補(bǔ)益藥治療缺血性腦白質(zhì)病的研究進(jìn)展

楊鳳梅 強(qiáng) 睿 徐曼曼 楊 露 翟吳劍文 黃世敬

缺血性腦白質(zhì)病(white matter lesions, WMLs)是老年常見病，是由于慢性腦缺血引起的神經(jīng)軸突脫髓鞘疾病，可表現(xiàn)為執(zhí)行或認(rèn)知功能障礙、抑郁、失眠等癥狀，該病多屬于“腦小血管病”“血管性抑郁”等范疇。從中醫(yī)角度來看，WMLs的病機(jī)是以臟腑氣血不足、腎精虧虛為本，血瘀痰阻為標(biāo)，因氣虛而致血虛或血瘀，進(jìn)而痰濕阻滯，使經(jīng)脈瘀塞不通，血不達(dá)于腦部，故以補(bǔ)益藥(益氣活血、滋陰助陽)來治療缺血性腦白質(zhì)病[1]。補(bǔ)益藥可培補(bǔ)元?dú)猓a(bǔ)益五臟之氣血陰陽虛損，其有效成分及復(fù)方能有效改善腦缺血?jiǎng)游锏纳窠?jīng)功能障礙及病理狀態(tài)，有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫、抑制炎性反應(yīng)、減輕髓鞘和軸突損傷、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)和再生，從多靶點(diǎn)增強(qiáng)營養(yǎng)因子表達(dá)，不僅能從整體保護(hù)腦缺血損傷，提高患者的執(zhí)行認(rèn)知功能，還能延緩神經(jīng)退行性病變，健腦益智[2]。治病必求于本，通過分析缺血性腦白質(zhì)虛損的發(fā)病機(jī)制，總結(jié)補(bǔ)益藥治療缺血性腦白質(zhì)病變的重要性，為臨床合理用藥及創(chuàng)新藥物研發(fā)提供參考。

一、缺血性腦白質(zhì)病虛損的形成

WMLs的中醫(yī)認(rèn)識需結(jié)合年老這一不可抗拒的特點(diǎn)，且現(xiàn)代文獻(xiàn)硏究將老年人生理概括為“陰陽俱損、五臟俱虛、氣血耗傷”，說明年老之人以虛為總體特點(diǎn)，又因生活習(xí)慣不良、情志過極導(dǎo)致氣機(jī)郁滯、痰濁瘀血阻滯而耗傷氣血，使虛者更虛。虛、郁、痰、瘀四大病理因素互為因果是對老年病理的深刻總結(jié)，且以虛為主。

王永炎院士研究認(rèn)為此病病機(jī)為元?dú)馓澨?如精虧髓減、氣虛失用、血虛失榮)導(dǎo)致氣血留滯(氣機(jī)郁滯、濕痰阻竅、瘀血阻絡(luò)、邪毒積聚)，總結(jié)為“虛氣留滯”，五臟虛損為本，痰瘀為標(biāo)，故提出培元通滯的治則，在補(bǔ)益的基礎(chǔ)上兼顧理氣、活血、化痰、清熱、解毒、通腑等治法。王喜紅等[3]研究認(rèn)為陰陽虧損，虛損不足是其引起腦小血管病的主要病理基礎(chǔ)，尤以腎虧為主，五臟之傷，窮必及腎。如元陽不足，則情志抑郁，悲傷欲哭。腎氣不足，膀胱失約，氣化功能不利，失于固攝，則尿頻、尿失禁，故主張以補(bǔ)腎為主治療腦小血管病。李巖等[4]也從腎虧-督虛-腦空角度探討了其發(fā)病病機(jī)，治療以溫補(bǔ)腎陽和通調(diào)督脈為主。林智穎等[5]研究認(rèn)為輕度認(rèn)知障礙是由于心腎虧虛，心血不足，心神失養(yǎng)則健忘，氣血痰瘀互結(jié)阻滯心脈，日則郁而化火，則失眠多夢，寧心補(bǔ)腎可以改善輕度認(rèn)知功能障礙患者的日常生活自理能力和癡呆程度。李王杏安等[6]研究認(rèn)為腦白質(zhì)疏松癥的病理基礎(chǔ)為脾胃虛損，脾氣虧虛，清陽不升導(dǎo)致腦絡(luò)瘀阻，兼之肝陽浮越，神機(jī)失運(yùn)，導(dǎo)致腦部氣血凝滯，常見肝郁脾虛證，通過疏肝補(bǔ)脾升陽配伍重鎮(zhèn)潛降類中藥如方劑益氣聰明湯可以提高腦內(nèi)海馬血流灌注，顯著改善腦白質(zhì)疏松癥患者認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶和行為能力，提高患者的生活質(zhì)量。紀(jì)可等[7]也認(rèn)為脾虛是WMLs發(fā)病的內(nèi)在基礎(chǔ)，痰瘀是其重要病理因素?；鸁o源，氣虛血虧致腦絡(luò)失養(yǎng)，神機(jī)失用，故見眩暈、健忘甚至癡呆等癥，且脾虛患者體內(nèi)雌二醇的水平明顯偏低，誘導(dǎo)一系列炎性反應(yīng)。趙海濱等[8]研究認(rèn)為肺主氣，助心行血，朝百脈，且腦肺相通，肺可保證腦的正常血運(yùn)，調(diào)節(jié)大腦的生理功能。肺主氣失司易致氣虛，而氣虛是腦白質(zhì)病患者發(fā)生的病理基礎(chǔ)，氣虛推動(dòng)無力，日久又會(huì)形成瘀血、痰濕等病理產(chǎn)物，痰濁最易內(nèi)停于肺，另一方面肺調(diào)節(jié)著全身的氣機(jī)，易致全身氣機(jī)失調(diào),且影響肝的疏泄功能，肝肺升降失衡，從而出現(xiàn)氣血逆亂于上的病候，WMLs可發(fā)展為腦卒中或癡呆。

