雙能量CT在肺癌中的應(yīng)用進展

鄒紅燁，左敏靜

原發(fā)性肺癌(簡稱肺癌)是我國最常見的惡性腫瘤，其在男性和女性的癌癥死因中均居首位[1]。早期發(fā)現(xiàn)、診斷、分期及療效評估對改善肺癌患者的生存質(zhì)量和降低死亡率具有重要意義。傳統(tǒng)CT是評估肺癌最常用的影像學(xué)檢查方法，但其凈強化值的測定易受呼吸運動干擾，且無法進行功能評估。PET/CT雖為功能學(xué)成像，但其費用較高及產(chǎn)生放射活性代謝物質(zhì)等缺點，限制了它的廣泛及重復(fù)應(yīng)用。

雙能量CT(dual-energy computed tomography,DECT)指通過各種方式進行雙能量掃描的技術(shù)，臨床最常用的是快速管電壓切換單源雙能量能譜CT、雙源CT和“三明治”探測器雙能量CT[2]。DECT的圖像對比噪聲比高、對比傳統(tǒng)CT不增加甚至降低輻射劑量，可獲得虛擬平掃圖像、碘基圖、單能量圖像，在形態(tài)學(xué)分析的同時進行多參數(shù)定量分析，常用參數(shù)包括碘濃度(iodine content,IC)或碘容積(iodine volume)、標(biāo)化碘濃度(normalized iodine content,NIC)、能譜曲線斜率(slope of spectral attenuation curves,λHU)、有效原子序數(shù)(effective-atomic number,Eff-Z)等。DECT在肺癌的診斷與鑒別診斷、療效評價和預(yù)后分析中均發(fā)揮重要作用[3-6]，本文主要從以下六個方面回顧DECT在肺癌中的應(yīng)用進展。

肺部良惡性病灶的鑒別

傳統(tǒng)CT可通過形態(tài)學(xué)和強化特征鑒別孤立性肺結(jié)節(jié)(solitary pulmonary nodules,SPN)，但良惡性SPN之間形態(tài)學(xué)特征常存在重疊，且較小SPN的強化特征常難以準(zhǔn)確判斷[7]。雙能量參數(shù)分析可有效減少線束硬化偽影以準(zhǔn)確測量病灶CT值，并可分離出碘基圖以定量測量IC。Lin等[8]認為肺炎性腫塊的IC、NIC及能譜曲線斜率均高于肺癌病灶。與此類似，Yu等[9]發(fā)現(xiàn)雖然炎性肌纖維母細胞瘤存在多種亞型而導(dǎo)致其部分參數(shù)與肺癌重疊，但其靜脈期NIC仍顯著高于肺癌。Hou等[10]也發(fā)現(xiàn)炎性病變中央?yún)^(qū)的靜脈期NIC高于肺癌病灶，推測可能與肺癌病灶內(nèi)血管發(fā)育不成熟、與腫瘤增殖速度不匹配，導(dǎo)致病灶內(nèi)出現(xiàn)小灶性壞死有關(guān)。Xiao等[11]則認為惡性SPN的動、靜脈期IC和NIC均高于良性肺結(jié)節(jié)，但其未對良性病變分亞組進行比較，包括良性腫瘤、急慢性炎性肺結(jié)節(jié)和結(jié)核結(jié)節(jié)等，且良性病灶的構(gòu)成比例也可能對實驗結(jié)果產(chǎn)生一定影響。Chen等[7]進一步分析發(fā)現(xiàn)，碘定量參數(shù)對磨玻璃密度結(jié)節(jié)(ground glass nodules,GGN)的良惡性鑒別能力優(yōu)于實性肺結(jié)節(jié)，原因可能與GGN的細胞密度較低，較少壓迫、浸潤瘤內(nèi)微血管和掩蓋病灶內(nèi)血流動力學(xué)特征有關(guān)?？傊?，DECT可能有助于鑒別良惡性肺結(jié)節(jié)，但仍需進一步分亞組進行研究分析。

評估惡性GGN的血供并預(yù)測侵襲性

GGN一般按是否出現(xiàn)實性成分分為純磨玻璃密度結(jié)節(jié)(pure ground glass nodules,pGGN)和混合磨玻璃密度結(jié)節(jié)(mixed ground glass nodules,mGGN)。相當(dāng)一部分GGN，尤其是體積較大的mGGN為惡性或潛在惡性病變。由于肺腺癌常以GGN形式出現(xiàn)，且病灶內(nèi)細胞和血管密度較正常肺組織均有所增加，故常認為GGN內(nèi)出現(xiàn)實性成分及強化與病灶侵襲性有關(guān)[12-14]。GGN直徑常較小，不易準(zhǔn)確勾畫ROI，且病灶內(nèi)可含氣泡。傳統(tǒng)CT難以準(zhǔn)確判斷GGN的強化，PET/CT對GGN代謝特征的判斷也存在假陰性。但碘圖不受病灶密度的影響，可有效區(qū)分碘、鈣、血液及滲出，且掃描配準(zhǔn)較好，故碘圖可較好反映GGO的血供。

