術(shù)后認(rèn)知功能障礙臨床研究方法簡史

于躍，孟波，陳駿萍

2018 年11 月，一篇共識(shí)建議類文章在6 大期刊同時(shí)發(fā)表（暫稱為“2018 共識(shí)建議”），該共識(shí)建議由多個(gè)領(lǐng)域?qū)＜夜餐懻摬⒅贫ǎ洳粌H對圍手術(shù)期相關(guān)認(rèn)知功能損傷進(jìn)行了重新命名與定義，并強(qiáng)調(diào)術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）的評估與診斷需按照《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》的標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范進(jìn)行。在此之前的諸多文獻(xiàn)報(bào)道，POCD的定義為后新發(fā)認(rèn)知功能紊亂，具體表現(xiàn)為記憶力減退、語言功能受損、執(zhí)行能力下降以及注意力與定向力減弱等，多發(fā)于老年患者且如上癥狀可持續(xù)數(shù)天至數(shù)月，甚至永久性改變，其診斷多依賴于神經(jīng)心理學(xué)測試。根據(jù)“2018 共識(shí)建議”，圍手術(shù)期相關(guān)各類認(rèn)知損傷均歸入《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》（DSM）中的神經(jīng)認(rèn)知障礙（NCDs），并統(tǒng)一命名為圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙（PNDs），因此，PNDs包含了傳統(tǒng)POCD與術(shù)后譫妄（POD），以及此前有研究提出的術(shù)前已存在的認(rèn)知功能損害。本文將重點(diǎn)探討POCD的臨床研究方法進(jìn)展，不再探討POD以及術(shù)前已存在認(rèn)知功能損害。報(bào)道如下。

1 POCD 臨床研究的“蠻荒時(shí)代”

早在19 世紀(jì)，即有研究報(bào)道認(rèn)為手術(shù)麻醉可導(dǎo)致神經(jīng)精神異?；蛘J(rèn)知下降。1887 年，Savage 等發(fā)現(xiàn)手術(shù)與麻醉可導(dǎo)致精神錯(cuò)亂；1954 年，F(xiàn)avaloro等發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)后輕微腦功能改變；1955 年，Bedford等報(bào)道非心臟手術(shù)后出現(xiàn)輕度癡呆。然而，這些研究多限于少數(shù)病例報(bào)道，尚未形成標(biāo)準(zhǔn)的研究方法。1993 年，丹麥學(xué)者M(jìn)oller 等首次提出POCD，并于1998 年發(fā)表了International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction 1（ISPOCD1）研究，一定程度上提出了POCD 標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的研究方法。ISPOCD1所推薦的方法也為眾學(xué)者接受并推廣至今，然而在ISPOCD1 發(fā)表之后仍有較多研究者采用較為簡化的方法進(jìn)行POCD 研究，這主要體現(xiàn)在神經(jīng)心理評估方法的選擇、認(rèn)知損傷的診斷以及評測的時(shí)間點(diǎn)。

在認(rèn)知評測方法方面，多采用簡單的綜合性認(rèn)知篩查量表進(jìn)行認(rèn)知評估，如簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）及蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）。然而自ISPOCD1 之后，POCD 領(lǐng)域大多國內(nèi)外研究者的共識(shí)為使用包含多個(gè)認(rèn)知評測維度的神經(jīng)心理測驗(yàn)組合進(jìn)行術(shù)后認(rèn)知的評測。在上述這些研究中，MMSE 量表是最常用的認(rèn)知評測工具，其對識(shí)別正常老人與阿爾茨海默?。ˋD）患者雖有一定價(jià)值，但區(qū)別正常老人與輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者的敏感度與特異度僅為63.4%與65.4%。MMSE 多為國內(nèi)許多研究團(tuán)隊(duì)所采用，可能歸咎于我國老年人群普遍為低教育水平，一些經(jīng)典的神經(jīng)心理測驗(yàn)難以實(shí)施。此外，POCD的診斷診斷方法不夠標(biāo)準(zhǔn)，既未采用DSM 推薦的標(biāo)準(zhǔn)差（SDs）法也未采用ISPOCD1 推薦的“Z”計(jì)分法，這一現(xiàn)象也多見于國內(nèi)研究，尤其簡單得以MMSE 總分值低于某分值作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。最后，術(shù)后認(rèn)知評測時(shí)間多過早，如有研究連續(xù)于術(shù)后1、3 及7 d進(jìn)行認(rèn)知評測，不僅顯著增加學(xué)習(xí)效應(yīng)且容易與POD混淆。直至現(xiàn)在，如此“蠻荒”的POCD臨床研究仍在進(jìn)行。

2 POCD 臨床研究的“黃金時(shí)代”

ISPOCD1 研究是由Moller JT發(fā)起，一項(xiàng)由8 個(gè)歐洲國家與美國共同參與的大樣本量多中心臨床研究，其為POCD 臨床研究提供了一種標(biāo)準(zhǔn)化研究方法，具有里程碑式意義。ISPOCD1 標(biāo)準(zhǔn)化研究方法主要包括3 點(diǎn)內(nèi)容：（1）使用神經(jīng)心理測驗(yàn)組合進(jìn)行認(rèn)知評測；（2）使用“Z”計(jì)分法進(jìn)行POCD的診斷；（3）于術(shù)后7 d或出院時(shí)、術(shù)后3 個(gè)月、術(shù)后1 年等相對間隔較長的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行POCD 隨訪。此后，大多團(tuán)隊(duì)參考ISPOCD1 方法進(jìn)行POCD 臨床研究，如Silbert BS 團(tuán)隊(duì)、Monk TG 團(tuán)隊(duì)，尤其在診斷方法與評測時(shí)間方面。由于文化差異，不同研究團(tuán)隊(duì)使用的神經(jīng)心理測驗(yàn)組合不盡相同，但都采用包含多個(gè)認(rèn)知評測維度的測驗(yàn)組合，包括記憶力、執(zhí)行力、語言功能與視空間能力等。國內(nèi)諸多學(xué)者也開始采納并推廣ISPOCD1 方法，且有研究者專門針對POCD的研究方法進(jìn)行了對照研究。

