頭頸部腫瘤患者發(fā)生吞咽障礙危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

魏肖, 陳晶晶, 李秋艷, 陳穎

頭頸部腫瘤(head and neck cancer, HNC)是指發(fā)生在顱底到鎖骨上、頸椎前這一解剖范圍內(nèi)的腫瘤，包括頸部腫瘤、耳鼻咽喉腫瘤以及口腔頜面部腫瘤三大部分[1]。HNC是全球最常見(jiàn)的腫瘤之一，每年新增確診病例約88萬(wàn)例，死亡人數(shù)超過(guò)45萬(wàn)人[2]。手術(shù)、放療、化療已成為HNC患者的首選治療方法[3]。研究發(fā)現(xiàn)部分HNC患者在治療和隨訪期間出現(xiàn)了口腔功能障礙，主要包括口腔黏膜炎、吞咽障礙、口干、味覺(jué)變化和語(yǔ)言功能障礙[4]，其中吞咽障礙是頭頸部腫瘤最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，多達(dá)50%～75%的HNC患者有不同程度的吞咽障礙[5-7]。HNC患者在手術(shù)及放化療后，口咽部生理結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，常并發(fā)吞咽障礙，進(jìn)一步導(dǎo)致患者出現(xiàn)脫水、營(yíng)養(yǎng)失衡及發(fā)生吸入性肺炎等情況，嚴(yán)重的影響患者的生活質(zhì)量，甚至可能直接導(dǎo)致死亡。本篇綜述總結(jié)已發(fā)表的與HNC患者吞咽障礙發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素，為早期識(shí)別、早期干預(yù)高危患者提供幫助和指導(dǎo)。

1 吞咽障礙的定義

吞咽障礙是由于下頜、雙唇、舌、軟腭、咽喉、食道括約肌或食道解剖結(jié)構(gòu)或功能受損所致的進(jìn)食障礙[8]。HNC患者發(fā)生吞咽障礙的原因包括手術(shù)治療后解剖結(jié)構(gòu)的改變、舌下神經(jīng)及迷走神經(jīng)的損傷，放化療后顱神經(jīng)的麻痹等。顱神經(jīng)的損傷及麻痹可導(dǎo)致舌肌、軟腭、咽縮肌等吞咽結(jié)構(gòu)運(yùn)動(dòng)障礙、咽腔感覺(jué)減弱或消失以及食管上括約肌失弛緩。這些因素共同導(dǎo)致了吞咽障礙的出現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[9]。

2 影響吞咽障礙發(fā)生的因素

HNC主要包括舌癌、鼻咽癌、頰癌、牙齦癌、口底癌、硬腭癌等。由于它們的異質(zhì)性，因此很難評(píng)估整個(gè)HNC患者群體中吞咽障礙的危險(xiǎn)因素。參考近年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，導(dǎo)致吞咽障礙發(fā)生的因素主要包括以下幾點(diǎn)：年齡、性別、吸煙史、飲酒史、腫瘤位置及分期、手術(shù)史、放化療史等。我們可以將這些因素分為三大類：與患者相關(guān)、與腫瘤相關(guān)和與治療相關(guān)[10-11]。

2.1 與患者相關(guān)

2.1.1 年齡 隨著人體衰老，吞咽功能也會(huì)逐漸衰退。Aylward等[12]對(duì)1901名HNC患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)年齡>65歲的患者出現(xiàn)吞咽障礙的的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此作者認(rèn)為高齡與吞咽障礙的發(fā)生顯著相關(guān)。Chen等[4]在對(duì)2216例HNC患者的Meta分析中也發(fā)現(xiàn)，年齡是口腔功能障礙的危險(xiǎn)因素之一。推測(cè)可能的原因是高齡患者吞咽中樞靈敏性較青年人差，且在吞咽過(guò)程中對(duì)呼吸道的自我保護(hù)(如咳嗽反射)減弱[13]。但Deschuymer[14]、Yamauchi等[15]研究發(fā)現(xiàn)年齡和吞咽障礙沒(méi)有明顯相關(guān)性。因此年齡是否是發(fā)生吞咽障礙的危險(xiǎn)因素仍有待進(jìn)一步研究。

