老年人甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)性研究進(jìn)展

楊艷麗 崔岱

甲狀腺結(jié)節(jié)是最常見的甲狀腺疾病，其發(fā)病與遺傳、年齡、性別、碘營養(yǎng)狀態(tài)、頭頸部放射史等多種因素有關(guān)。在碘充足地區(qū)，觸診發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率約為1%～5%，而應(yīng)用高分辨超聲甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率可高達(dá)19%～68%[1]。老年人的甲狀腺結(jié)節(jié)患病率更高，文獻(xiàn)報(bào)道≥60歲人群中甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率近80%[2]，且老年病人中未分化癌、淋巴瘤等惡性度較高的甲狀腺腫瘤發(fā)生率較高，因此需重視老年人群甲狀腺結(jié)節(jié)的診治。

1 老年人甲狀腺結(jié)節(jié)臨床特點(diǎn)

1.1 結(jié)節(jié)患病率升高 老年人群甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率明顯高于中青年人群。然而，年齡與甲狀腺結(jié)節(jié)患病率是否存在線性正相關(guān)，目前尚有爭議。有學(xué)者認(rèn)為老年人甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率增高很大程度歸因于老年人群更廣泛采用超聲等影像學(xué)檢查進(jìn)行體檢。既往有研究認(rèn)為年齡通過“雙峰模式”影響甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率及良惡性，即在<30歲與>70歲的人群中檢出甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)升高[3]。但近期較多觀點(diǎn)認(rèn)為，年齡可能并非以“二分法”的方式影響分化型甲狀腺癌(DTC)的生物學(xué)行為及預(yù)后，而是通過“累積效應(yīng)”作用于甲狀腺結(jié)節(jié)，即DTC的行為除與年齡有一定的相關(guān)性外，與伴隨衰老出現(xiàn)的各種累積變化的相關(guān)性更強(qiáng)，包括基因突變、免疫衰老和激素變化等[4]，但具體機(jī)制尚不明確。

1.2 多發(fā)結(jié)節(jié)、較大結(jié)節(jié)的比例增高 老年病人中，多發(fā)結(jié)節(jié)、較大結(jié)節(jié)的發(fā)生率升高。Kwong等[5]研究提示，甲狀腺結(jié)節(jié)的數(shù)量與年齡呈線性關(guān)系。該研究按照年齡分層，發(fā)現(xiàn)>1 cm的甲狀腺結(jié)節(jié)在20～29歲組平均為1.55個(gè)，而>70歲組平均為2.21個(gè)，>70歲病人較大結(jié)節(jié)的數(shù)量較年輕病人增加43%。

1.3 良性結(jié)節(jié)為主，惡性結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)降低，但惡性度高的甲狀腺癌發(fā)病率升高 甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的發(fā)病率隨年齡升高而降低。一項(xiàng)甲狀腺細(xì)針穿刺(FNA)的研究發(fā)現(xiàn)，20～49歲組甲狀腺癌的患病率為17%～23%，而70歲(±14歲)的病人僅為13%，提示老年病人惡性結(jié)節(jié)的患病率降低[5]；老年病人中，雖然乳頭狀癌(PTC)的占比下降，但預(yù)后較差的病理類型，如甲狀腺髓樣癌、未分化癌、淋巴瘤的比例隨年齡逐漸升高，且這種趨勢(shì)在>45歲人群尤為明顯[6]。

1.4 甲狀腺癌預(yù)后較差，易復(fù)發(fā)，再次手術(shù)的比例較高 一項(xiàng)意大利的研究顯示，甲狀腺癌總體死亡率為3.53%，但老年病人可達(dá)22.5%[7]。推測(cè)其原因包括：(1)老年病人大多有基礎(chǔ)疾病或合并癥，如高血壓、冠心病等，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)；(2)隨著年齡增加，DTC可能去分化或轉(zhuǎn)分化，對(duì)放射性碘治療的反應(yīng)性降低；(3)老年病人診斷時(shí)相對(duì)較晚，腫瘤發(fā)生腺體外侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較大；(4)大部分DTC隨年齡增加其侵襲性增強(qiáng)，有研究發(fā)現(xiàn)超高齡組DTC的大小、數(shù)量、腺體外侵襲以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均明顯增加[8]；(5)盡管老年病人的微小乳頭狀癌較中青年進(jìn)展緩慢，但若發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可明顯影響老年病人預(yù)后，而對(duì)年輕病人的預(yù)后無明顯影響[9]；(6)年齡影響甲狀腺癌的復(fù)發(fā)，老年病人因腫瘤復(fù)發(fā)而再次手術(shù)的比例升高[10]。

