卵巢上皮性腫瘤的多模態(tài)MRI臨床研究進(jìn)展

宋小玲，江廣斌，姜倫，胡必富

卵巢腫瘤是女性盆腔最多見(jiàn)的腫塊，包括上皮性、性索-間質(zhì)性、生殖細(xì)胞性和轉(zhuǎn)移性腫瘤，其中上皮性腫瘤最常見(jiàn)，占比約60%[1]。目前評(píng)估卵巢腫瘤的常用手段有超聲、CT和MRI檢查，F(xiàn)DG-PET/CT亦越來(lái)越多地用于惡性腫瘤患者。超聲具有廣泛可用性、實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的特點(diǎn)，是初步評(píng)估卵巢腫塊的首選方式，但其軟組織分辨力差，對(duì)腫瘤內(nèi)部特征及與鄰近關(guān)系的確定存在不足，且易受操作者經(jīng)驗(yàn)的影響；CT是評(píng)估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最佳選擇，主要用于惡性腫瘤術(shù)前分期和隨訪(fǎng)；FDG-PET/CT具有PET代謝評(píng)估和CT解剖評(píng)估的優(yōu)勢(shì)，有望改善患者的轉(zhuǎn)移定位、治療計(jì)劃和預(yù)后評(píng)估，但價(jià)格昂貴，不宜作為常規(guī)檢查。此外，腫瘤標(biāo)志物如血清CA125對(duì)于提示惡性卵巢腫瘤也有一定意義，但特異性較差。MRI憑借良好的軟組織分辨率和多序列成像在卵巢上皮性腫瘤(epithelial ovarian tumors，EOTs)診斷中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其功能成像技術(shù)，如擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)及磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)能從微觀上分析病變水分子運(yùn)動(dòng)異常、血流灌注異常及組織代謝異常，有效反映腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為，正越來(lái)越多地用于EOTs的鑒別診斷、分期及分型、療效監(jiān)測(cè)及預(yù)后預(yù)測(cè)中?，F(xiàn)就EOTs的多模態(tài)MRI臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

