白內(nèi)障術(shù)后干眼的機(jī)制研究進(jìn)展

楊軍，魏瑞華，田芳

干眼是白內(nèi)障術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一。近年來，對于干眼發(fā)病的影響因素的研究在廣度和深度方面均得到了較快速且全面的發(fā)展。國內(nèi)外學(xué)者均認(rèn)為干眼的發(fā)生受多種因素的影響，尤其逐漸認(rèn)識到心理因素對干眼的影響不可忽視?，F(xiàn)就白內(nèi)障圍手術(shù)期與干眼發(fā)病、進(jìn)展相關(guān)的因素進(jìn)行綜述，以期啟發(fā)與幫助眼科醫(yī)師的臨床診療工作。

1 干眼定義及病因

干眼最初被定義為淚液分泌不足所致的眼表不適，隨著近年來對干眼臨床和基礎(chǔ)研究的深入，其被定義為炎癥、淚液滲透壓增高、淚膜不穩(wěn)定和眼表結(jié)構(gòu)受損等多因素導(dǎo)致的疾?。?］?！吨袊裳蹖＜夜沧R：定義和分類（2020年）》［2］強(qiáng)調(diào)了干眼發(fā)病的多因素和慢性特性，引入了眼表微環(huán)境和神經(jīng)異常的概念。有研究報(bào)道，干眼的患病率在8.7%~33.4%，致病因素包括佩戴隱形眼鏡、瞼緣異常、使用各種藥物、激素變化（如更年期）、眼瞼或結(jié)膜松弛、眼表炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)等［3］。隨著人均預(yù)期壽命的延長，可以預(yù)計(jì)干眼的患病人數(shù)將持續(xù)增加［4］。干眼已被認(rèn)為是一個日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，也是患者尋求眼部醫(yī)療最常見的原因之一。

老年性白內(nèi)障是最為常見的白內(nèi)障類型，白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)是目前治療白內(nèi)障唯一有效的手段，給數(shù)以億計(jì)的患者帶來了光明［5］。白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)可導(dǎo)致干眼的發(fā)生和加重，且干眼是白內(nèi)障術(shù)后最為常見的不適主訴之一［6-7］。

2 白內(nèi)障術(shù)后干眼發(fā)生的機(jī)制

2.1 白內(nèi)障手術(shù)切口對術(shù)后干眼的影響機(jī)制

2.1.1 角膜損傷 白內(nèi)障手術(shù)切口可造成角膜的感覺神經(jīng)纖維機(jī)械性損傷。由于被切斷的神經(jīng)纖維無法有效運(yùn)輸膽堿酯酶和乙酰膽堿，導(dǎo)致切口愈合延遲、通透性增加、角膜上皮代謝活性降低和細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)丟失，使淚膜和眼表狀態(tài)受到不利影響［8］。白內(nèi)障手術(shù)切口對角膜感覺神經(jīng)的機(jī)械性損傷可影響角膜的知覺及敏感性，破壞淚液的分泌反射環(huán)路，導(dǎo)致瞬目次數(shù)和淚液分泌減少、淚膜涂布異常以及淚膜穩(wěn)定性下降［9］。臨床研究人員已觀察到白內(nèi)障術(shù)后患者角膜敏感性降低、淚液分泌減少、干眼發(fā)生率增加［10］。當(dāng)前白內(nèi)障手術(shù)已進(jìn)入2.2 mm微切口時(shí)代，較小的切口可最大限度保持角膜感覺神經(jīng)分布完整，對淚液分泌和瞬目運(yùn)動影響相對較小，但仍會導(dǎo)致患者術(shù)后產(chǎn)生干眼等不適［11］。

2.1.2 眼表改變 白內(nèi)障手術(shù)切口會導(dǎo)致眼表規(guī)則性發(fā)生改變。盡管當(dāng)前白內(nèi)障手術(shù)設(shè)備日趨先進(jìn)，白內(nèi)障手術(shù)切口仍不可避免地會改變患者眼表的平滑狀態(tài)，繼而改變眼表淚膜之間界面張力的平衡，導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降，而規(guī)則的眼表是維持淚膜穩(wěn)定狀態(tài)的基石［12］。白內(nèi)障術(shù)后早期角膜切口外側(cè)部分哆開的趨勢也會造成眼表平滑性改變、淚膜穩(wěn)定性下降［13］。當(dāng)前，飛秒激光輔助白內(nèi)障手術(shù)得到了大力推廣，提高了手術(shù)操作的精準(zhǔn)性與安全性，為高端屈光性人工晶狀體的應(yīng)用創(chuàng)造了前提條件與保障。但相比手法制備角膜切口，飛秒激光在制備角膜切口的規(guī)則性方面并未顯示明顯優(yōu)勢［14］。有研究表明，飛秒激光輔助白內(nèi)障手術(shù)會增加角膜切口后部回縮和切口重塑發(fā)生率，導(dǎo)致術(shù)后干眼增加，這可能與負(fù)壓環(huán)的吸引、房水炎性因子升高和角膜切口不完全分離有關(guān)［15］。

