血尿酸與急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化相關(guān)性的研究進展*

湯 也 綜述，李光勤 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400016)

出血轉(zhuǎn)化(HT)是急性腦梗死自然病程的一部分，也是治療措施的重要并發(fā)癥，由于目前不同研究的納入人群、治療方案、HT的診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，急性腦梗死患者中HT的發(fā)生率波動較大，為0～5%，其中接受溶栓治療的患者癥狀性HT的發(fā)生率相對一致(2%～7%)[1]。HT不僅與不良預(yù)后相關(guān)(癥狀性HT)，而且會帶來治療矛盾，即是否抗血小板及抗凝治療，其在臨床診療過程中的意義重大。為了進一步提高預(yù)后，同時規(guī)避治療矛盾引發(fā)的潛在醫(yī)患糾紛，了解HT的影響因素及發(fā)病機制十分必要。目前已有研究證實氧化應(yīng)激反應(yīng)與HT的發(fā)生相關(guān)[2]，而尿酸作為人體中的內(nèi)源性抗氧化劑，其與HT的關(guān)系十分值得研究。因此，本文對HT與尿酸的臨床研究進行綜述。

1 HT的發(fā)病機制

關(guān)于HT的發(fā)病機制研究較多，目前認(rèn)為缺血再灌注與血腦屏障破壞為產(chǎn)生HT主要的機制[3]。血腦屏障破壞導(dǎo)致HT的主要因素在卒中各個時期有所不同[4]：在超急性期，突然的缺氧、缺糖導(dǎo)致Na+-K+-ATP酶缺乏正常工作所必需的兩個重要底物，導(dǎo)致鈉離子在細(xì)胞內(nèi)堆積，進而導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫，使得血腦屏障通透性增加，從而導(dǎo)致HT[4-5]；在急性期，神經(jīng)炎性反應(yīng)成為導(dǎo)致血腦屏障通透性增加的主要原因[6]，此階段促炎性細(xì)胞因子增加所導(dǎo)致的炎性反應(yīng)使血腦屏障破壞產(chǎn)生HT[7]；亞急性期，由于急性期的炎癥使得新生血管增加,而不成熟的血管會使血腦屏障通透性增加引發(fā)HT[4]。缺血再灌注為HT的另一重要機制，缺血腦組織再灌注后會通過還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶等途徑產(chǎn)生活性氧自由基[8]。增加的氧自由基將進一步損傷腦細(xì)胞的蛋白、脂質(zhì)及核酸，從而導(dǎo)致血腦屏障破壞[9]。此外，動物實驗中，研究者發(fā)現(xiàn)相較于大腦中動脈永久閉塞的小鼠，大腦中動脈阻塞后再灌注小鼠的HT發(fā)生率顯著提高，并且梗阻與再通的間隔時間越長HT的發(fā)生率越高[2]。

2 尿酸的特性

2.1抗氧化作用 尿酸可通過多種途徑發(fā)揮抗氧化作用，AMES等[10]發(fā)現(xiàn)，生理濃度下尿酸通過清除單態(tài)氧、氫氧自由基、羥自由基等方式抑制脂質(zhì)和血紅蛋白的過氧化反應(yīng)，從而保護紅細(xì)胞免受過氧化損傷。此外，尿酸還可通過除自身直接與氧自由基反應(yīng)以外的機制實現(xiàn)抗氧化作用，DAVIES等[11]發(fā)現(xiàn)尿酸可與三價鐵離子形成穩(wěn)定的尿酸-三價鐵復(fù)合物，從而顯著抑制三價鐵離子催化的抗壞血酸的氧化反應(yīng)及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，而此過程中尿酸自身并不參與氧化還原反應(yīng)。

2.2尿酸的促炎及促氧化作用 既往有研究發(fā)現(xiàn)尿酸與促炎性細(xì)胞因子相關(guān)，粒細(xì)胞減少的小鼠在外源性注射尿酸后血漿中腫瘤壞死因子α等促炎性細(xì)胞因子水平較對照組顯著升高，并且使用別嘌呤醇、碳酸氫鈉等降尿酸藥物后，促炎性細(xì)胞因子濃度顯著降低[12]。此外，尿酸還可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的合成導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激增加，實驗中研究者將培養(yǎng)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的試管分為4組：一組作為對照組，其余3組給予不同濃度的尿酸，培養(yǎng)一段時間后發(fā)現(xiàn)，尿酸濃度越高的組中一氧化氮的濃度、內(nèi)皮一氧化氮合成酶的活性、細(xì)胞的凋亡率越高，隨后研究者又將內(nèi)皮細(xì)胞試管分為尿酸組、尿酸加外源性抗氧化劑組、對照組，檢測氧自由基的濃度后發(fā)現(xiàn)尿酸組中的氧自由基濃度較對照組明顯增加，而尿酸加外源性抗氧化劑組的氧自由基較尿酸組顯著降低并且與對照組差距不大[13]。