綜上所述，缺血性腦白質(zhì)病一般以年老為特點(diǎn)，緩慢發(fā)病，臟腑有不同程度的虛損，氣血虧虛導(dǎo)致腦絡(luò)失養(yǎng)，“虛損”是缺血性腦白質(zhì)病的發(fā)病之本，在此“正虛”基礎(chǔ)上化生的“痰瘀毒”等病理產(chǎn)物損傷腦絡(luò)發(fā)為此病。

高亞軍等[9]從西醫(yī)角度認(rèn)為WMLs的發(fā)病機(jī)制與慢性缺血或低灌注、血-腦脊液屏障(blood-brain barrier,BBB)的滲透性、免疫炎癥等密切相關(guān)。WMLs患者體內(nèi)存在血管內(nèi)皮細(xì)胞活化、淀粉樣物質(zhì)清除障礙及Aβ沉積、BBB破壞、膠質(zhì)細(xì)胞活化、NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活、促炎性因子增加等改變，其血清標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6)等炎性因子水平均升高。

二、補(bǔ)益藥物

腦與先天之精、后天之精均有密切關(guān)系。若先天虛損或后天化源不足致腦神失養(yǎng)而為病，出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、記憶力下降等癥。補(bǔ)益藥物就是直接針對腦白質(zhì)病元?dú)馓澨摰牟C(jī)，通過調(diào)補(bǔ)先天腎之精氣及后天脾胃氣血來益氣養(yǎng)血，滋陰助陽，達(dá)到填精充髓、養(yǎng)血益智的目的，且補(bǔ)益藥物大都具有抗抑郁療效[10]?，F(xiàn)代藥理研究表明，補(bǔ)益藥物不是單一地作用于某一靶點(diǎn)或起到單一作用，補(bǔ)益藥可抗氧化應(yīng)激，清除自由基，延緩大腦衰退萎縮；抗DNA損傷和細(xì)胞衰老，增強(qiáng)腦組織端粒酶活性；對人體內(nèi)分泌系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用，且能增強(qiáng)神經(jīng)中樞系統(tǒng)對興奮和抑制過程的雙向調(diào)節(jié)作用，保持其平衡能力；減輕免疫炎性反應(yīng)，抑制細(xì)胞Toll樣受體(TLRs)的表達(dá)活化，清除各類有害病理學(xué)應(yīng)激產(chǎn)物，增強(qiáng)細(xì)胞能量代謝，保護(hù)正常組織細(xì)胞；降血糖、降血脂。另外，補(bǔ)益藥還具有增強(qiáng)機(jī)體非特導(dǎo)性免疫力、抗腫瘤、調(diào)節(jié)胃腸功能、促進(jìn)或改善造血等作用[11]。以上均為補(bǔ)益類治療缺血性腦白質(zhì)病奠定了基礎(chǔ)。具體應(yīng)用時(shí)，應(yīng)先辨氣血陰陽之虧，如髓海不足、氣虛血瘀者運(yùn)用補(bǔ)氣養(yǎng)血藥如黃芪、白術(shù)、山藥、當(dāng)歸等；肝腎陰虛者運(yùn)用補(bǔ)陰藥如北沙參、玉竹、黃精等補(bǔ)益肝腎，滋陰養(yǎng)血；脾腎陽虛者運(yùn)用補(bǔ)陽藥如巴戟天、淫羊藿、杜仲等補(bǔ)腎助陽?，F(xiàn)以中藥黃芪、當(dāng)歸、黃精、巴戟天和方劑補(bǔ)陽還五湯等為代表分補(bǔ)臟腑氣血陰陽治療缺血性腦白質(zhì)病進(jìn)行闡述。