2.1.3 炎癥反應(yīng) 白內(nèi)障手術(shù)切口的制備、手術(shù)器械反復(fù)進(jìn)出切口，以及術(shù)畢切口的水密均可造成術(shù)眼炎癥反應(yīng)的發(fā)生。由此可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集，繼而產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，如游離的自由基、蛋白水解酶和環(huán)氧合酶，這反過來又會刺激和破壞眼表結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致干眼發(fā)生的惡性循環(huán)［16］。在干眼復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制中，炎癥與干眼的發(fā)生相互影響、互為因果［1］。

2.2 淚膜相關(guān)分泌腺體對術(shù)后干眼的影響 EI Ameeen等［17］研究發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障手術(shù)會導(dǎo)致患者瞼板腺受損，進(jìn)而影響瞼板腺功能，致使干眼發(fā)生。還有研究發(fā)現(xiàn)，白內(nèi)障術(shù)后1個月，淚膜脂質(zhì)層厚度較基線明顯變薄［18］。白內(nèi)障手術(shù)作為有創(chuàng)操作，不可避免地會損傷部分角結(jié)膜上皮細(xì)胞和分泌腺，這會導(dǎo)致眼表淚膜賴以依附的組織形態(tài)結(jié)構(gòu)遭到破壞，進(jìn)而影響淚膜的黏附性和穩(wěn)定性，增加白內(nèi)障術(shù)后干眼的發(fā)生率［19］。

2.3 手術(shù)時(shí)長對術(shù)后干眼的影響機(jī)制 手術(shù)操作時(shí)間的長短也會影響白內(nèi)障術(shù)后干眼的程度。飛秒激光輔助白內(nèi)障手術(shù)會導(dǎo)致手術(shù)時(shí)間延長，手術(shù)顯微鏡燈光照射暴露增加可能會影響眼表和淚膜的功能，使白內(nèi)障術(shù)后干眼發(fā)生的概率升高［20］。關(guān)于白內(nèi)障手術(shù)過程中顯微鏡燈光照射對眼表的影響，有學(xué)者稱其為顯微鏡光毒性損傷［21］，較為貼切地表述了這一影響機(jī)制。

2.4 圍手術(shù)期藥物對術(shù)后干眼的影響機(jī)制 白內(nèi)障患者術(shù)前要使用抗生素滴眼液、散瞳藥物、表面麻醉劑，術(shù)中對結(jié)膜囊使用含碘消毒劑，術(shù)后給予抗生素滴眼液、激素和非甾體藥物等治療。這些均可能對角結(jié)膜上皮細(xì)胞和結(jié)膜杯狀細(xì)胞造成損傷，引起術(shù)眼的淚膜穩(wěn)定性下降，甚至角結(jié)膜上皮點(diǎn)狀剝脫［22-23］。防腐劑是滴眼液最常用的添加劑之一，其可對角結(jié)膜上皮細(xì)胞、結(jié)膜杯狀細(xì)胞和角膜神經(jīng)產(chǎn)生毒性作用，使細(xì)胞膜兩側(cè)滲透壓發(fā)生改變和神經(jīng)細(xì)胞凋亡，增加淚膜的不穩(wěn)定狀態(tài)，導(dǎo)致干眼發(fā)生的概率增加［24］。防腐劑的致炎和毒性特性有可能抵消局部類固醇和人工眼液的益處，因此建議眼科臨床使用不含防腐劑的藥物，尤其是滴眼的頻率超過每日4次時(shí)［25］。

2.5 焦慮和抑郁對術(shù)后干眼的影響機(jī)制

2.5.1 焦慮和抑郁概述 焦慮和抑郁是常見的不良情緒，隨著現(xiàn)代社會生活節(jié)奏的加快，存在焦慮和抑郁的人群日益增多［26］?；颊叽嬖谝钟舭Y狀或確診為抑郁者趨于表現(xiàn)高水平的負(fù)性情感和低水平的正性情感，而焦慮者則在呈現(xiàn)高水平負(fù)性情感的同時(shí)，趨于呈現(xiàn)高水平的生理過度覺醒［27］。心理學(xué)研究認(rèn)為焦慮和抑郁擁有相似的心理認(rèn)知特征，兩者均可影響身心健康［28］。