2.3氧化還原穿梭 在不同環(huán)境中尿酸作用可能并不單一，HAYDEN等[14]通過分析發(fā)現(xiàn)尿酸可能具備氧化還原穿梭特性，即尿酸在病理生理過程中表現(xiàn)出的抗氧化作用還是促氧化的作用與其所處的環(huán)境密切相關(guān)，如果所處環(huán)境中的其他抗氧化物質(zhì)的損耗或者氧化物質(zhì)供給增加會使尿酸由抗氧化穿梭到促氧化。

2.4尿酸作用的性別差異 尿酸作用在男性患者與女性患者中的差異已被多個研究證實[15-16]。一項納入5 700例患者的前瞻性隊列發(fā)現(xiàn)，尿酸為男性卒中的危險因素(RR=1.31,95%CI1.14～1.50)，對女性患者而言，尿酸與卒中發(fā)病無關(guān)(RR=1.13,95%CI0.94～1.36)[15]。另一篇納入2 686例中老年人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，男性患者中高尿酸組相對于低尿酸組發(fā)生腦微出血的比例更高(OR=2.46，P=0.013),與之相反，女性患者中高尿酸組相對于低尿酸組發(fā)生微出血的比例更低(OR=0.039，P=0.040)[16]。

尿酸性質(zhì)復(fù)雜，并且相比于基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)等已證實的與HT相關(guān)的血生化標(biāo)志物[17]，尿酸測定在臨床中更廣泛，控制尿酸水平較容易，因此尿酸與HT的關(guān)系具有重要的臨床意義，值得進一步明確。

3 尿酸與HT的臨床研究

3.1研究的概況 近年來，關(guān)于尿酸與HT的臨床研究逐漸增多，多個臨床研究均探討了尿酸與HT的關(guān)系。四川大學(xué)華西醫(yī)院SONG等[18]發(fā)表了一項納入了1 230例患者急性腦梗死的回顧研究：研究納入發(fā)病7 d以內(nèi)的缺血性卒中患者，入組患者在入院24 h內(nèi)完善頭顱CT檢查和靜脈抽血相關(guān)化驗，7 d內(nèi)復(fù)查頭顱MRI檢查或于神經(jīng)系統(tǒng)病情變化時行頭顱CT檢查，該研究發(fā)現(xiàn)相較于低尿酸三分位組的患者，高尿酸三分位組與中尿酸三分位組患者的HT發(fā)生率顯著降低(高尿酸三分位組：OR=0.033，95%CI0.013～0.086；中尿酸三分位組：OR=0.432，95%CI0.266～0.702)。另一項回顧性研究來自首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，該研究納入247例發(fā)病6 h內(nèi)接受了血管內(nèi)治療前循環(huán)缺血性卒中患者，患者治療前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分>5分，尿酸等抽血檢查在入院即完成，研究結(jié)果與CHEN等[19]研究結(jié)論類似，高尿酸四分位組患者HT的發(fā)生率更低(OR=0.383,95%CI0.173～0.848)，但短期預(yù)后各尿酸四分位組間無明顯差異。然而，來自南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院的YUAN等[20]的研究與前兩者的研究結(jié)論完全相反，即在611例接受了機械取栓治療的患者中，高尿酸組患者發(fā)生癥狀性HT的比例更大，并且其線性回歸模型中尿酸與HT呈倒U型相關(guān)，其納入、排除標(biāo)準(zhǔn)與首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院研究類似。此外，一項刊登在柳葉刀上的多中心隨機對照試驗URICO-ICTUS中，研究納入起病4.5 h內(nèi)重組人組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)溶栓的缺血性腦卒中患者，同時治療前NIHSS評分6～25分，排除痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或腎病史/近期攝入別嘌醇或鋰及血清肌酐濃度為114 μmol/L。研究者將411例接受溶栓治療的急性腦梗死患者分為兩組，一組給予外源性尿酸，另一組予以安慰劑，兩組癥狀性HT發(fā)生率并無顯著差異(RR=1.43,95%CI0.52～3.93,P=0.494)，兩組間良好預(yù)后比較也沒有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.23，95%CI0.96～1.56,P=0.099)[21]。