2.1.2 性別 相關(guān)研究顯示性別對(duì)吞咽功能沒(méi)有顯著影響[15-16]。但Son等[17]對(duì)133名(男:女≈2:1)接受吞咽造影檢查(videofluoroscopy swallowing study, VFSS)的舌癌患者進(jìn)行了研究，結(jié)果表明男性患者誤吸發(fā)生率是女性患者的4.43倍，因此他們認(rèn)為男性是舌癌患者發(fā)生吞咽障礙的危險(xiǎn)因素。這可能是因?yàn)榕栽谥委煏r(shí)更加積極，并能嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)囑。但性別與吞咽障礙的關(guān)聯(lián)仍需更大樣本量的研究證明。

2.1.3 吸煙史 在Wang等[18]的研究中，作者發(fā)現(xiàn)一半的鼻咽癌患者(49/96)有吸煙史，并且吸煙與吞咽障礙導(dǎo)致的吸入性肺炎顯著相關(guān)。這與Huang等[19]的研究結(jié)果一致，他們認(rèn)為煙草在燃燒過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生有害化合物，其中尼古丁會(huì)抑制成纖維細(xì)胞增殖，增加血小板粘附和微凝塊的形成，并減少微循環(huán)灌注，從而影響組織愈合。吸煙對(duì)口咽部粘膜感覺(jué)功能的損害主要通過(guò)以下兩種方式引起[20-21]：①通過(guò)煙草對(duì)粘膜的直接機(jī)械刺激和熱刺激；②組織代謝和化學(xué)細(xì)胞刺激的繼發(fā)性變化。有學(xué)者提出吸煙對(duì)免疫功能和微循環(huán)的影響與吸煙時(shí)間和吸煙者年齡有關(guān)[22]。因此戒煙教育需要在腫瘤診斷的初始階段進(jìn)行，貫穿整個(gè)治療和生存階段。

2.1.4 飲酒史 Frowen等[23]通過(guò)對(duì)81例HNC患者進(jìn)行VFSS檢查，結(jié)果顯示在兩種進(jìn)食濃度(流質(zhì)、半流質(zhì))下，過(guò)度飲酒者的吞咽活動(dòng)受限明顯比不飲酒者嚴(yán)重。且在治療后3個(gè)月，82%有飲酒史的患者存在中到重度的吞咽活動(dòng)受限。而71%無(wú)飲酒史的患者僅有輕微的吞咽受限。有趣的是，在他們的隊(duì)列中，曾經(jīng)大量飲酒的患者較目前大量飲酒的患者吞咽功能更差。這一發(fā)現(xiàn)的原因尚不清楚，但可能與醫(yī)學(xué)合并癥或心理社會(huì)問(wèn)題有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

2.1.5 患者居住環(huán)境 Frowen等[23]的研究還發(fā)現(xiàn)居住在農(nóng)村地區(qū)的患者吞咽障礙程度明顯比居住在都市的患者嚴(yán)重，他們指出即使在控制了腫瘤部位、疾病分期等因素后，居住地對(duì)患者的吞咽功能仍有顯著影響。這是在研究頭頸部腫瘤治療后的吞咽情況時(shí)第一次發(fā)現(xiàn)農(nóng)村與城市的差異，并指出農(nóng)村患者醫(yī)療資源匱乏，如營(yíng)養(yǎng)師和言語(yǔ)治療師提供的治療較為缺乏，這可能是導(dǎo)致他們吞咽功能更差的一個(gè)因素。但這一結(jié)果需要進(jìn)一步調(diào)查。