診斷及鑒別診斷

EOTs有良性、交界性和惡性之分[2]，不同性質(zhì)腫瘤治療方法不同，術(shù)前準(zhǔn)確定性診斷有助于臨床醫(yī)師制訂合理的治療方案。臨床上常根據(jù)術(shù)中冰凍切片結(jié)果來(lái)選擇手術(shù)方式，然而，由于腫瘤體積較大且種類(lèi)繁多，術(shù)中冰凍切片診斷早期惡性腫瘤的符合率為81%，診斷交界性腫瘤的符合率僅為60%～75%[3]。MR功能成像為EOTs的準(zhǔn)確診斷提供了新的手段。DWI可顯示組織內(nèi)水分子運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞密集性及細(xì)胞膜完整性等信息，表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值則能定量反映水分子擴(kuò)散受限制的程度。當(dāng)腫瘤發(fā)生惡變時(shí)，細(xì)胞密度和異型性增高，水分子擴(kuò)散受限明顯，ADC值降低，這種機(jī)制有助于良、惡性鑒別。袁道明等[4]分析了34例良惡性EOTs的DWI特點(diǎn)，通過(guò)選取不同的b值計(jì)算比較腫瘤實(shí)性部分的ADC值，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤實(shí)性部分的DWI信號(hào)明顯高于良性腫瘤，ADC值低于后者，且當(dāng)b值為0～800 s/mm2時(shí)背景信號(hào)穩(wěn)定，圖像為最佳。DCE-MRI是在靜脈注射對(duì)比劑后的不同時(shí)間間隔獲取圖像，通過(guò)監(jiān)測(cè)運(yùn)輸動(dòng)力學(xué)來(lái)定量反映血管容積和通透性。以子宮肌層為參照，EOTs實(shí)性部分的時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(xiàn)(time-signal intensity curve，TIC)可分為3型：Ⅰ型為漸進(jìn)性強(qiáng)化，無(wú)肩部；Ⅱ型為早期中度強(qiáng)化，隨后為平臺(tái)期；Ⅲ型為早期明顯強(qiáng)化，隨后為平臺(tái)或下降[5]。張彩霞等[6]觀察到，卵巢囊腺瘤多表現(xiàn)為Ⅰ型曲線(xiàn)，囊腺癌多為Ⅱ型曲線(xiàn)，這與吳夢(mèng)楠等[7]報(bào)道一致，表明TIC可以較好反應(yīng)卵巢腫瘤的良惡性，但研究中部分病例的曲線(xiàn)類(lèi)型存在交叉，因此，需要結(jié)合其他參數(shù)以提高診斷準(zhǔn)確性，其進(jìn)一步對(duì)TIC進(jìn)行分析得到相關(guān)定量參數(shù)，發(fā)現(xiàn)腫瘤實(shí)性部分的容積轉(zhuǎn)移常數(shù)(volume transfer constant，Ktrans)亦有助于良惡性囊腺瘤的鑒別，而速率常數(shù)(rate constant，Kep)與血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)(volume fraction of extravascular extracellular space，Ve)對(duì)二者鑒別意義不大。然而，Yuan等[8]研究發(fā)現(xiàn)，Ktrans和Ve均與新生血管生成活躍有關(guān)，能反應(yīng)腫瘤良惡性及惡性程度，二者對(duì)于Ve的意義意見(jiàn)不一致，可能是由于參數(shù)本身的診斷效能較低，對(duì)腫瘤血管的灌注和通透性反應(yīng)不靈敏，因此更易受樣本影響。交界性卵巢上皮性腫瘤(borderline epithelial ovarian tumors，BEOTs)和惡性卵巢上皮性卵巢腫瘤(malignant epithelial ovarian tumors，MEOTs)的影像表現(xiàn)常有重疊，如出現(xiàn)囊內(nèi)或囊外贅生物、不規(guī)則實(shí)性成分或間隔增厚，常規(guī)MRI難以鑒別[9]。Zhao等[10]試圖利用DWI對(duì)BEOTs和MEOTs進(jìn)行鑒別，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)BEOTs實(shí)性成分表現(xiàn)為DWI低-中等信號(hào)，而MEOTs幾乎均為高信號(hào)，BEOTs的實(shí)性成分平均ADC值顯著高于后者，當(dāng)閾值取1.039×10-3mm2/s 時(shí)，敏感度達(dá)97.0%，特異度為92.2%，符合率為96.4%，但不同學(xué)者提出的鑒別BEOTs與MEOTs的ADC閾值不同[11]，究其原因，一方面，ADC值受掃描機(jī)器類(lèi)型、掃描參數(shù)等影響，而不同研究中并沒(méi)有統(tǒng)一化；另一方面，樣本數(shù)量、病理類(lèi)型分布、感興趣區(qū)形態(tài)等可能影響ADC值的準(zhǔn)確性。傳統(tǒng)的DWI假設(shè)在b值達(dá)到1000 s/mm2時(shí)，水?dāng)U散服從高斯分布，反映了擴(kuò)散信號(hào)強(qiáng)度呈線(xiàn)性衰減。事實(shí)上，組織的水分?jǐn)U散受到細(xì)胞膜、細(xì)胞器等復(fù)雜微觀結(jié)構(gòu)的影響和限制，信號(hào)強(qiáng)度并不隨b值的增加而呈線(xiàn)性衰減模式[12]。這可以用Jensen等[13]首次提出的非高斯DKI模型來(lái)反映，DKI可以更好地描述組織微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。Li等[14]研究了DKI參數(shù)在BEOTs和MEOTs鑒別中的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)峰度值、擴(kuò)散系數(shù)具有很好的診斷性能，雖然與ADC值相比沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)，但將ADC值與峰度值結(jié)合可以降低誤診率。Ma等[15]則關(guān)注了EOTs的1H-MRS代謝特征，發(fā)現(xiàn)MEOTs的膽堿(Choline，Cho)水平較高，而B(niǎo)EOTs的N-乙酰天門(mén)冬氨酸(N-Acetyl Aspartate，NAA)水平較高，認(rèn)為NAA/Cho比值是鑒別二者的可靠指標(biāo)。另有學(xué)者[16]發(fā)現(xiàn)1H-MRS對(duì)良性與交界性囊性上皮性腫瘤的鑒別亦有較高的準(zhǔn)確性，BEOTs囊液的膽堿/肌酸和N-乙酰天門(mén)冬氨酸/肌酸比值明顯高于良性腫瘤。