3.2研究結(jié)論的解讀 尿酸與HT的臨床研究結(jié)論并不統(tǒng)一，原因可能如下。(1)各研究納入患者所接受的治療差異較大：包括了接受溶栓治療的患者[21]、接受機械取栓治療的患者[20]、接受血管內(nèi)治療的患者(包括機械取栓和動脈溶栓)[19]、不限制治療措施的患者(包括接受了溶栓及取栓的患者和未接受溶栓及取栓的患者)[18]。溶栓作為HT的獨立危險因素已被證實[22]，因此其對研究尿酸與HT關(guān)系的影響不容忽視。取栓在既往研究中雖未能證實其與HT獨立相關(guān)[23]，但由于其再通治療的性質(zhì)與HT機制吻合，因此仍可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。(2)尿酸的兩面性：尿酸既具有抗氧化性[10]又具有促氧化作用[13]的兩面性在基礎(chǔ)研究中已經(jīng)被充分證實。臨床研究中尿酸的兩面性亦有體現(xiàn)，其與不良預(yù)后呈U型曲線的關(guān)系被多個研究者發(fā)現(xiàn)，SEET等[24]的研究中低尿酸水平(<280 μmol/L)與高尿酸水平(>410 μmol/L)的患者不良預(yù)后比例較高。另一項隊列研究對9 125名中年人進行了長達23年的隨訪，根據(jù)基線尿酸水平分為5個亞組，最低的與最高的五分位尿酸組的發(fā)生致死性卒中風(fēng)險增加，并且以作為出血性卒中結(jié)局指標(biāo)后，上述相關(guān)度更高[25]。因此相較于上述納入9 125名的大樣本隊列研究，目前關(guān)于尿酸與HT的臨床研究的樣本量相對較少，研究結(jié)論的不同可能僅系尿酸的兩面性在不同抽樣的具體表現(xiàn)而已。(3)納入人群入院時間不同：SONG等[18]的納入標(biāo)準(zhǔn)為卒中起病后7 d以內(nèi)的患者，上述其余3項臨床研究[19-21]納入人群的入院時間均限制在起病后6 h以內(nèi)。既往已有研究證實卒中患者的血尿酸水平會隨時間發(fā)生變化，其發(fā)現(xiàn)患者血尿酸水平在卒中發(fā)病后7 d內(nèi)隨時間逐步下降，此后逐步回升至基線水平，總體呈U型曲線[26]。因此，各研究中納入人群入院時間不同，亦可能導(dǎo)致研究間結(jié)論不一。

4 小結(jié)與展望

關(guān)于尿酸與HT的臨床研究數(shù)量仍較少，且結(jié)論不一致，其原因可能系研究間納入標(biāo)準(zhǔn)不同、接受的治療方案不同及尿酸作用的兩面性。目前大部分研究對象為接受溶栓和取栓等再灌注治療的患者，以未接受再灌注治療的患者為研究對象的較少，而這部分患者在臨床中占比更大，并且由于再灌注治療本身與HT的機制中的缺血再灌注機制一致，其對研究的干擾不可忽視，因此現(xiàn)有研究結(jié)論不足以闡明尿酸與HT的關(guān)系，且在臨床中的應(yīng)用受限。此外現(xiàn)有研究多為單中心回顧性研究，并且用于分析的尿酸數(shù)據(jù)僅為患者入院時單次測量的數(shù)據(jù)，缺乏對尿酸的動態(tài)監(jiān)測，尿酸與HT的具體關(guān)系仍需進一步探索。綜上，由于尿酸作用的復(fù)雜性及現(xiàn)有研究結(jié)論的不一致，目前尿酸與HT的關(guān)系仍不明確，因此仍需大型、多中心、前瞻性研究對接受不同治療的腦梗死患者血尿酸水平多次監(jiān)測以明確尿酸在腦梗死后HT發(fā)生過程中的作用。