2.1.6 體重減輕 在治療過(guò)程中，5%～71%的HNC患者出現(xiàn)體重減輕，平均為治療前體重的6%～12%[24]。如果在治療過(guò)程中未及時(shí)根據(jù)體重變化更改放療計(jì)劃，可能導(dǎo)致靶區(qū)外的正常組織受到嚴(yán)重放射性損害[25]。Langendijk等[26]發(fā)表的基于529名HNC患者的多因素分析顯示，體重減輕是HNC患者發(fā)生吞咽障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。并且在他們建立的吞咽功能障礙的預(yù)后模型(即總吞咽困難風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分)中，體重減輕(1%～10%，5分；>10%，7分)為危險(xiǎn)評(píng)分之一。Aylward等[12]研究也發(fā)現(xiàn)身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)低于18 kg/m2的患者在治療后發(fā)生吞咽障礙風(fēng)險(xiǎn)增加。

有研究顯示在治療前接受營(yíng)養(yǎng)支持的患者體重減輕和≥3級(jí)口腔粘膜炎的發(fā)生明顯較少[27]，因此適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)支持可有效避免嚴(yán)重的體重減輕。有學(xué)者建議對(duì)于體重下降>5%的患者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療，甚至在治療前常規(guī)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持[28]。故合理的營(yíng)養(yǎng)支持治療可用于HNC患者，以減少吞咽障礙的發(fā)生。

2.2 與腫瘤相關(guān)

2.2.1 腫瘤分期 腫瘤的分期常以TNM表示，其中T分期代表腫瘤原發(fā)灶的大小，N分期代表區(qū)域淋巴結(jié)受累情況。一些學(xué)者認(rèn)為T分期不會(huì)影響HNC患者放療后的吞咽功能[14，29]。然而，這些研究都是回顧性的，沒(méi)有可用的預(yù)處理數(shù)據(jù)且樣本偏倚的風(fēng)險(xiǎn)很高。已有文獻(xiàn)報(bào)道隨著T分期的增加，出現(xiàn)了與吞咽功能相關(guān)的嚴(yán)重晚期毒性等不良結(jié)局[30]。另外，Aylward等[31]通過(guò)對(duì)1901名HNC患者進(jìn)行了超過(guò)3年的隨訪，發(fā)現(xiàn)T分期越高，發(fā)生吸入性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)越高，表明T分期是吞咽障礙的重要危險(xiǎn)因素。

另外腫瘤的N分期越高，意味著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍越廣，通常會(huì)導(dǎo)致放療范圍的擴(kuò)大[14]。Son等[17]研究發(fā)現(xiàn)N1和N2組舌癌患者的誤吸發(fā)生率是N0組的2.44倍，因此認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響舌癌患者的吞咽功能。另外，T、N分期越高，意味著疾病越晚期，而晚期患者經(jīng)常接受手術(shù)、放療和化療三聯(lián)療法，從而增加了吞咽障礙的發(fā)生率[32]。因此積極宣傳頭頸部腫瘤的早期篩查，盡早發(fā)現(xiàn)病人，盡早規(guī)范治療，以降低晚期患者比例，從而降低吞咽障礙的發(fā)生率。

2.2.2 腫瘤位置 Jung等[33]發(fā)現(xiàn)腫瘤位置不是HNC患者吞咽障礙的危險(xiǎn)因素。而Caudell等[29]對(duì)122名HNC患者的研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)部位在喉、下咽、舌根或咽壁的患者比在其他部位的患者發(fā)生吞咽障礙的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。在一項(xiàng)納入3999名HNC患者的Meta分析中也發(fā)現(xiàn)下咽癌是吞咽障礙的高危因素[34]，這是因?yàn)榉暖熀笙卵什空衬と菀装l(fā)生粘連而造成繼發(fā)性狹窄，從而導(dǎo)致吞咽障礙[35]。說(shuō)明腫瘤位置與吞咽障礙的發(fā)生有一定的相關(guān)性。雖然研究證實(shí)腫瘤部位與吞咽障礙有關(guān)，但我們?nèi)圆荒艽_定哪個(gè)部位與吞咽障礙的相關(guān)性最大，這一問(wèn)題有待進(jìn)一步探究。

