生地黃及其配伍防治糖尿病腎病微炎癥狀態(tài)的藥效機(jī)制分析

張 璇，姜睿斌，薛松研，董曉靜，張曉菊，李 鋒

(1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 714000；2. 中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710032)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病(DM)重要微血管并發(fā)癥，微血管與血管內(nèi)皮細(xì)胞是其主要病理位點(diǎn)(vascular endothelial cell,VEC)[1]；而微炎癥狀態(tài)(microinflammation status,MiF)、微血管病變(microvascular pathology,MiV)、微循環(huán)障礙(microcirculation dysfunction,MiC)與VEC直接相關(guān)，將“三病變”簡(jiǎn)稱為三微病變(three micro pathology,3MiP)，3MiP與DN病情進(jìn)展密切相關(guān)。研究顯示：早期高血糖、脂代謝紊亂、胰島素抵抗均促生MiF[2]，MiF又促使炎性因子釋放而加速VEC功能和組織損傷進(jìn)而導(dǎo)致MiV，MiV則加重組織血運(yùn)異常而發(fā)生MiC。MiF既貫穿DN整個(gè)病變過程、亦是3MiP始動(dòng)環(huán)節(jié)。筆者依據(jù)中醫(yī)學(xué)“證—法—藥”一致原則，初步分析DN中醫(yī)病證與西醫(yī)病變、中醫(yī)治法與方藥成分、藥效與MiF內(nèi)在聯(lián)系，冀以揭示中藥調(diào)治MiF、防治DN的藥效機(jī)制。

1 MiF與DN和VEC相關(guān)

1.1MiF存在于DM/DN病程始終 DM屬中醫(yī)“消渴”。DM早期中醫(yī)病位在“肺胃”，肺熱耗陰、胃火傷津，隨著病情漸進(jìn)，津虧氣虛、血脈瘀阻，傷及腎絡(luò)，病位下移于“腎”，精微物質(zhì)隨溺而出，導(dǎo)致DN；這一病情演變進(jìn)程中，高血糖和胰島素抵抗激活炎性因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、核因子-κB(NF-κB)釋放[3-5]，機(jī)體則呈現(xiàn)低度MiF，可見全身血循環(huán)充盈水平減低、炎性因子持續(xù)升高，VEC與微循環(huán)功能、結(jié)構(gòu)進(jìn)行性損傷，促使DN病變進(jìn)展[6]。DN屬多細(xì)胞因子共同介導(dǎo)的炎性反應(yīng)的腎組織病變[7]，除TNF-α、CRP、IL-6外，NF-κB是微炎癥啟動(dòng)和調(diào)節(jié)關(guān)鍵核因子，參與多種炎性因子的調(diào)控[8-9]；高血糖又與炎性因子相互影響形成“高糖與微炎癥”的惡性循環(huán)，使MiF始終存在于DN全程。

1.2DN MiF病理位點(diǎn)在VEC 腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)、腎間質(zhì)血管均有豐富的VEC，VEC是調(diào)控血管通透性的重要屏障，糖、脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激及炎癥等因素均可致內(nèi)皮損傷：一是細(xì)胞數(shù)量的減少，二是內(nèi)皮功能缺失。高血糖和高血脂引起的代謝紊亂誘發(fā)炎性應(yīng)激反應(yīng)，一影響血管內(nèi)皮增殖活性，引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、脫落而致VEC和血管內(nèi)皮組織損傷；二促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，降低纖溶活性，機(jī)體處于高凝低纖溶活性狀態(tài)，促進(jìn)血小板聚集同時(shí)減少保護(hù)分子如血栓調(diào)節(jié)蛋白的產(chǎn)生[10-11],致使血液黏度增高，血液呈現(xiàn)“濃、黏、凝、聚”的微血栓狀態(tài)；三高血糖誘發(fā)內(nèi)皮依賴性血管舒張異常、炎性細(xì)胞因子高表達(dá)、細(xì)胞外基質(zhì)修飾紊亂[12]，使VEC形態(tài)和功能損傷，分泌產(chǎn)生許多血管活性因子，導(dǎo)致微血管血流動(dòng)力學(xué)和血管結(jié)構(gòu)異常[13]；三者共同損傷VEC造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙(vascular endothelial dysfunction，VED)，使血管脆性、血管通透性增高，微循環(huán)滲出增多、微血管栓塞，形成DN特有的腎小球病變(中醫(yī)之微型癥瘕)，以此加重腎小球與全身MiV，導(dǎo)致腎小球硬化，引發(fā)腎功能損害,可見MiF病理位點(diǎn)在VEC。