ISPOCD1 研究的同期，也有其他一些團(tuán)隊(duì)采用一些規(guī)范化的方法進(jìn)行POCD 臨床研究。其中，在心臟手術(shù)相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知改變領(lǐng)域，Newman MF 團(tuán)隊(duì)發(fā)表了大量POCD 相關(guān)文章，其在研究方法上與ISPOCD1 方法存在一定差異，比如Newman MF 采用的POCD 診斷方法為SD 法，可能主要借鑒于DSM；同期，國內(nèi)也有較多研究者采用了SD 法，但認(rèn)知評測工具采用的仍是MMSE。此外，Newman團(tuán)隊(duì)的評測時(shí)間點(diǎn)常采用術(shù)后6 周，在評測時(shí)間方面，也有較多其他研究團(tuán)隊(duì)采用術(shù)后1 個(gè)月等其他時(shí)間點(diǎn)，但都盡可能延長評測時(shí)間點(diǎn)間的間隔并避免連續(xù)多次神經(jīng)心理測量。最后，認(rèn)知測驗(yàn)工具雖有些許不同，但仍按照DSM 規(guī)范采用了測驗(yàn)組合。

綜上，從ISPOCD1 發(fā)表直至現(xiàn)在，POCD 臨床研究相關(guān)文章發(fā)表量逐年增多，并遵循一定的標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范，可謂進(jìn)入一個(gè)“黃金時(shí)代”。

3 POCD 臨床研究的“新時(shí)代”

“2018 共識(shí)建議”由麻醉學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、老年病學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)及精神病學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜夜餐懻摬⒅贫?，其核心?biāo)準(zhǔn)規(guī)范主要基于DSM 中NCDs 這一條目，首次提出PNDs這一命名。根據(jù)DSM-5，NCDs可分為輕度神經(jīng)認(rèn)知障礙（mild NCDs）與重度神經(jīng)認(rèn)知障礙（major NCDs），譫妄由于其急性起病等病癥的特殊性區(qū)別于前兩者，作為單獨(dú)一類NCDs。根據(jù)病原學(xué)分類，NCDs 可分為AD、腦血管疾病及創(chuàng)傷性腦損傷等，因此PNDs在一定程度上屬于NCDs病原學(xué)分類的一種。但嚴(yán)格意義上講并非完全如此，由于PNDs 涵蓋了術(shù)前認(rèn)知損傷，故不能簡單定義為“麻醉手術(shù)導(dǎo)致的認(rèn)知損傷”；而術(shù)后發(fā)生的NCDs 則可完全歸于病原學(xué)解釋，排除POD，其在概念上即等同于傳統(tǒng)的POCD。

相比ISPOCD1，“2018 共識(shí)建議”具有以下幾點(diǎn)重要不同之處：（1）根據(jù)認(rèn)知評測時(shí)間，術(shù)后NCDs可分為神經(jīng)認(rèn)知恢復(fù)延遲（DNR）（術(shù)后30 d 內(nèi)）與術(shù)后NCDs（術(shù)后30 d 至1 年）；（2）需同時(shí)從3 個(gè)維度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行認(rèn)知損傷的診斷，包括認(rèn)知功能主訴、神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)以及生活活動(dòng)能力（ADLs），其中認(rèn)知主訴與ADLs 是ISPOCD1 未作要求的，基于該標(biāo)準(zhǔn)，DNR或術(shù)后NCDs的發(fā)生率應(yīng)小于POCD；（3）采用SD 法評估神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)損傷程度，若客觀測驗(yàn)得分較對照組或常模數(shù)據(jù)低于1～2 個(gè)SDs，則診斷為mild NCDs，若低于≥2SDs，則診斷為majorNCDs。由于該共識(shí)建議推出尚新，目前國內(nèi)外尚未檢索到完全根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的POCD臨床研究，但不可否認(rèn)，鑒于“2018共識(shí)建議”的權(quán)威性，其發(fā)布勢必會(huì)導(dǎo)致POCD研究領(lǐng)域一次翻天覆地的重大革新，或引領(lǐng)一個(gè)“新時(shí)代”。

4 總結(jié)與展望

從 1998 年柳葉刀發(fā)表國際多中心研究ISPOCD1 到“2018 共識(shí)建議”，經(jīng)過20 年的發(fā)展，POCD已成為一類明確且具有重要研究意義的臨床疾病，也反映了人們對于圍術(shù)期腦健康的關(guān)注，世界各國也正陸續(xù)推出相關(guān)專家共識(shí)或指南以推進(jìn)其臨床實(shí)施。因此，“2018 共識(shí)建議”的適時(shí)推出具有重要臨床意義，其警示臨床醫(yī)務(wù)人員需提高對老年患者圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知損傷的關(guān)注度，并加強(qiáng)對其干預(yù)治療。此外，“2018 共識(shí)建議”也具有重大的研究意義，通過研究方法的統(tǒng)一化，將POCD 緊密銜接于社區(qū)AD 或MCI，從而利于進(jìn)行長期且跨領(lǐng)域的高質(zhì)量臨床研究，而且也便于不同領(lǐng)域間研究結(jié)果的橫向比較，從而極大增進(jìn)POCD 領(lǐng)域相關(guān)研究的價(jià)值與意義。(參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索取)