2 老年人甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷

2.1 體格檢查 甲狀腺觸診可初步檢查甲狀腺結(jié)節(jié)，但一般只能觸及較大的結(jié)節(jié)。在無明顯缺碘的地區(qū)，通過頸部觸診的甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率約6%。觸診提示惡性的征象包括：結(jié)節(jié)質(zhì)地偏硬、活動(dòng)度欠佳、伴頸部淋巴結(jié)腫大等。

2.2 高分辨超聲 高分辨超聲目前被廣泛用于甲狀腺結(jié)節(jié)的篩查與評(píng)估，懷疑惡性的征象包括：邊界不清、伴微小鈣化、縱橫比大于1、結(jié)節(jié)內(nèi)血流紊亂等。通過超聲，>65歲老年人結(jié)節(jié)的檢出率近80%[2]。由美國放射學(xué)會(huì)(ACR)提出的甲狀腺成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(TI-RADS)現(xiàn)廣泛應(yīng)用于臨床，但是該系統(tǒng)在老年人群中的研究較少。史宜鑫等[11]研究發(fā)現(xiàn)，TI-RADS預(yù)測(cè)老年人群甲狀腺癌ROC曲線的AUC為0.731，以TI-RADS 3級(jí)(TR3)為臨界值診斷惡性結(jié)節(jié)的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值均明顯高于TR4；而以TR4為臨界值的特異性、準(zhǔn)確性和陽性預(yù)測(cè)值均明顯高于TR3，提示TI-RADS對(duì)老年甲狀腺結(jié)節(jié)有一定的診斷價(jià)值，但總的診斷效能不夠理想。師曉潔等[12]的研究也提示隨年齡的增長，TI-RADS的特異性和敏感性均有所下降，推測(cè)TI-RADS在老年人群中診斷效能下降的原因包括：(1)老年人甲狀腺結(jié)節(jié)往往病程長，瘤體易囊性變，而惡性結(jié)節(jié)囊性變與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫囊性變之間有時(shí)易混淆；(2)老年人甲狀腺疾病發(fā)病率較高，甲狀腺多源性疾病的聲像圖表現(xiàn)出復(fù)雜性，導(dǎo)致了聲圖像的難辨性；(3)老年病人低分化型甲狀腺癌的發(fā)病率有所增高，而高分辨超聲對(duì)這些惡性結(jié)節(jié)的診斷率有所下降。

2.3 FNA FNA是評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的較好方法，在>70歲的老年人群中，Wang等[13]通過FNA的細(xì)胞病理學(xué)標(biāo)本與手術(shù)后的組織病理標(biāo)本對(duì)比，發(fā)現(xiàn)FNA在術(shù)前可精確識(shí)別約2/3的良性結(jié)節(jié)，從而降低醫(yī)療成本，減輕病人心理負(fù)擔(dān)，對(duì)鑒別老年病人甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性有一定的臨床價(jià)值。

2.4 分子診斷 基因突變分析與Afirma基因表達(dá)分類器(GEC)等，可輔助診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在甲狀腺癌中較公認(rèn)的基因突變包括BRAF V600E突變、RAS基因家族突變、PAX8/PPARγ基因融合、RET/PTC基因融合、TERT突變等。 Elisei等[14]的研究顯示，PTC的BRAF基因突變與老年病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。于璐等[15]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NA聯(lián)合BRAF基因檢測(cè)可顯著提高老年病人甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的特異性和準(zhǔn)確性。TERT突變被證明和約70%的未分化甲狀腺癌相關(guān)[16]。另外，匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的ThyroSeq 基因組分類器可檢測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)甲狀腺癌中的基因突變，其中ThyroSeq v3敏感性為98%，特異性為81%[17]；Afirma GEC通過檢測(cè)細(xì)胞mRNA的表達(dá)模式將甲狀腺結(jié)節(jié)分為可疑惡性及良性[18]。 基因檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)在于陰性預(yù)測(cè)值較高，可以避免不必要的手術(shù)，但因費(fèi)用高昂，一般只作為補(bǔ)充方法，不常規(guī)應(yīng)用。

2.5 實(shí)驗(yàn)室檢查 美國甲狀腺學(xué)會(huì)(ATA)推薦對(duì)于甲狀腺結(jié)節(jié)應(yīng)常規(guī)檢測(cè)促甲狀腺激素(TSH)，若TSH降低需行放射性核素掃描排除高功能腺瘤[1]；若甲狀腺功能正常，需進(jìn)一步鑒別結(jié)節(jié)的良惡性。甲狀腺球蛋白(Tg)無法鑒別結(jié)節(jié)良惡性，但可評(píng)估甲狀腺癌治療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況，是PTC術(shù)后隨訪指標(biāo)之一[19]；降鈣素與癌胚抗原的檢測(cè)，有助于甲狀腺髓樣癌的早期診斷、惡性程度評(píng)估、術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)。但目前在甲狀腺結(jié)節(jié)中廣泛開展降鈣素檢測(cè)的價(jià)值并不充分， ATA指南不建議在甲狀腺結(jié)節(jié)病人中常規(guī)檢測(cè)降鈣素[1]。