2 MiF中醫(yī)“證”特點(diǎn)

2.1MiF中醫(yī)“熱證”病理 《素問·奇病論》載“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢并為消渴”，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血糖乃“火源”[4]，既是臟腑組織與功能正常進(jìn)行的必需物質(zhì)，又是DM和DN熱邪化生之主要物質(zhì)。高血糖所致MiF通過激活 NF-κB通路發(fā)揮級(jí)聯(lián)效應(yīng)[14]，使炎性因子聚于細(xì)胞與組織間，一致組織局部非體溫升高的低熱滲出狀態(tài)；二致局部組織血液循環(huán)障礙，而使組織結(jié)構(gòu)和功能異常，局部表現(xiàn)兼“熱”象。研究顯示：冠心病斑塊內(nèi)積聚大量炎性細(xì)胞因子,使代謝活躍熱量釋放增加, 斑塊局部成為熱點(diǎn)，溫度測(cè)定為炎癥提供了直接證據(jù)[15]，IL-6 是促使發(fā)熱的最重要的外周致熱原之一，機(jī)體發(fā)生炎癥或全身性感染時(shí)，通過誘導(dǎo)大量 IL-6的生成引起發(fā)熱癥狀[16]。高糖導(dǎo)致胰島素抵抗，促進(jìn)TNF-α、CRP、IL-6、NF-κB等炎性因子釋放使體內(nèi)呈現(xiàn)“熱象”，體現(xiàn)“高糖和高炎性因子”與中醫(yī)“瘀積生熱”本質(zhì)的一致性。

2.2MiF中醫(yī)“瘀證”變化 DN的瘀證變化可分為“熱瘀”“水瘀”“虛瘀”3個(gè)階段，等同于MiF向MiV以及MiC進(jìn)展的過程。李挺《醫(yī)學(xué)入門》：“三消總皆肺被火刑，熏蒸日久，氣血凝滯?！币葝u素抵抗及炎性因子高表達(dá)，致纖維蛋白溶酶原激活物抑制因子增高、紅細(xì)胞變形能力下降而聚集性增強(qiáng)，血小板聚集亦增強(qiáng)，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[17]，屬“熱瘀-血因熱凝”。MiF所致VEC損傷、血管通透性改變，血漿蛋白滲入組織間，升高其膠體滲透壓而成“瘀水證”[18]，熱與瘀水相互凝結(jié)，壅塞脈絡(luò)，呈現(xiàn)“熱瘀與水瘀”并存之象?！鹅`樞·經(jīng)脈》載“脈道以通，血?dú)饽诵小?，血脈受損致使血液瘀滯，出現(xiàn)血液循環(huán)障礙，長(zhǎng)期血液運(yùn)輸障礙，因虛致瘀(虛瘀)。VEC結(jié)構(gòu)和功能的完整性是保證血液流動(dòng)性和物質(zhì)順利進(jìn)行的關(guān)鍵,VEC的凋亡和再生使基底膜增厚，導(dǎo)致血管直徑縮小、內(nèi)壁粗糙、VED以及血管彈性和收縮力下降，而引起血流不暢、淤滯，甚至發(fā)生血流阻斷的情況[1]。MiF促炎性因子高表達(dá)加速VEC功能和組織臟器損傷致MiV，MiV加重阻滯血液運(yùn)輸發(fā)生MiC。

《溫病逢源》載“熱附血而愈覺纏綿，血得熱而愈形膠固”。筆者認(rèn)為Mif既有“血瘀”征象，又有“熱”征象，據(jù)此初步提出血瘀證亞型——熱瘀，“血因熱凝、瘀積生熱”，熱與瘀互為因果形成惡性循環(huán)[19]；中醫(yī)早已存在的“涼血活血”法，具有“清熱涼血、養(yǎng)陰活血”功效之中藥恰似為“熱瘀證”而設(shè)，這也反正了臨床“熱瘀證”必然有之，當(dāng)以“涼血活血”法及其方藥因應(yīng)之。

