以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的中藥復(fù)方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究思路與方法

成小蘭,王倩,袁飛飛,崔曉英,張文娟,曹鵬,5

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院·中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院,江蘇 南京 210023;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)科技實(shí)驗(yàn)中心,江蘇 南京 210023;3.徐州市中心醫(yī)院/徐州市第四人民醫(yī)院，江蘇 徐州 221009;4.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028;5.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,江蘇 南京 210023)

中醫(yī)藥是我國古代科學(xué)的瑰寶,具有治未病、辨證論治、多靶點(diǎn)干預(yù)等獨(dú)特優(yōu)勢(shì),在促進(jìn)人民健康、防治重大疾病中作出了不可磨滅的貢獻(xiàn)。特別是新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情暴發(fā)以來,中醫(yī)藥的深度介入和全程救治,很大程度上有效緩解了患者病情發(fā)展,極力彰顯了其獨(dú)特的臨床價(jià)值優(yōu)勢(shì)。為進(jìn)一步促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新和發(fā)展,黨中央、國務(wù)院相繼頒布了《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要(2016—2030年)》《中華人民共和國中醫(yī)藥法》《中共中央國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》等文件。2020年,習(xí)近平總書記在對(duì)中醫(yī)藥研究作出重要指示時(shí)強(qiáng)調(diào),遵循中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律,傳承精華,守正創(chuàng)新。至此,中醫(yī)藥事業(yè)迎來了前所未有的發(fā)展機(jī)遇。

中藥復(fù)方是中醫(yī)臨床治病的主要形式和手段,是中醫(yī)辨證論治、扶正祛邪的集中體現(xiàn)。采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段研究和發(fā)展中醫(yī)藥,中藥復(fù)方研究是核心。然而中藥復(fù)方的現(xiàn)代研究仍存在諸多不足。復(fù)方研究普遍與中醫(yī)理論、中醫(yī)臨床實(shí)踐相脫節(jié),作用機(jī)理以及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究尚缺乏充分科學(xué)的闡釋,研究思維尚局限于方法學(xué)研究中,鮮有療效突出的中藥復(fù)方創(chuàng)新藥物應(yīng)用于臨床。近年來,以倡導(dǎo)多學(xué)科交叉融合，推動(dòng)基礎(chǔ)研究成果快速臨床轉(zhuǎn)化為核心的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念的出現(xiàn)，為中醫(yī)藥的“傳承守正”發(fā)展提供了新的思路和模式。本文擬從中藥復(fù)方研發(fā)現(xiàn)狀出發(fā),結(jié)合中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究模式、中藥復(fù)方傳承創(chuàng)新研究思路與方法的討論,淺析中藥復(fù)方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)相關(guān)研究方法,以期為中醫(yī)藥的傳承創(chuàng)新和高質(zhì)量發(fā)展提供參考。

1 中藥復(fù)方研究和開發(fā)面臨的困境

中醫(yī)臨床運(yùn)用中藥復(fù)方化裁進(jìn)行整體性和辨證治療,是中醫(yī)學(xué)的特色和優(yōu)勢(shì)。將中醫(yī)原創(chuàng)思維與現(xiàn)代科技結(jié)合,對(duì)中藥復(fù)方進(jìn)行研究,尤其是對(duì)臨床治療疾病有效的驗(yàn)方或經(jīng)典方劑進(jìn)行研究,對(duì)繼承發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥學(xué)術(shù),提高中醫(yī)臨床療效,推動(dòng)中藥新藥創(chuàng)制和產(chǎn)業(yè)科技進(jìn)步等具有重要意義。近年來,隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,中藥復(fù)方現(xiàn)代研究取得令人矚目的成績,涌現(xiàn)出了一批療效確切、安全可靠的中成藥品種,例如復(fù)方丹參滴丸、血塞通、丹紅注射液、參芪扶正注射液等年產(chǎn)值超過20億的中成藥品種20余個(gè);在COVID-19疫情防控中發(fā)揮重要作用的“三藥三方”(金花清感顆粒、連花清瘟膠囊、血必凈注射液和清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方)創(chuàng)造了顯著的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。但由于中藥的復(fù)雜性以及科學(xué)技術(shù)條件的限制,中藥復(fù)方研究還存在明顯不足,主要集中體現(xiàn)在以下幾方面:

(1)中藥復(fù)方療效缺乏全面、客觀、科學(xué)的評(píng)價(jià),難以為國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界接受和認(rèn)可。目前中醫(yī)藥的療效評(píng)價(jià)主要是中醫(yī)專家對(duì)病例個(gè)案或是系列病例的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。已發(fā)表的眾多中醫(yī)藥臨床研究文獻(xiàn)普遍存在缺少隨機(jī)對(duì)照，樣本量小，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)偏向主觀、難以量化等問題,缺乏高質(zhì)量的前瞻性臨床試驗(yàn)研究[1]。有些臨床試驗(yàn)采用西醫(yī)疾病的生物學(xué)指標(biāo)來衡量中醫(yī)藥療效,具有一定的客觀性,但注重病因?qū)W治療,而忽視了中醫(yī)辨證論治中“證”的評(píng)價(jià)[2]。有些臨床試驗(yàn)對(duì)中醫(yī)“證”進(jìn)行了療效評(píng)價(jià),但其判斷疾病與否的評(píng)價(jià)方法多借鑒痊愈、顯效、有效、無效、惡化等模糊概念,客觀性和可重復(fù)性較低[3-4]。這些療效評(píng)價(jià)方法的缺陷和不足嚴(yán)重影響了中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)的客觀性和可靠性,制約了中醫(yī)藥的國際化和現(xiàn)代化發(fā)展。

(2)中藥復(fù)方基礎(chǔ)研究與臨床脫節(jié)現(xiàn)象日趨嚴(yán)重,基礎(chǔ)和臨床之間的距離逐漸加大。中醫(yī)藥是注重整體的“個(gè)體化醫(yī)療”,西醫(yī)則以疾病為中心,探索疾病發(fā)生和防治的分子機(jī)理。目前中藥復(fù)方的基礎(chǔ)研究多參考西醫(yī)模式和方法進(jìn)行,注重單體研究而忽略了中醫(yī)特色的體現(xiàn),同時(shí)過分追求細(xì)胞乃至基因、蛋白層面的機(jī)制,導(dǎo)致科研與臨床脫節(jié)。中醫(yī)藥基礎(chǔ)研究成果無法及時(shí)有效指導(dǎo)臨床或轉(zhuǎn)化為防病治病的手段。此外,中藥新藥研制存在缺乏開拓性、創(chuàng)造性、科學(xué)性和先進(jìn)性的低水平重復(fù)現(xiàn)象,臨床療效亟待提高。

(3)中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制研究未能充分揭示中藥配伍理論的核心內(nèi)涵。中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制的科學(xué)闡釋是中藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵。自古以來,中藥復(fù)方的應(yīng)用主要來自于臨床治療實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)和總結(jié),對(duì)其藥效成分和作用機(jī)制缺少量化的科學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)代學(xué)者對(duì)中藥物質(zhì)基礎(chǔ)開展了廣泛的研究,主要研究方法包括:有效部位[5]、血清藥物化學(xué)[6]、指紋圖譜[7]、復(fù)方拆方[8]、高通量篩選[9]等。但這些研究主要集中在中藥單體成分或幾個(gè)成分,忽視了中藥的應(yīng)用特點(diǎn),無法從整體上揭示復(fù)方的科學(xué)內(nèi)涵。此外,受到現(xiàn)代分子生物技術(shù)的局限,中藥復(fù)方作用機(jī)制研究過分追求“單成分-單靶點(diǎn)”的藥理模型,亦很難體現(xiàn)中藥的整體綜合性,無法有效闡明中藥復(fù)方治病的科學(xué)道理。