2.6 CT、MRI、放射性核素掃描 CT、MRI可用于評(píng)估甲狀腺癌腺體外浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，另外可用于甲狀腺癌的分期；放射性核素掃描可判斷甲狀腺結(jié)節(jié)的功能狀態(tài)，如可識(shí)別出甲狀腺高功能腺瘤。

3 老年人甲狀腺結(jié)節(jié)的處理

由于老年病人甲狀腺結(jié)節(jié)多為良性，且易伴發(fā)其他疾病，國內(nèi)外指南大多建議避免非必要的手術(shù)治療[1]。但老年病人的甲狀腺癌可能更具侵襲性，因此早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)節(jié)，全面評(píng)估干預(yù)措施的利弊尤為重要。

3.1 隨訪觀察 ATA 2015版指南推薦超聲評(píng)估為良性或中度懷疑惡性者需12～24個(gè)月進(jìn)行再次評(píng)估；而細(xì)胞學(xué)顯示良性但超聲特征高度可疑的甲狀腺結(jié)節(jié)12個(gè)月內(nèi)需再次進(jìn)行FNA；對(duì)于基于超聲檢查和細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為良性的結(jié)節(jié)，如再次評(píng)估，至少在24個(gè)月后進(jìn)行[1]。

3.2 手術(shù)治療 主要用于有明顯壓迫癥狀或甲狀腺癌病人。研究發(fā)現(xiàn)老年甲狀腺結(jié)節(jié)病人術(shù)后住院時(shí)間延長，并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，分析主要可能與老年病人合并癥較多有關(guān)。Mekel等[20]報(bào)道≥80歲人群術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率可達(dá)24%，而年輕病人為9%；同時(shí)，老年病人中惡性結(jié)節(jié)的比例低于年輕病人[13]，故對(duì)于老年病人，應(yīng)綜合考慮其結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期壽命、伴發(fā)疾病、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等多重因素，加強(qiáng)術(shù)前評(píng)估、術(shù)后護(hù)理等，降低術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，避免不必要的手術(shù)。

3.3 放射碘治療 主要用于DTC中高危病人，研究表明放射碘劑量與腫瘤復(fù)發(fā)無明顯相關(guān)性[14]。當(dāng)放射性碘治療1年內(nèi)Tg> 2 ng/mL，應(yīng)篩查癌灶的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[14]。最近一項(xiàng)對(duì)2萬余例PTC病人的研究發(fā)現(xiàn)，放射碘治療使≥65歲病人的整體死亡風(fēng)險(xiǎn)降低29%，肯定了該方法對(duì)老年人的療效[21]。

3.4 熱消融治療 《甲狀腺良性結(jié)節(jié)、微小癌及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)熱消融(射頻、微波、激光)治療規(guī)范專家共識(shí)(2018版)》確定了甲狀腺結(jié)節(jié)熱消融的適應(yīng)證[22]。作為一種新型治療方式，熱消融治療可使結(jié)節(jié)體積明顯減少，但目前尚無充足的針對(duì)老年病人的療效評(píng)價(jià)與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.5 其他治療 對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或放射碘難治性甲狀腺癌，以索拉菲尼、樂伐替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑受到廣泛關(guān)注。索拉菲尼主要通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、受體酪氨酸激酶(RET)、BRAF V600E、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)等發(fā)揮治療作用，但其有導(dǎo)致高血壓、腎衰竭等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[23]；除此之外，凡德替尼作為首個(gè)治療甲狀腺髓樣癌的靶向藥物，通過抑制RET、VEGFR以及表皮生長因子受體(EGFR)抑制腫瘤生長；免疫檢查點(diǎn)抑制劑是免疫治療的一種，通過阻斷免疫調(diào)節(jié)途徑，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，主要包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞A(CTLA)-4單抗和程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑等[14]。但上述新型藥物在老年甲狀腺癌病人中的安全性及有效性有待更多研究證實(shí)。

4 小結(jié)與展望

老年甲狀腺結(jié)節(jié)病人低分化或未分化癌的比例增高，且老年病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，因此需重視老年人群甲狀腺結(jié)節(jié)的早期診斷，對(duì)檢出的甲狀腺結(jié)節(jié)應(yīng)謹(jǐn)慎制定個(gè)體化診療方案。未來，隨著對(duì)甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)發(fā)病機(jī)制的深入研究以及對(duì)老年人群甲狀腺結(jié)節(jié)診治循證證據(jù)的不斷積累，將有助于更好地指導(dǎo)老年人群甲狀腺結(jié)節(jié)的評(píng)估及治療。