1.單味中藥及其成分的研究

(1)黃芪：黃芪是補(bǔ)氣之大藥，內(nèi)含山奈酚、皂苷、甲苷、多糖、黃酮等多種有效成分，可抗氧化，調(diào)節(jié)免疫，保護(hù)血-腦脊液屏障，改善腦供血不足，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病療效顯著，且生黃芪補(bǔ)而少膩。周文靜等[12]認(rèn)為黃芪甲苷可通過減少血清中炎性因子TNF-α、IL-1β、1L-17的含量，降低腦缺血再灌注后髓過氧化物酶(MPO)活性，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)過度激活。梁玉雕等[13]研究認(rèn)為，山奈酚能有效降低髓鞘脂質(zhì)蛋白誘導(dǎo)的小鼠淋巴細(xì)胞表達(dá)，減輕炎性反應(yīng)，顯著改善大鼠的神經(jīng)功能缺損狀況，延遲其發(fā)病時(shí)間。Huang等[14]提出黃芪多糖可阻斷TLR4受體的表達(dá)，抑制NF-κB活化，減少神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷和炎性因子的釋放，保護(hù)腦缺血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。鐘菊迎等[15]通過實(shí)驗(yàn)證明其配伍水蛭可明顯減少腦缺血大鼠的腦缺血、梗死面積。

(2)當(dāng)歸：當(dāng)歸有效成分包括香豆素類、黃酮類等，可抑制NO等毒性物質(zhì)生成，減輕氧化應(yīng)激，抗炎、抗細(xì)胞凋亡，提高造血功能。此外，當(dāng)歸還可抗驚厥、鎮(zhèn)痛、降血壓，提高大腦認(rèn)知功能，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有良好的調(diào)節(jié)作用[16]。魏燕飛[17]認(rèn)為其有機(jī)酸類化合物阿魏酸鈉可抗血小板凝聚，減少腦缺血損傷后缺血區(qū)細(xì)胞凋亡；抑制膽固醇合成，降低血脂；抗動(dòng)脈粥樣硬化；調(diào)節(jié)免疫等。Choi等[18]研究認(rèn)為，當(dāng)歸水提取物可通過激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT的磷酸化，顯著增加血管生成-1(Ang-1)、緊密連接蛋白 (ZO-1 and Occludin)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)，降低BBB通透性，減少神經(jīng)元死亡，抑制缺血性腦組織中星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減少大鼠的水腫和腦梗死體積。

(3)黃精：黃精藥食同源，氣陰雙補(bǔ)，不僅健脾益腎、養(yǎng)血補(bǔ)心、滋陰養(yǎng)肝、潤肺生津，還能寧神解郁，充髓益腦，久服效果更佳。近年來用于抑郁癥、失眠等神經(jīng)疾病的治療具有較好效果。黃精主要含有多糖、甾體皂苷、蒽醌類化合物和多種氨基酸等化合物，除改善貧血、骨質(zhì)疏松等補(bǔ)益作用外，還有明確的抗抑郁、抗炎、降糖、降脂作用。其機(jī)制涉及調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平及其受體表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞和多巴胺神經(jīng)元凋亡；調(diào)節(jié)突觸可塑性，促進(jìn)神經(jīng)再生；調(diào)節(jié)機(jī)體中的微量元素水平等[19]。其有效成分如黃精多糖可提高抑郁小鼠腦內(nèi)NE、DA、5-HT濃度，其水提液 (10g/kg) 可明顯升高老年大鼠腦內(nèi)NE含量，降低MAO活性，明顯緩解腦缺血再灌注損傷，改善神經(jīng)血管單元[20]。韋妮娜等[21]研究認(rèn)為，黃精復(fù)方制劑如甜夢膠囊、預(yù)知子湯等可改善認(rèn)知障礙，緩解失眠、健忘等癥狀，增強(qiáng)學(xué)習(xí)與記憶能力，在治療失眠、腦白質(zhì)病、腦卒中、老年癡呆等疾病療效顯著。