(4)中藥復(fù)方質(zhì)量控制手段不足,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較為落后,與國際上的要求存在較大差距。中藥復(fù)方質(zhì)量控制的根本目標(biāo)是保證其安全性和有效性。目前中藥復(fù)方質(zhì)量控制主要是借鑒化學(xué)藥的“唯成分論”建立的以化學(xué)成分(群)為中心的質(zhì)量控制模式,即通過對(duì)一個(gè)或某幾個(gè)指標(biāo)性成分進(jìn)行定性或定量分析來評(píng)價(jià)和控制中藥復(fù)方的質(zhì)量。對(duì)中藥復(fù)方來說,檢測(cè)任何一種活性成分均不能體現(xiàn)其整體療效,因而難以有效地對(duì)中藥復(fù)方質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià),更無法反映出中藥復(fù)方的安全性和有效性。更為嚴(yán)峻的是,至今大部分中藥復(fù)方的有效成分仍不明確。

2 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究是中藥復(fù)方現(xiàn)代化和走向臨床的重要途徑

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(Translational medicine)是將基礎(chǔ)研究和臨床治療連接起來的一種新的思維方式,遵循的是“從臨床中來,到臨床中去”的思路。其基本特征是注重多學(xué)科交叉合作,以患者為中心,從臨床工作中發(fā)現(xiàn)和提出問題,由基礎(chǔ)研究人員設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行深入研究,然后再將科研成果快速轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用,縮短基礎(chǔ)與臨床之間的距離,促進(jìn)健康水平的提升[10]。2003年由美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)提出后,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)日益受到包括政府、學(xué)術(shù)界和臨床醫(yī)師在內(nèi)的高度重視。各國紛紛制訂實(shí)施各種戰(zhàn)略規(guī)劃,大力發(fā)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)[11]。我國科技部、衛(wèi)健委、中國科學(xué)院等部門組織,也在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域積極倡導(dǎo)開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究,并舉辦相關(guān)學(xué)術(shù)研討。多家醫(yī)學(xué)院校、科研單位和醫(yī)院分別成立了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心,并與國內(nèi)外有關(guān)機(jī)構(gòu)開展密切合作交流,使醫(yī)學(xué)研究由聚焦臨床疾病的防治,向“以患者為中心”方向轉(zhuǎn)變,有力促進(jìn)了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在中國的發(fā)展。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)和必然。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念與中醫(yī)藥學(xué)緊密關(guān)聯(lián)、相似相通。自古以來,中醫(yī)藥學(xué)就注重臨床經(jīng)驗(yàn),它的發(fā)展過程也是從臨床經(jīng)驗(yàn)積累到理論升華,再回歸指導(dǎo)臨床的過程[12]。因此,從本質(zhì)上說中醫(yī)藥學(xué)是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的先導(dǎo)和踐行者。只是隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的興起,中醫(yī)藥研究才與臨床漸行漸遠(yuǎn)。在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)背景下,重視臨床、結(jié)合臨床,開展中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究是中藥復(fù)方研究與開發(fā)的重要途徑和出路。

3 中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究模式

目前中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究主要有三個(gè)研究方向和路徑:①從典籍到基礎(chǔ)再到臨床;②從臨床到基礎(chǔ)再到臨床;③從“源于臨床”到“證于臨床”再到“回歸臨床”。

3.1 從典籍到基礎(chǔ)再到臨床

中醫(yī)經(jīng)典是歷代醫(yī)家豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總結(jié),是指導(dǎo)幾千年中醫(yī)臨床的圭臬。通過收集整理歷代醫(yī)籍、本草,結(jié)合民間驗(yàn)方與名醫(yī)獻(xiàn)方,整理出療效明確、臨床應(yīng)用廣泛、具有明顯特色與優(yōu)勢(shì)的中藥及其復(fù)方。在此基礎(chǔ)上開展以多種藥理模型(細(xì)胞、動(dòng)物等)篩選中藥的實(shí)驗(yàn)研究,并采用現(xiàn)代多學(xué)科技術(shù)揭示中藥治病的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和分子機(jī)制,進(jìn)而推動(dòng)創(chuàng)新中藥的研制并應(yīng)用于臨床。典型案例包括:從青蒿提取物中分離用于治療瘧疾的青蒿素[13];從中藥砒霜中開發(fā)的用于治療急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)的三氧化二砷,療效頗佳[14];從中國特有植物千層塔(蛇足石杉)中提取分離用于治療阿爾茨海默病等的石杉?jí)A甲[15]。此外,經(jīng)典名方的挖掘和開發(fā)是新時(shí)期傳承創(chuàng)新中醫(yī)藥的切入點(diǎn)和突破口。來源于古籍的經(jīng)典名方,有著上千年的人用經(jīng)驗(yàn),廣泛應(yīng)用于常見病、多發(fā)病、慢性病等領(lǐng)域。例如源自《金匱要略》的桂枝茯苓丸臨床廣泛用于治療婦科疾病(瘀血阻絡(luò)所致的經(jīng)閉、痛經(jīng)、產(chǎn)后惡露不盡、子宮內(nèi)膜異位癥等),療效確切。對(duì)經(jīng)典名方進(jìn)行研究與開發(fā)是一條快速、有效的轉(zhuǎn)化路徑,可有效填補(bǔ)我國在某些慢性病、疑難雜癥等方面的醫(yī)療藥物空白,緩解我國因老齡化、慢性病“井噴”帶來的日益嚴(yán)峻的醫(yī)療需求。