分期

MEOTs發(fā)病隱匿，就診時(shí)常已有廣泛腹膜種植與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根據(jù)歐洲泌尿生殖學(xué)會(huì)放射學(xué)指南[17]，卵巢癌的術(shù)前分期依據(jù)是CT檢查。然而，CT對(duì)于直徑<1 cm的腹膜轉(zhuǎn)移灶敏感性較低[1]。PET/CT雖對(duì)淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較敏感，但往往會(huì)低估腸系膜及腸管漿膜面等腹膜轉(zhuǎn)移。MRI功能和形態(tài)學(xué)信息結(jié)合則能彌補(bǔ)以上不足，抑脂T1增強(qiáng)有助于顯示病變的確切范圍，但在常規(guī)T1、T2和抑脂T1中，內(nèi)嵌在腹膜反射中的小腸漿膜種植體常被鄰近結(jié)構(gòu)所掩蓋，DWI則能較好地顯示腸系膜、小腸及結(jié)腸漿膜表面種植灶[18]，其DWI表現(xiàn)為高信號(hào)的病灶，而周?chē)顾?、腸內(nèi)容物和脂肪的信號(hào)被抑制，病灶得以清晰顯示。由于卵巢癌可能會(huì)轉(zhuǎn)移到肺、肝臟等遠(yuǎn)處器官，有學(xué)者[19]認(rèn)為分期時(shí)可用全身DWI(whole body diffusion weighted imaging，WB-DWI)進(jìn)行評(píng)估。WB-DWI顯示腫瘤的機(jī)制是T2加權(quán)、背景抑制及腫瘤擴(kuò)散受限。Michielsen等[19]對(duì)32例卵巢癌病人行手術(shù)前3T WB-DWI/MRI、PET/CT及CT檢查，分析腫瘤影像特點(diǎn)、腹膜及腹膜后分期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。原發(fā)腫瘤特征顯示的準(zhǔn)確度：WB-DWI/MRI、CT、PET/CT分別為94%、88%、94%；與CT(75%)和PET/CT(71%)相比，WB-DWI/MRI對(duì)腹膜分期的準(zhǔn)確性更高，達(dá)91%；腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確度：WB-DWI/MRI與PET/CT均為87%，CT為71%?？梢?jiàn)，MRI是改善上皮性卵巢癌術(shù)前分期有效工具。研究表明[20]，WB-DWI/MRI分期能顯著降低不完全切除率，避免單純CT評(píng)估可能導(dǎo)致的無(wú)效手術(shù)切除。至于WB-DWI/MRI能否替代診斷性腹腔鏡檢查，有待未來(lái)研究進(jìn)一步探討。

分型

MEOTs包括漿液性癌、黏液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌等主要組織學(xué)亞型，不同亞型腫瘤具有不同組織形態(tài)特征和生物學(xué)特性，臨床治療及預(yù)后不同[21]。與其他亞型相比，透明細(xì)胞癌對(duì)化療的敏感性低，晚期預(yù)后差[22]。因此，術(shù)前區(qū)分透明細(xì)胞癌與其他亞型腫瘤尤為重要。Ma等[23]觀察到，透明細(xì)胞癌的典型MRI表現(xiàn)為大的單房囊性腫塊伴有乳頭狀突起和T1高信號(hào)囊液成分，而高級(jí)別漿液性癌表現(xiàn)為實(shí)性腫塊或多房混合囊實(shí)性腫塊伴有小的乳頭狀突起，83%的病灶T1呈等或低信號(hào)，Ma等認(rèn)為T(mén)1信號(hào)差異可能是二者鑒別的重要特征。子宮內(nèi)膜樣癌與透明細(xì)胞癌同屬與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的常見(jiàn)組織類(lèi)型，MRI表現(xiàn)具有一定相似性，但透明細(xì)胞癌的壁結(jié)節(jié)通常較小，表現(xiàn)為局灶性、偏心或息肉樣生長(zhǎng)模式，而子宮內(nèi)膜樣癌壁結(jié)節(jié)為大的異質(zhì)性混合腫塊，表現(xiàn)為多灶性、同心性或廣泛的結(jié)節(jié)樣生長(zhǎng)[24]。Ono等[21]探討了不同亞型腫瘤之間細(xì)胞數(shù)及ADC值的差異，發(fā)現(xiàn)在透明細(xì)胞癌、高級(jí)別漿液性癌和子宮內(nèi)膜樣癌中，ADC值與腫瘤細(xì)胞數(shù)呈顯著的負(fù)相關(guān)，其中透明細(xì)胞癌的細(xì)胞計(jì)數(shù)最低，ADC值高于高級(jí)別漿液性癌和子宮內(nèi)膜樣癌，由此可將透明細(xì)胞癌鑒別開(kāi)來(lái)，但后兩種亞型的ADC值和細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)顯著差異。隨著卵巢癌進(jìn)展模型的發(fā)現(xiàn)，基于形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子遺傳學(xué)研究，MEOTs可分為兩種類(lèi)型，較常見(jiàn)的侵襲性強(qiáng)的Ⅱ型癌癥和較少見(jiàn)的生長(zhǎng)緩慢的Ⅰ型癌癥，Ⅰ型腫瘤包括低級(jí)別漿液性癌、低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌、黏液性癌，Ⅱ型腫瘤包括高級(jí)別漿液性癌、高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌、惡性混合中胚層腫瘤和未分化癌[25-26]。與Ⅱ型患者相比，Ⅰ型患者的生存期更長(zhǎng)，但其對(duì)鉑化療、激素治療等標(biāo)準(zhǔn)治療的反應(yīng)性低，需要更個(gè)性化的治療[27]。因此，術(shù)前準(zhǔn)確分型對(duì)患者的手術(shù)計(jì)劃和預(yù)后具有重要意義。研究表明[28-29]，MR特征結(jié)合ADC值有助于對(duì)上皮性卵巢癌亞型進(jìn)行分類(lèi)，Ⅰ型腫瘤多為囊性或以囊性為主，Ⅱ型則多為實(shí)性或囊實(shí)性且體積更小，與Ⅱ型腫瘤相比，Ⅰ型腫瘤的平均ADC值明顯更高且病灶內(nèi)間隔增厚和T1高信號(hào)更常見(jiàn)。Li等[30]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型和Ⅱ型上皮性卵巢癌的DCE-MRI定量參數(shù)亦具有顯著差異，前者的Ktrans值明顯低于后者，表明Ktrans值能反映腫瘤惡性程度，進(jìn)一步證實(shí)了Yuan等[8]的結(jié)論。