2.3 與治療相關(guān)

2.3.1 手術(shù)史

2.3.1.1 病灶切除術(shù) 對(duì)于HNC患者，手術(shù)切除原發(fā)腫瘤的同時(shí)，常引起口咽解剖結(jié)構(gòu)改變、組織神經(jīng)損傷，從而導(dǎo)致吞咽、言語(yǔ)等功能的損害，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[36]。其中舌根保留程度對(duì)吞咽功能的影響尤其重要，McConnel等[37]發(fā)現(xiàn)隨著切除的舌根體積增加，吞咽效率明顯降低。Nicoletti等[38]對(duì)196名口腔癌患者的構(gòu)音、咀嚼和吞咽進(jìn)行自我評(píng)分，發(fā)現(xiàn)手術(shù)范圍的大小與吞咽功能之間存在顯著的相關(guān)性。在他們的研究中，舌根和磨牙后三角的切除對(duì)吞咽的影響最大。主要是由于大范圍切除舌根，將限制口腔對(duì)飲食的攝入和對(duì)食團(tuán)的控制，同時(shí)降低了對(duì)食團(tuán)的輸送能力[39]。而當(dāng)舌根切除超過(guò)50%時(shí)，通常需要較大的皮瓣來(lái)重建，這又導(dǎo)致了一個(gè)沒(méi)有活動(dòng)能力的區(qū)域的形成，同時(shí)也損壞了食團(tuán)輸送及清除所需的正常壓力，臨床表現(xiàn)出來(lái)的就是吞咽障礙[40]。在重建方法中，原位縫合術(shù)后的吞咽功能好于應(yīng)用顯微血管吻合游離皮瓣，后者又好于帶蒂肌皮瓣移植[41]。

2.3.1.2 頸部淋巴結(jié)清掃術(shù) 多項(xiàng)研究表明頸部淋巴結(jié)清掃會(huì)加重頸部組織纖維化、上呼吸道水腫和神經(jīng)損傷，引起結(jié)構(gòu)和感覺(jué)改變，從而導(dǎo)致吞咽障礙[42-43]。Deschuymer等[14]通過(guò)對(duì)63例HNC患者進(jìn)行吞咽評(píng)估，發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)清掃與吞咽障礙之間存在顯著聯(lián)系。他們主張放棄頸部淋巴結(jié)清掃，否定了其作為初次放療后的挽救治療方法。Lango等[44]認(rèn)為通過(guò)選擇性地對(duì)高危組淋巴結(jié)進(jìn)行清掃，縮小頸部清掃范圍，減少對(duì)咽喉部的束縛，能減輕對(duì)吞咽功能的影響。雖然頸部淋巴結(jié)清掃會(huì)增加HNC患者吞咽障礙的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)部分患者生存獲益仍有明顯作用。因此，HNC患者頸部淋巴結(jié)清掃的適應(yīng)癥及清掃范圍需嚴(yán)格把控。

2.3.1.3 預(yù)防性經(jīng)皮胃造瘺術(shù) 預(yù)防性經(jīng)皮胃造瘺術(shù)(percutaneous endoscopic gastrostomy, PEG)是否會(huì)導(dǎo)致HNC患者長(zhǎng)期吞咽障礙，相關(guān)的研究結(jié)果尚不明確。Aylward等[31]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)PEG管的使用與吞咽障礙的發(fā)生顯著相關(guān)?；颊叻胖肞EG管進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持，而過(guò)度依賴PEG管會(huì)造成吞咽活動(dòng)明顯減少，導(dǎo)致咽部和舌根部肌肉廢用性萎縮和咽部纖維化增加，并進(jìn)一步加重瘢痕和狹窄的形成[45]，加速吞咽障礙的發(fā)生。因此部分學(xué)者主張限制PEG管的使用，但是這也增加了患者營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)[46]。