3.2 從臨床到基礎(chǔ)再到臨床

民間名醫(yī)驗(yàn)方是我國中醫(yī)藥的重要組成部分,在治療一些常見病、多發(fā)病以及疑難雜癥等方面具有獨(dú)特的療效?；诿t(yī)驗(yàn)方的新藥開發(fā),特別是對(duì)上市中成藥進(jìn)行二次開發(fā)研究,是中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的另一重要實(shí)施途徑。著名中成藥如云南白藥、片仔癀等均來自民間。然而,當(dāng)前已經(jīng)上市的一批臨床療效顯著的中成藥品種普遍存在臨床定位模糊、生產(chǎn)工藝落后、藥效物質(zhì)和機(jī)理不明等問題。根據(jù)這些中成藥品種特點(diǎn)和市場(chǎng)需求，通過現(xiàn)代科技手段系統(tǒng)闡釋其化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)、主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)理和組方配伍規(guī)律等,使其賦以現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)科技內(nèi)涵,提高市場(chǎng)競(jìng)爭力和自身特色,更好地服務(wù)于臨床。

3.3 從“源于臨床”到“證于臨床”再到“回歸臨床”

常用的經(jīng)方驗(yàn)方來源于臨床實(shí)踐,經(jīng)歷了幾千年的傳承與實(shí)踐。然而這些中藥復(fù)方未經(jīng)過嚴(yán)格臨床研究檢驗(yàn),在有效性和安全性方面不能提供有說服力、符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)規(guī)范的證據(jù),因此難以被國內(nèi)外大眾所認(rèn)可。針對(duì)臨床使用廣泛、療效確切的經(jīng)方驗(yàn)方,開展循證醫(yī)學(xué)研究,用世界公認(rèn)的方法和科學(xué)數(shù)據(jù)彰顯其臨床療效和安全性,明確臨床定位,利于中醫(yī)藥在臨床更為廣泛、有效的使用，這是實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥高質(zhì)量發(fā)展的必經(jīng)之路。對(duì)于已經(jīng)上市的名優(yōu)中藥,通過上市后臨床研究可以獲得新的臨床證據(jù),進(jìn)而尋找到新的臨床價(jià)值和產(chǎn)品定位,使其市場(chǎng)銷量持續(xù)快速增長?！霸从谂R床→證于臨床→回歸臨床”的研究戰(zhàn)略,可實(shí)現(xiàn)研究成果的無縫轉(zhuǎn)化,是一條投入少、見效快、創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)中藥研發(fā)的重要途徑。

4 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念指導(dǎo)下的中藥復(fù)方創(chuàng)新研究思路與方法