療效監(jiān)測(cè)及預(yù)后預(yù)測(cè)

晚期MEOTs對(duì)鉑類(lèi)化療的反應(yīng)率約為85%，近75%的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[31]。早期對(duì)治療反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，可以使治療最優(yōu)化。由于以腫瘤大小的變化來(lái)衡量腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)往往滯后于腫瘤微環(huán)境變化、細(xì)胞凋亡和壞死等功能反應(yīng)。因此使用MRI作為腫瘤療效評(píng)估的生物指標(biāo)，需要從強(qiáng)調(diào)形態(tài)學(xué)特征的常規(guī)序列轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ艹上窦夹g(shù)，以量化腫瘤功能、代謝和異質(zhì)性。MR功能成像已被作為一種反應(yīng)評(píng)估工具在多個(gè)癌癥部位進(jìn)行評(píng)估[32-33]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明DWI的ADC值和DKI參數(shù)值以及DCE-MRI定量參數(shù)是監(jiān)測(cè)大鼠EOTs對(duì)化療反應(yīng)的可靠生物標(biāo)志物[34-35]。近年來(lái)相關(guān)臨床試驗(yàn)研究亦越來(lái)越多，Winfield等[36]對(duì)Ⅲ期或Ⅳ期經(jīng)鉑類(lèi)化療的MEOTs患者進(jìn)行了一項(xiàng)多中心研究，將研究對(duì)象分為新診斷組和復(fù)發(fā)組，觀察有反應(yīng)者和無(wú)反應(yīng)者治療后ADC值的變化，并探討這些變化與無(wú)進(jìn)展生存率和總生存期的關(guān)系。結(jié)果顯示復(fù)發(fā)組在1個(gè)治療周期后ADC值增加了47%，新診斷組和復(fù)發(fā)組在3個(gè)治療周期后ADC值分別增加了58%和53%，有反應(yīng)者ADC值的升高顯著高于無(wú)反應(yīng)者，表明ADC值能反映對(duì)治療有反應(yīng)的微結(jié)構(gòu)變化，而且這些變化是早期發(fā)現(xiàn)的。另外，在復(fù)發(fā)組中ADC升高與無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)相關(guān)，表明ADC值的變化還可以預(yù)測(cè)患者預(yù)后。另一項(xiàng)研究[37]發(fā)現(xiàn)，DKI的峰度值與腫瘤增殖標(biāo)記物Ki-67的表達(dá)相關(guān)，亦可作為高級(jí)別漿液性癌對(duì)新輔助化療反應(yīng)的生物標(biāo)志物，特別是針對(duì)細(xì)胞增殖的藥物。以往研究使用了不同形態(tài)的感興趣區(qū)域來(lái)進(jìn)行分析，雖然具有臨床意義，但可能低估了整個(gè)腫瘤的異質(zhì)性，基于全實(shí)體腫瘤體積的直方圖分析通過(guò)量化復(fù)雜的參數(shù)分布，是一種更為敏感的反映腫瘤異質(zhì)性的方法[38]。Li等[39]研究發(fā)現(xiàn)全實(shí)體瘤體積定量DCE-MRI直方圖參數(shù)雖不能預(yù)測(cè)MEOTs的復(fù)發(fā)，但與高級(jí)別漿液性癌復(fù)發(fā)之間存在顯著相關(guān)性，Ktrans和Kep直方圖值較低時(shí)，代表腫瘤復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，該研究還表明，無(wú)任何MRI形態(tài)特征能預(yù)測(cè)MEOTs的復(fù)發(fā)。Lee等[40]研究表明，MEOTs的18氟-氟代脫氧葡萄糖攝取異質(zhì)性與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)，而該研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)DCE-MRI直方圖參數(shù)是MEOTs復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子，結(jié)果不一致可能由于DCE-MRI直方圖參數(shù)受到腫瘤的臨床分期和不同組織亞型的影響。因此，根據(jù)不同的腫瘤分期和組織學(xué)亞型進(jìn)行進(jìn)一步的分層研究是必要的。

