn)人員易被患者血液和呼吸道分泌物等污染，所以應(yīng)采取規(guī)范的防護(hù)措施［33］：①轉(zhuǎn)運(yùn)人員均按照特殊防護(hù)標(biāo)準(zhǔn)穿戴醫(yī)用防護(hù)服、防濺屏、醫(yī)用N95口罩和護(hù)目鏡等；②負(fù)壓型救護(hù)車內(nèi)在轉(zhuǎn)運(yùn)中維持負(fù)壓－10 Pa～－30 Pa；③車內(nèi)配備全套防護(hù)用品、消毒液、酒精棉片等用具；④在患者上車前，需將固定在車內(nèi)但不能使用過氧乙酸消毒的儀器設(shè)備用塑料薄膜覆蓋，關(guān)閉醫(yī)療艙門窗，開啟負(fù)壓裝置，確保醫(yī)療艙全程密閉；⑤患者離開負(fù)壓病房后需全程處在負(fù)壓隔離倉或負(fù)壓隔離擔(dān)架內(nèi)；⑥轉(zhuǎn)運(yùn)后，救護(hù)車由專人消毒。

7 ECMO患者存活情況

COVID－19疫情爆發(fā)之初疫情中心地區(qū)ECMO撤機(jī)成功率約為20%［25］，2020年3月后報(bào)道的成功率明顯提高。一組疫情中心區(qū)報(bào)道9例嚴(yán)重呼吸衰竭行ECMO的患者5例（55.6%）成功脫機(jī)，死亡4例（44.4%）［34］。另一組非疫情中心區(qū)病例中包含8例COVID－19患者，ECMO前機(jī)械通氣時(shí)間4～21 d，1例V－A ECMO，7例V－V ECMO，3例脫機(jī)（37.5%），維持時(shí)間18～47 d，報(bào)道時(shí)1例尚未脫機(jī)，4名患者死亡（1例V－A、3例V－V，死亡率50%）［18］。ECMO是一種資源密集型、高度專業(yè)化和昂貴的生命支持方式，有證據(jù)表明，在最嚴(yán)重的ARDS病例中使用ECMO可降低死亡率。研究顯示，在容量較大的中心，ECMO的治療效果更好［35－36］。

8 COVID－19 ECMO患者的死亡原因及危險(xiǎn)因素

死亡原因與危重癥患者年齡偏大、合并基礎(chǔ)疾病較多、病情變化快、COVID－19爆發(fā)之初對于該病的認(rèn)識不足、ECMO專業(yè)醫(yī)療資源與管理技術(shù)相對不足等有關(guān)［25］。死亡原因有：并發(fā)或繼發(fā)嚴(yán)重感染、敗血癥性休克和多器官功能衰竭、因經(jīng)濟(jì)原因中止治療、出血性中風(fēng)等［34，37］。ECMO后24 h乳酸水平、需行持續(xù)血液凈化是ECMO輔助失敗的危險(xiǎn)因素［38］。

9 結(jié)語

在COVID－19全球大流行中ECMO是一種有效的體外生命支持措施，可緩解難治性低氧血癥、組織灌注不良或高碳酸血癥，能挽救50%COVID－19危重癥患者，但是由于COVID－19具有強(qiáng)傳染性，所以在ECMO實(shí)施過程中包括院內(nèi)外轉(zhuǎn)運(yùn)都必須嚴(yán)格遵守傳染病防護(hù)規(guī)則。除了參照國內(nèi)外COVID－19診治指南，還應(yīng)該遵循個(gè)體化原則，即根據(jù)患者的病情和ECMO專業(yè)團(tuán)隊(duì)的軟硬件水平靈活掌握ECMO適應(yīng)證與禁忌證?，F(xiàn)有資料顯示ECMO作為一種日漸成熟的心肺功能輔助技術(shù)在COVID－19危重癥患者的救治中發(fā)揮了積極作用。