4.1 中醫(yī)病證研究

“以證為主、病證結(jié)合”是當(dāng)前中醫(yī)臨床最重要的診療模式。病證結(jié)合是反映中藥復(fù)方發(fā)揮療效特色的重要途徑。然而目前中醫(yī)證候診斷缺乏規(guī)范化、客觀化和量化的指標(biāo),成為制約中藥復(fù)方療效評(píng)價(jià)的關(guān)鍵科學(xué)問題。目前國內(nèi)學(xué)者在中醫(yī)整體觀和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念指導(dǎo)下,以病證結(jié)合為切入點(diǎn),采用現(xiàn)代多學(xué)科交叉技術(shù)和宏微觀融合的整體研究方法,多層面深入探索證候?qū)嵸|(zhì),取得了良好的進(jìn)展。澳門科技大學(xué)劉良教授團(tuán)隊(duì)[16]建立模式生物,運(yùn)用多元組學(xué)技術(shù)探索類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的生物標(biāo)志物及其發(fā)生機(jī)制，通過整合分析法比較、明確同一疾病不同證候以及不同疾病同一證候的生物標(biāo)志物,建立了中醫(yī)病證結(jié)合診斷生物標(biāo)志物的研究方法。李梢教授[17-18]認(rèn)為,缺乏理解“整體”的科研方法限制了中醫(yī)藥防病治病特色的發(fā)揮,因而提出了利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)開展中醫(yī)病證結(jié)合研究的思路，以病證生物分子網(wǎng)絡(luò)為靶點(diǎn),發(fā)現(xiàn)了寒熱分子網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致炎癌轉(zhuǎn)化的途徑和腫瘤“涌現(xiàn)”規(guī)律,并將“網(wǎng)絡(luò)靶點(diǎn)”理論用于中醫(yī)精準(zhǔn)用藥、藥物發(fā)現(xiàn)和處方優(yōu)化等,實(shí)現(xiàn)中藥成分大規(guī)模、全基因靶點(diǎn)預(yù)測(cè)。劉進(jìn)娜等[19]則基于中醫(yī)證候特點(diǎn)和現(xiàn)代2型糖尿病病理學(xué)認(rèn)識(shí),運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)和病證結(jié)合模型,動(dòng)態(tài)觀測(cè)模型動(dòng)物因時(shí)演變中跨系統(tǒng)多維指標(biāo)群的變化，并比較相關(guān)方藥對(duì)證候模型演變不同階段的干預(yù)效應(yīng),系統(tǒng)分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),探討疾病發(fā)展中的中醫(yī)證候演變特點(diǎn)及其現(xiàn)代表征,對(duì)于中醫(yī)證候研究具有一定的方法學(xué)啟示意義。

4.2 中藥復(fù)方療效評(píng)價(jià)研究

循證醫(yī)學(xué)是目前國際公認(rèn)的醫(yī)療衛(wèi)生科學(xué)決策的重要方法。采用循證醫(yī)學(xué)方法科學(xué)詮釋中醫(yī)藥的療效特色,是中醫(yī)藥“守正創(chuàng)新”的重要內(nèi)容之一。經(jīng)過10余年的探索,循證中醫(yī)藥學(xué)評(píng)價(jià)方法不斷發(fā)展。現(xiàn)有的中藥復(fù)方臨床療效評(píng)價(jià)方法包括原始的循證醫(yī)學(xué)研究(隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),Randomized clinical trial,RCT)、隊(duì)列研究、單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized controlled trials in individual patient,N-of-1)、實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、定性研究、患者自報(bào)告結(jié)局(PRO結(jié)局)、真實(shí)世界研究(Real-world study,RWS)以及中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)挖掘等[20-21]。