3 生地黃涼血活血與熱瘀證關(guān)聯(lián)的證據(jù)新解

3.1生地黃涼血活血的效位在“血與脈” 生地黃甘寒，具有“滋陰涼血、補(bǔ)血活血”功效，適于“熱入營(yíng)血，溫毒發(fā)斑，熱病傷陰”病證。研究發(fā)現(xiàn)[20-24]：生地黃有效成分(地黃低聚糖、地黃寡糖、地黃苷類)可降血糖，降低血脂，改善胰島素抵抗，效應(yīng)與劑量成正相關(guān)。地黃寡糖重建內(nèi)分泌調(diào)節(jié)網(wǎng)，維持血糖穩(wěn)態(tài)[25]；能改善血瘀證大鼠全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積及纖維蛋白原含量[26];驗(yàn)證了生地黃具有抗氧化與脂質(zhì)過氧化損害，改善血液流變性，降低Hs-CRP、IL-6、TNF-α水平并抑制炎性通路表達(dá)而具抗炎效應(yīng)。據(jù)此證實(shí)生地黃的清熱養(yǎng)陰、涼血活血關(guān)鍵在“血”。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“脈道”完整與通暢是氣血正常運(yùn)行的前提，中醫(yī)之“脈”與VEC密切相關(guān)[27]。生地黃效應(yīng)成分(環(huán)稀醚萜類、苯乙醇苷類、地黃多糖)降低VEC黏附因子、趨化因子表達(dá)，抑制炎性細(xì)胞向血管內(nèi)皮聚集黏附及遷移能力，抑制NF-κB信號(hào)通路激活[28]，保護(hù)VEC；地黃梓醇特異性上調(diào)VEGF表達(dá)、促VEC增殖與損傷新生，促進(jìn)血管新生[29]；生地黃通過有效保護(hù)VEC、改善VEC功能，改善血管舒縮功能。據(jù)此證實(shí)生地黃的清熱養(yǎng)陰、涼血活血關(guān)鍵亦在“脈”。

3.2生地黃與玄參配伍協(xié)同涼血活血效應(yīng) 玄參苦甘咸微寒，具有“清熱涼血、滋陰降火、解毒散結(jié)”功效；適于“溫毒發(fā)斑，熱入營(yíng)血”病證。生地黃與玄參均有清熱涼血、養(yǎng)陰生津功效，二者配伍相須為用，既適用于實(shí)證，也適用于虛證；生地黃長(zhǎng)于滋陰養(yǎng)血，玄參降火作用則強(qiáng)；二者同入血分，清熱涼血效用倍增，且互增養(yǎng)陰生津之力。研究發(fā)現(xiàn)[30-32]：玄參水煎劑促胰島素分泌、減輕胰島素抵抗、降低血糖、改善脂代謝；玄參能降低炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6)水平，抑制NF-κB表達(dá)而有抗炎和促凋亡效應(yīng)；而生地黃亦有此類藥理效應(yīng)。這當(dāng)是生地黃與玄參配伍可增強(qiáng)生地黃清熱養(yǎng)陰而促“涼血”功效的藥效學(xué)證據(jù)。

地黃與玄參組合糾治糖/脂代謝紊亂、改善胰島素抵抗，抑制炎性因子水平的同時(shí)，玄參抑制大鼠血小板聚集率、降低纖溶酶原激活物抑制因子[33]，改善微循環(huán)及毛細(xì)血管通透性[34]，二者伍用能降低紅細(xì)胞聚集性和纖維蛋白溶酶原激活物抑制因子，降低血液黏度，改善血液流變性，減輕MiF與VEC損傷。研究發(fā)現(xiàn)[35-37]：增液湯能提升高胰島素敏感性、改善其胰島素抵抗，抑制NF-κB信號(hào)通路高表達(dá)、減少炎性因子釋放，改善毛細(xì)血管通透性；增液湯可降低全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積及血小板聚集率，改善血液微循環(huán)。這又是生地黃與玄參配伍、通過增強(qiáng)生地黃清熱養(yǎng)陰促?zèng)鲅w現(xiàn)的“活血”效應(yīng)的藥理學(xué)證據(jù)。

4 展 望

《靈樞·五變》曰：“血?dú)饽媪?，髖皮充肌，血脈不行，轉(zhuǎn)而為熱，熱則消肌膚，故為消渴?！毖}不行，瘀積生熱，以涼血活血治之。生地黃與玄參均有“清熱、養(yǎng)陰、生津”功效，生地黃兼活血涼血、玄參重清熱散結(jié)；筆者認(rèn)為：生地黃配伍玄參，強(qiáng)化清熱生津而涼血、互增生津養(yǎng)陰而散結(jié)(活血)，切實(shí)增強(qiáng)生地黃“涼血活血”之力；二者配伍適用于DM/DN燥熱傷津而發(fā)的“因熱致瘀”之證，即MiF。MiF伴隨DN始終，臨床常以地黃與玄參相須為用。如此也反證血瘀證亞型——熱瘀證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。