多模態(tài)MRI的綜合應(yīng)用

對(duì)于EOTs的評(píng)估，每種MR成像技術(shù)均有各自的優(yōu)勢(shì)及局限性，正確認(rèn)識(shí)不同技術(shù)的優(yōu)勢(shì)并有效地將多模態(tài)MRI進(jìn)行整合應(yīng)用，才能更好地服務(wù)于臨床。Sala等[41]首次采用多參數(shù)成像方法，探討DWI、DCE-MRI和MRS在評(píng)估晚期卵巢癌鉑類(lèi)新輔助化療反應(yīng)中的作用，發(fā)現(xiàn)ADC和Ve均對(duì)治療反應(yīng)敏感，可以作為療效評(píng)估的指標(biāo)，但膽堿濃度不能有效評(píng)估治療反應(yīng)。Sala等[41]認(rèn)為，DWI兼具穩(wěn)定性、無(wú)創(chuàng)性和廣泛的解剖覆蓋等優(yōu)勢(shì)，可能是監(jiān)測(cè)晚期卵巢癌患者鉑類(lèi)新輔助化療反應(yīng)最合適的成像方式。近年有研究[42-43]表明，DCE-MRI在卵巢腫瘤的良惡性鑒別上較DWI更具優(yōu)勢(shì)。Malek等[42]發(fā)現(xiàn)，DCE-MRI生成的TIC類(lèi)型對(duì)于鑒別附件腫塊良惡性較DWI和ADC更準(zhǔn)確，Singla等[43]的研究亦表明，DCE-MRI的定量參數(shù)最大絕對(duì)增強(qiáng)時(shí)間和最大斜率，對(duì)良惡性卵巢復(fù)雜腫塊的診斷性能均優(yōu)于DWI(ADC值)。然而，施敏敏等[44]研究發(fā)現(xiàn)，多b值DWI和DCE-MRI聯(lián)合應(yīng)用能提高卵巢腫瘤術(shù)前診斷準(zhǔn)確性，當(dāng)b=1200 s/mm2時(shí)，DWI聯(lián)合DCE-MR的Ktrans值診斷效能最高。隨后，有學(xué)者[45]比較了DWI、DKI、DCE-MRI全實(shí)體腫瘤直方圖鑒別BEOTs和MEOTs的診斷性能，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)擴(kuò)散相關(guān)參數(shù)比灌注相關(guān)參數(shù)更有價(jià)值，其中擴(kuò)散系數(shù)第10百分位值在所有單一指標(biāo)中準(zhǔn)確性最高，擴(kuò)散系數(shù)與Ktrans組合具有最好的診斷性能?？梢?jiàn)，與單一技術(shù)比較，多模態(tài)MRI的綜合應(yīng)用能更大地發(fā)揮MRI在EOTs中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，多模態(tài)MRI在EOTs中的應(yīng)用越來(lái)越多，有望改善EOTs患者的臨床管理。但目前研究多為小樣本初步結(jié)果，還有待大樣本、多中心研究證實(shí)，另外，由于EOTs組織學(xué)類(lèi)型復(fù)雜，部分研究結(jié)果不一致，亟待單一組織學(xué)類(lèi)型分層研究。近年來(lái)發(fā)展的磁共振分子成像技術(shù)較傳統(tǒng)影像手段具有實(shí)時(shí)、無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射并準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)腫瘤療效的優(yōu)勢(shì)，對(duì)MEOTs的早期診斷、靶向治療亦有廣闊的應(yīng)用前景。隨著人工智能的發(fā)展，以深度學(xué)習(xí)、影像組學(xué)及紋理分析技術(shù)為代表的人工智能精準(zhǔn)影像分析技術(shù)在EOTs中的臨床應(yīng)用亦逐漸展開(kāi)，但其臨床價(jià)值尚處于探索階段。多模態(tài)MRI技術(shù)相互融合、新技術(shù)推廣和研究領(lǐng)域拓展將是未來(lái)研究的方向。