而另一些研究駁斥了這一發(fā)現(xiàn)，他們認(rèn)為使用PEG管不會(huì)增加吞咽障礙的風(fēng)險(xiǎn)[47]。Axelsson等[46]通過(guò)對(duì)134名HNC患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PEG管組與普通臨床營(yíng)養(yǎng)支持組的2組患者在治療后12個(gè)月、24個(gè)月和8年后的吞咽功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此作者認(rèn)為在晚期HNC患者中，使用PEG管不會(huì)增加長(zhǎng)期吞咽障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3.2 放化療史 同步放化療是非手術(shù)治療的晚期HNC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Aylward等[31]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)放化療增加了吞咽障礙和吸入性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。而放療對(duì)吞咽功能的影響是多方面的，放療可造成組織纖維化、唾液分泌減少以及局部組織腫脹，從而導(dǎo)致吞咽障礙[48]。放療也被認(rèn)為通過(guò)繼發(fā)于缺氧的氧化應(yīng)激造成軟組織損害，并且在照射完成后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)將持續(xù)損傷組織和增加纖維化[49]。因此，放療會(huì)破壞正常吞咽所需的組織結(jié)構(gòu)和復(fù)雜感覺(jué)反饋的協(xié)調(diào)活動(dòng)。而化療對(duì)吞咽功能的影響主要表現(xiàn)為不同程度的口腔粘膜炎?；熛嚓P(guān)性粘膜炎表現(xiàn)為咀嚼和吞咽時(shí)對(duì)刺激性食物敏感、口腔出血、咽痛、胃灼熱等[50]。化療藥物中抗代謝類是與粘膜炎最相關(guān)的藥物，紫杉醇與過(guò)敏和外周神經(jīng)毒性有關(guān)，鉑類藥物則與血液毒性和味覺(jué)障礙有關(guān)[51-52]，這些都是化療導(dǎo)致吞咽障礙的原因。Caudell等[29]也通過(guò)多因素分析，發(fā)現(xiàn)化療是長(zhǎng)期吞咽障礙的危險(xiǎn)因素之一。

放射劑量對(duì)HNC患者吞咽障礙的影響也是近年的研究熱點(diǎn)，已有研究表明咽縮肌、聲門、聲門上解剖區(qū)域的照射是產(chǎn)生吞咽障礙的重要危險(xiǎn)因素[38，53]。Ozkaya Akagunduz等[53]通過(guò)對(duì)55名治療后的HNC患者進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)吞咽相關(guān)結(jié)構(gòu)(中、下咽縮肌、舌根、聲門、聲門上、頸段食管)劑量-體積參數(shù)與VFSS評(píng)分之間呈顯著負(fù)相關(guān)。根據(jù)他們的結(jié)果，對(duì)吞咽障礙有顯著預(yù)測(cè)意義的劑量閾值是：中、下咽縮肌的平均劑量Dmean>57Gy，舌根Dmean>50Gy，聲門和聲門上Dmean>55Gy，頸段食管Dmean>45Gy。中咽縮肌接受55Gy的體積V55>70%，下咽縮肌V55>50%，舌根V55>65%，聲門和聲門上V55>50%，頸段食管V55>40%是吞咽障礙的顯著預(yù)測(cè)因素。Duprez等[54]提出，應(yīng)避免任何過(guò)量的放射劑量，并對(duì)吞咽結(jié)構(gòu)保持盡可能低的劑量，特別是應(yīng)將咽縮肌的平均劑量保持在合理可實(shí)現(xiàn)的最低水平。因此，專家建議采用調(diào)強(qiáng)放療或質(zhì)子放療來(lái)降低吞咽結(jié)構(gòu)的輻射量[55]。但用于咽縮肌等吞咽結(jié)構(gòu)的最適劑量仍然是亟待解決的問(wèn)題，應(yīng)進(jìn)一步調(diào)查研究。