RCT研究是傳統(tǒng)循證證據(jù)的基石。經(jīng)過多年的發(fā)展,中醫(yī)藥RCT臨床研究質(zhì)量和水平有了明顯的提升。RCT研究從最初僅關(guān)注臨床癥狀、患者生活質(zhì)量改善,發(fā)展到重視循證要素(研究人群、干預(yù)措施、對(duì)照選擇、結(jié)局指標(biāo)等)的規(guī)范和優(yōu)化,加強(qiáng)實(shí)施環(huán)節(jié)(數(shù)據(jù)管理分析、質(zhì)量控制)的控制,并采用病證結(jié)合、多維指標(biāo)等方法或手段[22]。但現(xiàn)有的RCT研究主要是基于現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)模式進(jìn)行,難以反映中醫(yī)藥治療個(gè)體化、整體性、動(dòng)態(tài)性、復(fù)雜性等療效問題[23-24]，且中醫(yī)藥開展RCT研究難度系數(shù)較大。N-of-1是對(duì)單個(gè)患者進(jìn)行交叉治療的一種隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型,追求的是個(gè)體性差異化的研究,更利于對(duì)患者療效的追蹤與評(píng)價(jià)[25]。N-of-1和RCT互聯(lián)互通，當(dāng)單病例研究積累到一定量時(shí),研究者可利用大數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)挖掘等技術(shù)對(duì)單病例研究進(jìn)行二次分析,進(jìn)而歸納出循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。N-of-1是目前開展中藥臨床療效評(píng)價(jià)比較常用的研究方法,取得了較好的研究效果[26-27]。單病例研究與RCT相結(jié)合,可實(shí)現(xiàn)個(gè)體化研究和群體化研究的結(jié)合[21]。RWS是采用流行病學(xué)的研究方法,在真實(shí)無偏倚或偏倚較少的人群中,研究某種或某些干預(yù)措施的實(shí)際運(yùn)用情況。該方法很好地契合了中醫(yī)個(gè)體化診療、整體療效評(píng)價(jià)的特點(diǎn),為中醫(yī)藥臨床研究開辟了新路徑。近年來,中醫(yī)藥研究人員圍繞臨床療效評(píng)價(jià)、中藥上市后再評(píng)價(jià)和證候分析等開展了大量的RWS研究。符宇等[28]從理論上探討了基于RWS進(jìn)行中醫(yī)藥臨床療效評(píng)價(jià)的可行性和研究現(xiàn)狀;于子凱等[29]利用RWS進(jìn)行加味黃芪赤風(fēng)湯治療IgA腎病的臨床研究。其他學(xué)者研究亦表明RWS是一種適合中醫(yī)臨床研究的方法,充分反映了中醫(yī)學(xué)的自身特點(diǎn)。

4.3 中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制研究

復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)的闡明對(duì)中藥作用機(jī)制研究、質(zhì)量控制、新藥研發(fā)等具有極為重要意義。近年來,現(xiàn)代學(xué)者立足于中醫(yī)藥整體觀,結(jié)合中醫(yī)藥理論的譜效關(guān)系和生物信息學(xué)闡明藥效物質(zhì)及其作用機(jī)制,實(shí)現(xiàn)了“化學(xué)成分→藥效成分”“單一藥效物質(zhì)成分→整體藥效物質(zhì)基礎(chǔ)”的交互式、融合性轉(zhuǎn)變。研究思路與方法主要包括:采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)分析化合物及其代謝物[30]、內(nèi)源性代謝物變化,建立藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型(PK-PD)[31],研究復(fù)方在靶器官的“時(shí)-量-效”關(guān)系,推導(dǎo)產(chǎn)生效應(yīng)的藥物濃度與經(jīng)時(shí)曲線,明確藥效物質(zhì);通過化學(xué)物質(zhì)組學(xué)對(duì)中藥復(fù)方系統(tǒng)的組成進(jìn)行表征,借助代謝組、腸道菌群宏基因組、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等手段對(duì)中藥干預(yù)機(jī)體反應(yīng)進(jìn)行描述,建立“系統(tǒng)-系統(tǒng)”關(guān)系,闡釋中藥復(fù)方與機(jī)體的相互作用[32];通過化學(xué)垂釣、成分敲出/敲入方法、等效成分群發(fā)現(xiàn)、電化學(xué)等技術(shù)篩選、制備活性成分,再利用藥理學(xué)方法進(jìn)行作用機(jī)制研究[33]?？紤]到單因素的理化、生物損傷誘導(dǎo)的中醫(yī)傳統(tǒng)病因動(dòng)物模型、西醫(yī)病因病理動(dòng)物模型與中醫(yī)臨床應(yīng)用特點(diǎn)不能很好地融合,研究人員進(jìn)一步建立了病證結(jié)合模型用于中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制的研究。病證結(jié)合模型既能體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的特色,又可得到西醫(yī)疾病病理變化和診斷評(píng)價(jià)的支持,是現(xiàn)代中醫(yī)藥研究模式的一種趨勢(shì)[34]。崔曉蘭團(tuán)隊(duì)[35-36]建立了人冠狀病毒肺炎寒濕疫毒襲肺證小鼠病證結(jié)合模型,通過檢測(cè)與病毒復(fù)制、機(jī)體胃腸道功能、免疫功能及炎癥等相關(guān)的指標(biāo),驗(yàn)證了一批推薦用抗COVID-19中成藥品種藥效,如:連花清瘟膠囊、熱炎寧顆粒、苦參堿注射液、復(fù)方芩蘭口服液、體外培育牛黃等。王勇等[37]根據(jù)中藥復(fù)方多組分、多靶標(biāo)的特點(diǎn),提出了基于病證結(jié)合與分子網(wǎng)絡(luò)的中藥復(fù)方藥理學(xué)研究策略,借鑒網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法,從疾病、證候、癥狀不同維度探討了宏觀與微觀相結(jié)合進(jìn)行中藥復(fù)方藥理學(xué)評(píng)價(jià)的方法與思路。以上這些思路和方法各有優(yōu)勢(shì),一定程度上解決了“方-病-證”的割裂關(guān)系,從臨床角度、疾病本質(zhì)、整體復(fù)合層面闡析了中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制。

