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    兒童ANCA相關血管炎腎損害1例診治及文獻復習

    2021-12-05 14:21:37周婉奕
    醫(yī)學理論與實踐 2021年17期
    關鍵詞:血管炎本例復查

    周婉奕

    四川省自貢市第四人民醫(yī)院腎病內(nèi)科 643000

    抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關血管炎(AAV)是一組累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病,主要包括韋格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎、變應性肉芽腫性血管炎等。該病多發(fā)于成人,以50~60歲多見,男性多于女性,相關的研究和報道也集中在成人患者中,兒童該病病例報道的不多,筆者收治了1例兒童ANCA相關血管炎腎損害,本文結合該患兒的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、腎臟病理及診療經(jīng)過進行報道,并結合數(shù)據(jù)庫中類似病例報道的資料,以期提高對該病的認識及診療經(jīng)驗。

    1 病例資料

    患兒女,10歲,2020年3月開始出現(xiàn)顏面、雙下肢浮腫,少尿,尿量約100ml/d,伴活動后心悸、氣促,伴多個關節(jié)腫痛,伴惡心、陣發(fā)性腹痛,低熱,間斷38℃左右,無咯血、肉眼血尿、皮疹等表現(xiàn)。到當?shù)乜h醫(yī)院就診查腎功肌酐960μmol/L,考慮急性腎衰竭,轉入某大學附屬醫(yī)院住院。入院查血肌酐1 111μmol/L,BUN 38.74mmol/L,24h尿蛋白定量5.15g,胸腹部CT提示:雙肺感染伴明顯肺間質改變,右肺明顯,肺出血待排。雙腎灌注減低,皮髓質分界不清。予以右側股靜脈置管后血液透析、血漿置換、免疫球蛋白沖擊等治療。完善ANCA檢查提示:抗中性粒細胞胞漿抗體1∶10,p-ANCA陽性,ANCA-MPO 7.25RU/ml,診斷:ANCA相關性血管炎、急進性腎小球腎炎、急性腎衰竭Ⅲ期、肺部感染等。給予甲強龍沖擊,丙種球蛋白5g,共支持治療3d;先后予以哌拉西林他唑巴坦、美平+伏立康唑抗感染治療。復查血常規(guī)提示HGB最低為75g/L,血小板最低降至33×109/L。

    2020年5月轉入某大學附屬兒童醫(yī)院,完善腎穿刺活檢:15個腎小球中7個球形硬化;將熒光備片行PASM染色,見11個腎小球中8個球形硬化,部分硬化的腎小球可見新月體殘跡。其余腎小球可見1個細胞性、5個細胞纖維性、5個纖維性新月體形成,無明顯嗜復紅蛋白沉積。腎小管上皮細胞顆粒變性,小管基底膜增厚;部分小動脈管壁增厚,管腔狹窄,但未見小動脈的纖維素樣壞死。免疫熒光未見免疫復合物沉積。病理診斷為符合ANCA相關性血管炎腎損傷慢性期改變。復查ANCA提示:c-ANCA陰性,p-ANCA陽性1∶32,PR3-ANCA 6.2RU/ml,MPO-ANCA 7.1RU/ml。5月及6月復查胸部CT:提示左肺上葉舌段、右肺上葉尖段、右肺中葉內(nèi)側段、右肺下葉外基底段結節(jié)影,左肺上葉舌段病變及空洞影較前增大。符合ANCA相關血管炎的肺損害表現(xiàn)。給予血漿置換5次,甲強龍沖擊3d,后改為潑尼松15mg tid,嗎替麥考酚酯口服,美羅華400mg靜脈輸注2次,成分血輸注(紅細胞懸液、冷沉淀、血小板、冰凍血漿),美羅培南抗感染,甘露醇降顱壓等。經(jīng)上述治療患兒除仍有咳嗽外,其余癥狀均好轉。后患兒出現(xiàn)數(shù)次驚厥發(fā)作,表現(xiàn)為局灶起源繼全面大發(fā)作,并出現(xiàn)鞏膜出血。頭顱MRI:雙側額頂枕葉皮層及皮層下異常信號,考慮可逆性后部腦病可能。隨后患兒咳嗽加重,查淋巴細胞分類計數(shù):CD3+、CD4+計數(shù)180.35cells/μl,行病原學檢查:EB病毒PCR、巨細胞病毒PCR、新冠病毒核酸檢測均陰性。痰涂片提示革蘭氏陽性球菌。建議纖支鏡明確有無特殊病原菌如結核、真菌感染可能,患兒父母因經(jīng)濟原因要求出院,轉回當?shù)乜h醫(yī)院。轉回時患兒仍咳嗽較重,伴喘息、難以平臥,皮下出現(xiàn)大量淤斑,尿量30~50ml/24h,體溫波動在38~40℃,PCT一度升高至17.2ng/ml,HGB最低降至52g/L,PLT最低為21×109/L,BNP>35 000pg/ml,痰培養(yǎng)提示鮑曼不動桿菌。在當?shù)乜h醫(yī)院間斷透析20余天,每次超濾脫水500ml左右;2020年7月患兒出現(xiàn)高熱,心衰加重,不久出現(xiàn)呼吸、循環(huán)衰竭死亡。