另外，雙側(cè)頸部放療已被確定為吞咽障礙的危險(xiǎn)因素[27]。Frowen等[23]通過(guò)研究表示接受雙側(cè)頸部放療的患者與接受單側(cè)頸部放療的患者相比，吞咽情況明顯更差?？赡苁且?yàn)殡p側(cè)頸部放療更易損傷頸部脂肪、筋膜和神經(jīng)，導(dǎo)致頸部活動(dòng)受限，咽部擴(kuò)張及感覺(jué)異常[18]。但是，如果中線結(jié)構(gòu)或雙側(cè)淋巴結(jié)受累，則雙側(cè)放射治療是不可避免的。而適形調(diào)強(qiáng)放療，既可以提供雙側(cè)頸部的全部輻射劑量，又能通過(guò)產(chǎn)生凹形劑量分布和避免吞咽危險(xiǎn)器官來(lái)降低輻射后吞咽障礙的發(fā)生，以改善患者的吞咽結(jié)果[56]。

3 討論

多學(xué)科診療模式(multi-disciplinary team, MDT)的出現(xiàn)實(shí)現(xiàn)了各科室資源和優(yōu)勢(shì)的最大化整合，提高了診治質(zhì)量。HNC多學(xué)科診療模式的新標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該包括常規(guī)治療前、中、后的吞咽功能評(píng)估和干預(yù)[27]。在保證腫瘤根治性效果的同時(shí)，盡量考慮到其對(duì)患者吞咽功能和生活質(zhì)量的影響。放療科醫(yī)生應(yīng)精準(zhǔn)勾畫靶區(qū)，盡可能使用適形調(diào)強(qiáng)放療，減少吞咽危險(xiǎn)器官的放射劑量。外科醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格按照指南，把握手術(shù)指征，避免不必要的手術(shù)和過(guò)大的手術(shù)范圍。言語(yǔ)治療師則應(yīng)在治療的整個(gè)過(guò)程中進(jìn)行吞咽功能的評(píng)估和干預(yù)。目前主要通過(guò)服用百里香蜜、吞咽康復(fù)、顳頜關(guān)節(jié)練習(xí)、語(yǔ)音康復(fù)訓(xùn)練、口腔護(hù)理、姿勢(shì)代償以及心理社會(huì)干預(yù)等方式改善吞咽障礙[57-59]。同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)患者、家屬以及醫(yī)護(hù)人員對(duì)吞咽障礙的認(rèn)識(shí)，做到早期預(yù)防、早期干預(yù)，盡量減少吞咽障礙的發(fā)生，以提高患者生活質(zhì)量，更好地實(shí)現(xiàn)生物—心理—社會(huì)的醫(yī)學(xué)模式。

因此，結(jié)合以上相關(guān)因素分析，筆者認(rèn)為體重減輕、腫瘤位置、病灶切除術(shù)、頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)、放化療史是HNC患者發(fā)生吞咽障礙的主要危險(xiǎn)因素。吸煙史、飲酒史及居住地這些因素已證明與HNC患者吞咽障礙的發(fā)生存在一定的相關(guān)性，但其相關(guān)程度還有待進(jìn)一步研究。而年齡、性別、腫瘤分期及PEG管的使用與HNC患者吞咽障礙發(fā)生的相關(guān)性仍不明確，還需要進(jìn)行更大樣本量的前瞻性研究。除此之外，人乳頭瘤病毒(human papilloma virus, HPV)狀態(tài)、基線吞咽障礙、并發(fā)疾病、心理健康狀態(tài)等因素與HNC患者吞咽障礙發(fā)生的相關(guān)性因鮮有文獻(xiàn)報(bào)道，本文未作詳述，但這將是今后的研究方向。