Zhang等[13]認為單能量圖像有助于減少線束硬化偽影的影響，增強掃描140 keV單能量圖像的病灶CT值聯(lián)合最大直徑可輔助診斷侵襲性腺癌和判斷pGGN的血供及周圍侵犯。Liu等[15]發(fā)現(xiàn)mGGN的NIC較pGGN更高，提示NIC與GGN的惡性程度相關(guān)；且侵襲性腺癌的水濃度顯著高于微浸潤性腺癌和浸潤前病變，這可能與侵襲性腺癌生長速度較快而導(dǎo)致的細胞密度增高、肺泡壁塌陷、灶內(nèi)氣體成分減少等因素有關(guān)。由于形態(tài)學(xué)特征如毛刺征、臍凹征等也可較好地鑒別良惡性GGN，故通過GGN形態(tài)學(xué)特征聯(lián)合病灶單能級碘相關(guān)參數(shù)、水濃度等有可能進一步提高GGN的診斷準(zhǔn)確性。

輔助預(yù)測分子標(biāo)志物表達及水平

分子靶向藥物治療可提高晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的總體生存期，其包括直接抗腫瘤血管新生和以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、MET基因擴增以及融合基因為靶點的藥物等[16]。EGFR和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)均與腫瘤新生血管生成有關(guān)，腫瘤血管的數(shù)量增加和成熟可促進癌組織的代謝、生長和轉(zhuǎn)移[17,18]。雖然臨床中常用肺癌組織標(biāo)本判斷基因表達及水平，但無法取檢或取樣不足者常難以準(zhǔn)確判斷。而DECT有助于輔助判斷病灶不同區(qū)域EGFR及VEGF等分子標(biāo)志物表達及水平[17,19,20]。Li等[19]發(fā)現(xiàn)NIC可預(yù)測EGFR突變狀態(tài)，EGFR突變型的NIC顯著高于野生型。Wu等[18]及Li等[21]則進一步發(fā)現(xiàn)甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor-1,TTF-1)突變及間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因重排與NIC并無明顯相關(guān)性，也間接證實了TTF-1及ALK基因可能與微血管增殖狀態(tài)相關(guān)度不高。還有研究發(fā)現(xiàn)多種雙能量參數(shù)與VEGF的表達水平顯著相關(guān)[17]。由于VEGF的過表達反映了病情進展和預(yù)后較差的可能，故碘定量參數(shù)不僅有助于判斷基因突變狀態(tài)，還可能預(yù)測NSCLC的生長模式、生長率和預(yù)后[17]。

評價肺癌的分化程度

分化較差的肺癌病灶的新生血管結(jié)構(gòu)更不成熟，血管通透性較高，癌細胞還可浸潤管壁而導(dǎo)致管腔狹窄，故病灶易發(fā)生缺血壞死及纖維化等；而腫瘤分化程度和瘤內(nèi)壞死是肺癌的獨立和顯著預(yù)后因子，瘤內(nèi)纖維化也與腫瘤侵襲性和預(yù)后有關(guān)[22]。Iwano等[22]發(fā)現(xiàn)肺癌的碘容積與其分化程度相關(guān)，低分化肺癌的碘容積低于高分化肺癌，且延遲期碘容積與最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standardized uptake value,SUVmax)呈負相關(guān)，這可能是由于高級別肺癌病灶代謝較高，而內(nèi)部纖維化及壞死較多，腫瘤局部血流灌注受缺氧壞死等因素影響而減低。Lin等[23]發(fā)現(xiàn)動靜脈期NIC和λHU均有助于鑒別不同病理分級的NSCLC，其中靜脈期λHU鑒別效能最高。DECT有助于預(yù)測肺癌的分化程度和侵襲性，并與病理分級及SUVmax存在一定相關(guān)性。