(4)巴戟天：巴戟天補(bǔ)腎陽，益腎填精，常配伍淫羊藿。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明巴戟天具有抗抑郁、調(diào)節(jié)免疫、抗炎鎮(zhèn)痛、抗骨質(zhì)疏松、抗氧化、抗老年癡呆等多種生物學(xué)功能。其有效成分β-谷甾醇、蒽醌類成分可顯著增強(qiáng)小鼠腦組織中的5-羥色胺(5-HT)等神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)，清除有害自由基，發(fā)揮抗炎和抗抑郁作用，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞損傷[22]。鄧強(qiáng)[23]提出其醇提物可通過減輕腦組織水腫，減少TNF-α、IL-6表達(dá)，減輕大鼠腦缺血再灌注損傷。運(yùn)鋒[24]提出巴戟天寡糖能起到明顯的抗抑郁和抗衰老作用，改善患者膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的異常水平，不僅緩解抑郁模型大鼠的行為認(rèn)知障礙，還能減少海馬區(qū)神經(jīng)元損傷，通過有效調(diào)控神經(jīng)營養(yǎng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和海馬神經(jīng)的可塑性，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，預(yù)防腦部白質(zhì)病變。

2.驗(yàn)方

(1)補(bǔ)陽還五湯：對于腦白質(zhì)患者氣短乏力明顯，肢體運(yùn)動(dòng)障礙或腦梗死后半身不遂等患者，以補(bǔ)氣活血通絡(luò)為原則。補(bǔ)陽還五湯以大量黃芪大補(bǔ)元?dú)鉃橹鳎橐陨倭炕钛鏊帲浞煮w現(xiàn)氣行則血行，氣足則瘀除，是補(bǔ)益氣血的名方，治療氣虛血瘀型缺血性腦血管病療效顯著。其生物堿、苷和多糖等有效組分可抑制缺血后炎性反應(yīng)，降低IL-8、TNF-α、超敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)水平，從而發(fā)揮抗凝作用阻止血栓形成，改善腦循環(huán)和腦缺血后神經(jīng)行為[25]。

(2)歸脾湯：歸脾湯可補(bǔ)心益脾，安神養(yǎng)血，針對缺血性腦白質(zhì)病氣血虧虛引起的失眠、抑郁等有明顯的緩解作用。陸金鳳等[26]采用氟西汀和歸脾湯各50例治療老年抑郁障礙，結(jié)果發(fā)現(xiàn)歸脾湯組在漢密爾頓抑郁-17、漢密爾頓焦慮量表分值和PSQI指數(shù)優(yōu)于氟西汀治療組，效果確切，且安全性高。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥理研究，歸脾湯可保護(hù)海馬神經(jīng)元，提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)及其受體水平，減少神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞丟失；保護(hù)血管內(nèi)皮功能；增強(qiáng)免疫力，降低Hs-CRP、TNF-α等炎性因子水平，臨床治療抑郁癥、失眠等具有明顯優(yōu)勢[27]。

(3)腎氣丸和右歸丸:腦白質(zhì)病患者癥見健忘、腰膝酸軟、耳鳴等腎虛癥狀明顯者，且腎虛又可加重缺血性腦損傷，許多醫(yī)家主張從腎論治腦病，以補(bǔ)腎生髓、益腎健腦為治則。腎氣丸可用于腎氣不足兼有腎陰陽不足之證，可平補(bǔ)陰陽，調(diào)理水液代謝。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，腎氣丸有抗衰老、降壓、增強(qiáng)免疫、改善血流灌注等功效[28]。右歸丸可溫陽補(bǔ)腎，補(bǔ)腎之中兼顧養(yǎng)肝益脾，抗衰延年。通過減少炎性因子的釋放，抑制缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡過程，發(fā)揮腦保護(hù)作用。