    2 討論

    筆者檢索了從2000—2020年中文數(shù)據(jù)庫,報道的兒童ANCA相關血管炎病例共約90例,年齡為2~17歲,其中年齡最小的是陳植等[1]報道的1例為1歲9個月的患兒。所報道的病例中16例是男孩,其余是女孩,可見兒童ANCA相關性血管炎大多為女性。國內(nèi)管娜等[2]報道的15例患兒中,女性11例,占73.3%;說明女性占大多數(shù)可能是兒童 ANCA 相關性血管炎的顯著特點。

    檢索到的文獻中關于兒童ANCA相關血管炎的抗體,34例表現(xiàn)為p-ANCA及MPO陽性,有10例為PR3陽性,有3例為全陰性[1],說明即使ANCA全陰性也不能排除血管炎。另有4例報道有多個抗體陽性,其中王玨[3]所報道的1例診斷為原發(fā)性AASV,表現(xiàn)為p-ANCA、c-ANCA、MPO、PR3均陽性;而余麗蓉等[4]報道的3例為抗甲狀腺藥物丙基硫氧嘧啶(PTU)誘導所致的,3例患兒的p-ANCA、MPO均陽性,同時其中2例PR3陽性;說明抗甲狀腺藥物所致ANCA血管炎很可能出現(xiàn)多個抗體陽性。

    檢索到的文獻中詳細報道了腎損害36例,均有蛋白尿、血尿,部分有水腫、少尿。腎功能損壞14例,其中有8例患兒的腎衰竭未能好轉并且未能脫離維持性透析治療[2,5-8]。本例患兒起病即有少尿,檢查發(fā)現(xiàn)腎功能衰竭,血肌酐達到960μmol/L,早期即進入了血液透析治療,整個治療過程3個月余,直到治療結束都未能脫機。

    詳細報告了腎穿刺活檢結論的有31例[1-3,9-10],大部分腎小球可見新月體形成,以細胞纖維性或纖維性新月體為主,部分診斷為硬化性腎小球腎炎。做免疫熒光染色后,其中21例均無免疫復合物沉積,8例有免疫復合物沉積,2例僅有C3沉積,寡免疫新月體腎炎占大多數(shù)。管娜等[2]的報道中指出腎活檢中亞急性及慢性病變是兒童ANCA相關血管炎腎功能損壞的病理基礎;Day等[11]報道指出,腎活檢時的肌酐水平與腎臟慢性病變指數(shù)呈正相關;陳植等[1]報道中指出有免疫復合物沉積的患兒,病情更重,早期死亡。國外研究報道[12],腎功能可影響預后,腎活檢時的血肌酐越高,預后越差。本例患兒起病時血肌酐高,起病約1個多月后的腎穿刺活檢已提示為慢性改變,多個小球硬化(15/26),剩余的11個小球均有新月體形成,且其中10個為細胞纖維性新月體或纖維性新月體。該例患兒最終預后不佳,這與國內(nèi)外文獻報道的情況一致。