肺癌TNM分期評估

肺癌患者的TNM分期有助于指導(dǎo)選擇治療方案和判斷預(yù)后，傳統(tǒng)CT一般通過淋巴結(jié)短徑鑒別轉(zhuǎn)移與非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，但反應(yīng)性增生、感染等多種因素也可導(dǎo)致淋巴結(jié)腫大。既往文獻多認為DECT有助于鑒別轉(zhuǎn)移與非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，且轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)較非轉(zhuǎn)移者的IC和NIC更低，這可能與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)新生血管不成熟、管腔狹窄及結(jié)內(nèi)壞死等因素有關(guān)[24-26]。但Yang等[27]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的動靜脈期NIC和λHU均高于非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。各研究之間出現(xiàn)結(jié)論差異，甚至截然相反結(jié)論的原因可能與反應(yīng)性增生淋巴結(jié)的比例、ROI勾畫方式(置于病灶血供較豐富的實性部分或勾畫整個淋巴結(jié))、納入患者的臨床分期和肺癌類型差異等因素有關(guān)。

晚期肺癌還易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。雙能量CT能發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)CT遺漏的直徑較小、對比噪聲比較低的骨轉(zhuǎn)移瘤[28,29]。成骨性轉(zhuǎn)移瘤有時還可表現(xiàn)為邊界清楚的局灶性高密度病灶，而不典型骨島的體積可較大，骨顯像中可出現(xiàn)放射性濃聚，因此鑒別診斷較為困難[28]。雙能單能級圖像較少受線束硬化偽影和金屬偽影的影響，最佳單能級圖像還可有效降低圖像噪聲，有助于鑒別密度大小及均勻性存在差異的骨島與成骨性骨轉(zhuǎn)移瘤[28]。Dong等[29]發(fā)現(xiàn)110 keV單能量圖像的病灶SD值(standard deviation,SD)可較好地鑒別骨島與骨轉(zhuǎn)移瘤。Yue等[28]則認為70 KeV單能量圖像對比噪聲比高而圖像噪聲低，鑒別效果更好；雖然140 keV圖像的觀察者間一致性更好，但容易遺漏病灶。

療效評估

實體瘤治療反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumor,RECIST)按腫瘤的形態(tài)學(xué)參數(shù)變化評價療效，但部分分子靶向治療藥物，最先引起且最重要的作用是抑制細胞生長和穩(wěn)定病灶，而非縮小病灶的細胞毒性作用[30]。因此，功能學(xué)評估方法顯得尤其重要。PET/CT常用于評價病灶功能學(xué)變化，但存在費用高、產(chǎn)生放射活性代謝物質(zhì)等缺點，且治療早期炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致對療效的誤判[31]。因此，有研究發(fā)現(xiàn)并證實了DECT與PET/CT之間的參數(shù)存在正相關(guān)性[32,33]，在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)兩者均與RECIST標(biāo)準(zhǔn)存在顯著相關(guān)，且變化幅度較RECIST標(biāo)準(zhǔn)更為顯著[33]。然而，Aoki等[31]發(fā)現(xiàn)雖然較高的SUVmax和較低的IC均提示局部控制率較差，但IC與SUVmax之間無明顯相關(guān)性。Iwano等[22]則認為碘容積與SUVmax呈負相關(guān)。不同研究之間DECT和PET/CT參數(shù)相關(guān)性的差異可能與納入患者和肺癌病灶的特點、參數(shù)的選取以及檢查間隔時間等因素有關(guān)。Hong等[34]發(fā)現(xiàn)對化療有應(yīng)答的晚期肺腺癌患者的IC較無應(yīng)答者高，認為可能與病灶微血管密度越大化療藥物更易到達瘤體而產(chǎn)生療效有關(guān)。Baxa等[35]發(fā)現(xiàn)化療后有應(yīng)答的NSCLC患者的動、靜脈期碘濃度比值在治療后顯著下降。因此，碘定量參數(shù)對肺癌的早期非手術(shù)療效評估具有一定價值，但其與功能學(xué)參數(shù)SUXmax間的相關(guān)性仍有待進一步研究。

展望

雙能量CT在肺癌中的應(yīng)用研究已初見成效，包括在鑒別診斷、分化程度判斷、轉(zhuǎn)移評價和早期療效評估等方面均具有廣闊的應(yīng)用前景。但不同機型及研究者間的掃描方案、ROI或碘容積的勾畫方式和能譜曲線斜率的計算公式等存在差異，此外，雙能量CT對良惡性肺結(jié)節(jié)、腫大淋巴結(jié)的鑒別診斷效能以及雙能量CT與PET/CT的參數(shù)相關(guān)性等仍存在一定爭議，均有待未來進一步標(biāo)化及深入研究。筆者相信，隨著雙能量CT技術(shù)的不斷進步和在應(yīng)用中的探索，雙能量CT還將更廣泛深入地應(yīng)用于肺癌相關(guān)臨床研究和工作中。