2.5.2 焦慮、抑郁與白內(nèi)障術(shù)后干眼的關(guān)系 作為一種有創(chuàng)性治療，白內(nèi)障手術(shù)除影響眼表淚膜功能外，還會影響患者身體的完整性和正常生理功能，導(dǎo)致白內(nèi)障圍手術(shù)期最常見的負(fù)性情緒——焦慮、抑郁的發(fā)生。同時(shí)焦慮、抑郁等精神障礙在干眼癥狀的感知中所起的作用逐漸受到重視［29］。

雖然與眼表功能障礙相關(guān)的心理狀態(tài)和神經(jīng)因素的研究相對較少，但焦慮、抑郁對干眼的影響逐漸受到越來越多學(xué)者的關(guān)注。van der Vaart等［30］研究顯示干眼與焦慮、抑郁有關(guān)。Liang等［31］研究發(fā)現(xiàn)焦慮和抑郁評分升高在干眼患者中更為普遍，且干眼的嚴(yán)重程度與焦慮、抑郁的嚴(yán)重程度相關(guān)，這表明干眼與焦慮、抑郁的關(guān)系是一個值得關(guān)注和研究的公共衛(wèi)生問題。Hyon等［32］發(fā)現(xiàn)干眼與焦慮、抑郁相關(guān)，且焦慮、抑郁增加了干眼的患病風(fēng)險(xiǎn)。Hallak等［33］采用回歸模型研究顯示，干眼癥狀與抑郁癥狀之間存在著線性關(guān)聯(lián)。Tiskaoglu等［34］認(rèn)為位于結(jié)膜上皮周圍的血清素受體的紊亂會影響瞼板腺功能，這可能導(dǎo)致抑郁患者淚膜缺失。還有研究認(rèn)為干眼與焦慮、抑郁之間存在著某種關(guān)聯(lián)機(jī)制，可能有一種共同的感知疼痛或壓力的中樞神經(jīng)系統(tǒng)通路功能失調(diào)［35］。有學(xué)者認(rèn)為這種關(guān)聯(lián)機(jī)制是由于垂體前葉-丘腦-腎上腺軸中樞敏化和改變所致，并伴有與之相關(guān)的神經(jīng)性疼痛，如慢性疼痛，其所致的干眼可引起或加重心境障礙［36］。此外，還有學(xué)者認(rèn)為抑郁和疼痛擁有相同的生物途徑和神經(jīng)遞質(zhì)，如血清素，而血清素是周圍神經(jīng)敏化的標(biāo)志物之一［37］。基于以上研究，有學(xué)者研究認(rèn)為干眼與焦慮、抑郁之間可能存在病理生理交叉［38］。

眼科醫(yī)生需要警惕和意識到干眼和焦慮、抑郁密切相關(guān)。干眼的治療可能會受到抑郁或焦慮的影響，因?yàn)榛颊呖赡軙^度或過少地主訴干眼的癥狀，干眼也可能是焦慮和抑郁的部分后果或表現(xiàn)形式之一。

2.6 其他因素對白內(nèi)障術(shù)后干眼的影響機(jī)制 白內(nèi)障術(shù)后干眼的發(fā)生還與諸多其他因素有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，患者年齡越大，白內(nèi)障術(shù)后越容易出現(xiàn)淚膜的改變，眼表損傷越明顯，需要恢復(fù)的時(shí)間越長［39］。較差的睡眠質(zhì)量可能通過影響淚液分泌和淚膜穩(wěn)定性，間接加重焦慮和抑郁，導(dǎo)致干眼自述癥狀評分增高，在干眼進(jìn)展中起重要作用［40］。相比血糖正常人群，高血糖也是白內(nèi)障術(shù)后發(fā)生干眼的一個重要危險(xiǎn)因素［41］。還有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前存在瞼板腺功能障礙的患者行白內(nèi)障手術(shù)易引發(fā)或加重干眼［42-43］。此外，偏頭痛與干眼也存在潛在的病理生理聯(lián)系，會導(dǎo)致干眼的發(fā)生概率增加［44］。

3 展望

綜上所述，白內(nèi)障術(shù)后干眼的發(fā)生受多種因素的影響，術(shù)后1個月內(nèi)由于多種病理機(jī)制的疊加效應(yīng)導(dǎo)致術(shù)后相關(guān)的早期癥狀和體征最為嚴(yán)重。在白內(nèi)障手術(shù)治療全過程中既要滿足患者理想屈光狀態(tài)和視覺質(zhì)量，又要盡量避免干眼的發(fā)生。同時(shí)，還要關(guān)注干眼與焦慮、抑郁的相互影響。有效的干眼治療對于焦慮、抑郁、偏頭痛有積極的影響。目前對這些機(jī)制的探索還不夠深入，需要前瞻性的研究來進(jìn)一步闡明焦慮、抑郁、偏頭痛、炎癥和其他因素對白內(nèi)障術(shù)后干眼機(jī)制的影響。