(4)左歸丸和六味地黃丸：基于“補(bǔ)腎生髓”的腎腦相關(guān)理論，二方可補(bǔ)腎陰，減輕炎癥和缺氧反應(yīng)、軸突損傷及髓鞘脫失，促進(jìn)軸突再生，對大鼠缺血后腦損傷的神經(jīng)元起到保護(hù)作用。左歸丸可改善HPA軸功能，緩解抑郁癥狀；通過增加雌激素分泌和雌激素受體表達(dá)，改善腦缺血大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力和神經(jīng)功能。六味地黃丸可滋陰降火、補(bǔ)益肝腎，不僅降低血清TNF-α、IL-6、IL-8水平，清除自由基，抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，還能降血糖、降血脂，提高機(jī)體免疫功能，對治療失眠、缺血性腦卒中、血管性癡呆等疾病療效頗佳。

(5)其他：王喜紅等[3]認(rèn)為腦小血管病以腎虛為本，常用左歸丸為基礎(chǔ)方實(shí)現(xiàn)寧心補(bǔ)腎，益精填髓；兼見中焦脾胃虧虛者，以健脾益氣生精，方用四君子湯加減；肝血虛之癥輔以四物湯，補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上養(yǎng)血柔肝，滋陰潛陽。陳剛等[29]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)地黃飲子可減輕炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激，降低血清中MMP-9、hs-CRP等促炎性因子水平，補(bǔ)腎陽、滋腎陰，陰陽同調(diào)。張尚鑫等[30]實(shí)驗(yàn)表明加味地黃飲可補(bǔ)腎益精填髓、化痰開竅，改善認(rèn)知功能。鄭浩濤等[31]認(rèn)為腦小血管病發(fā)生的基礎(chǔ)是五臟虛損，痰瘀膠著是發(fā)生的重要因素，自擬方劑腦髓康方(黃芪、葛根、女貞子等)來補(bǔ)益五臟，扶正補(bǔ)虛，療效顯著。有研究提出腦小血管病以腎虛髓虧為本，痰瘀痹阻腦竅為標(biāo)，通過滋腎填精、化瘀通竅標(biāo)本同治，總結(jié)出養(yǎng)陰和瘀通竅湯(黃精、熟地黃、枸杞子等)治療腦小血管病。有研究認(rèn)為年老之人元?dú)馓澨?，無力推動(dòng)血液運(yùn)行，瘀血阻滯于腦絡(luò)，自擬益腎通絡(luò)方治療腦小血管病，臨床療效良好。有研究自擬益智健腦丸，其可抑制缺血腦組織中的白細(xì)胞的浸潤，下調(diào)腦組織中細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)， 阻斷炎癥級聯(lián)反應(yīng)來達(dá)到減輕腦缺血再灌注損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能的修復(fù)。有研究認(rèn)為開心解郁丸具有培元補(bǔ)虛、開郁通滯的作用，用于治療元?dú)馓澨?、氣血郁滯所致情緒抑郁、乏力困倦、失眠健忘等癥，可增加腦血流，改善神經(jīng)元可塑性等，在改善缺血性腦白質(zhì)病癥狀方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，并減輕抑郁癥狀。

三、展 望

綜上所述，缺血性腦白質(zhì)病以臟腑虧虛為本，血瘀痰阻為標(biāo)，本虛標(biāo)實(shí)，補(bǔ)益臟腑虛損是治療缺血性腦白質(zhì)病的重要治則。補(bǔ)益藥有效成分及復(fù)方通過抑制慢性炎性反應(yīng)、增加腦組織微循環(huán)灌注、減少氧化應(yīng)激產(chǎn)生的病理產(chǎn)物等途徑有效改善腦缺血狀態(tài)，有明顯的神經(jīng)保護(hù)和調(diào)節(jié)腦白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的作用。但目前有關(guān)WMLs虛損病機(jī)的系統(tǒng)研究相對較少，在防治缺血性腦白質(zhì)病的研究只停留在藥效上，藥理研究不深入、不系統(tǒng)，且西醫(yī)缺乏特異性的治療方式，單一靶點(diǎn)治療腦白質(zhì)病變力量薄弱，因此，深入明確腦白質(zhì)病的發(fā)病機(jī)制和針對性治療是今后努力的方向，且應(yīng)加強(qiáng)中醫(yī)理論的指導(dǎo)，病證結(jié)合，有針對性地運(yùn)用補(bǔ)益藥物兼顧活血、化痰、清熱、解毒治療，深入系統(tǒng)地開展各類中藥防治缺血性腦白質(zhì)病的作用機(jī)制研究，建立具有中醫(yī)特色的診療標(biāo)準(zhǔn)，挖掘開發(fā)出新藥治療缺血性腦白質(zhì)病，從而早日解除患者的痛苦。