4.4 中藥復(fù)方質(zhì)量控制研究

中藥質(zhì)量是保障中藥臨床安全有效的前提。傳統(tǒng)的中藥質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)模式包括:①基于傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)的質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)模式;②基于主要有效成分及指標(biāo)成分的質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)模式;③基于“一測(cè)多評(píng)”的質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)模式;④基于指紋圖譜技術(shù)的質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)模式。這些方法僅從化學(xué)成分角度對(duì)中藥質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)價(jià),難以客觀反映中藥“成分-質(zhì)量-功效”之間的準(zhǔn)確關(guān)系,以及中藥功效的特異性[38]。針對(duì)此局限性,研究人員提出了以“等效成分群”為核心的中藥質(zhì)量控制理念,并以復(fù)方丹參方為模板,探索建立了以臨床藥效為核心、“成分-藥效-病證”有機(jī)串聯(lián)的新型中藥現(xiàn)代質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)模式[39]。近年來,劉昌孝等[40]提出了質(zhì)量標(biāo)志物(Q-marker)的概念,并基于中藥Q-marker構(gòu)建了體現(xiàn)中藥質(zhì)量整體性和功效特異性的全方位質(zhì)量評(píng)價(jià)體系。該體系通過融合傳統(tǒng)的中藥性狀鑒別、多維物質(zhì)基礎(chǔ)分析、生物效應(yīng)等多源信息,辨識(shí)對(duì)中藥功效產(chǎn)生矢量貢獻(xiàn)的Q-marker,量化其貢獻(xiàn)度,從而評(píng)價(jià)和控制中藥內(nèi)在質(zhì)量,體現(xiàn)出了整體評(píng)控、關(guān)聯(lián)藥效的特點(diǎn)。目前該方法已廣泛用于復(fù)方丹參滴丸、元胡止痛片、茵陳蒿湯等中藥復(fù)方的質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)[41-42]。

5 結(jié)語與展望

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究是當(dāng)下現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)和熱點(diǎn),目前已在全世界快速發(fā)展。相比臨床研究和基礎(chǔ)研究,我國中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究仍處于起步階段,在創(chuàng)新性、制度、研究方法、管理等方面仍存在很多問題和不足,亟待今后進(jìn)一步探索加以解決。中藥復(fù)方作為中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的關(guān)鍵路徑,其研究不能照搬照抄西醫(yī)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué),需博采眾長,自主研究適合中醫(yī)藥的研究思路與方法,特別是符合中醫(yī)藥診療本體特點(diǎn)且科學(xué)的臨床研究評(píng)價(jià)技術(shù)。未來中藥復(fù)方研究應(yīng)多從臨床實(shí)際需要出發(fā),聚焦中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域,在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念指導(dǎo)下加強(qiáng)系統(tǒng)生物學(xué)、臨床大數(shù)據(jù)分析、人工智能等前沿技術(shù)與中醫(yī)藥的深度交叉融合,打造屬于中醫(yī)藥行之有效的轉(zhuǎn)化路徑,促進(jìn)中藥的創(chuàng)造性轉(zhuǎn)化與創(chuàng)新性發(fā)展。