    本例患兒在病程后期出現(xiàn)了陣發(fā)性驚厥發(fā)作。據(jù)文獻報道,有7例血管炎腎損害并伴有驚厥發(fā)作[1-2,7,13-14]。其中王美霞等[7]報道的1例患兒做頭顱MRI后,也表現(xiàn)為后部可逆性損壞,與本例患兒相同。大多資料認為ANCA導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變可出現(xiàn)缺血、出血性改變、腦病或癲癇,病理基礎為節(jié)段性壞死性小血管炎。常見的臨床表現(xiàn)為頭痛、偏癱、下肢輕截癱、四肢癱、抽搐等局灶性腦部損害癥狀[15]。對于出現(xiàn)了驚厥發(fā)作的患兒,可給予卡馬西平口服。本例患兒的驚厥發(fā)作是在治療后期才出現(xiàn)的,且越到后面發(fā)作越頻繁,最頻繁時1d發(fā)作2~3次,每次持續(xù)2~4min,說明激素以及免疫抑制劑并不能完全阻止其神經(jīng)系統(tǒng)損害的出現(xiàn)。

    治療方面,既往的報道中大多以激素+環(huán)磷酰胺(CTX)沖擊治療為主,也有激素+嗎替麥考酚酯(MMF)、激素+硫唑嘌呤(AZA)的方案,還有部分是激素+CTX+MMF治療,另外報道應用血漿置換合并、丙種球蛋白的數(shù)例;應用了利妥昔單抗的方案1例[13]:該例患兒應用利妥昔單抗375mg/(m2·次),1次/周,連用4周后未再抽搐。本例患兒采用了激素沖擊加MMF、血漿置換、丙種球蛋白,并應用了利妥昔單抗400mg共2次,在免疫抑制的強度上除了未用CTX外,幾乎覆蓋了前面有報道的所有方案。其免疫抑制力度較大,后期復查的CRP不高,且咯血、腹痛等癥狀一度好轉,但復查的淋巴細胞分類計數(shù)中CD3+、CD4+細胞數(shù)下降明顯,后分析認為不排除存在免疫過度抑制的可能。后期患兒出現(xiàn)的發(fā)熱、咳嗽,PCT明顯升高,痰培養(yǎng)陽性,即可能是免疫過度抑制狀態(tài)下發(fā)生了感染。

    關于患兒的死亡原因,筆者推測最大可能為感染導致。臨床上需要完善所有感染方面的篩查,病原體的搜索應該囊括細菌、真菌、病毒、卡氏肺孢子、隱球菌、曲霉菌、結核桿菌,需要動態(tài)行肺部薄層CT掃描、PCT、反復咯深部痰液送培養(yǎng)、G試驗、GM試驗。感染部位除了肺部以外,股靜脈安置導管處、口腔、咽喉部、腸道也應該完善病原學的檢查。且要判斷在給予了強有力免疫抑制治療的情況下,是否依然有血管炎繼續(xù)活動,需要動態(tài)復查CRP、血沉、血管炎抗體滴度,以及結合臨床表現(xiàn)總分分析。

    綜上所述,兒童血管炎腎損害的早期表現(xiàn)可能不典型,當兒童出現(xiàn)不明原因的腎損害,伴有肺部癥狀,尤其是還伴有貧血、發(fā)熱、關節(jié)痛等多個系統(tǒng)損壞時,應該想到血管炎的可能,并應該盡早完善血管炎自身抗體檢查,盡量進行腎穿刺活檢。

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