血氧水平依賴磁共振成像技術(shù)在心血管疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

師軻，楊志剛，郭應(yīng)坤，李媛*

血氧水平依賴磁共振成像技術(shù)(blood oxygen level dependent magnetic resonance，BOLD-MR)是一種通過檢測(cè)組織中脫氧血紅蛋白水平高低來反映局部血氧代謝情況的功能MR 成像技術(shù)。20 世紀(jì)30 年代，Pauling 在研究血紅蛋白結(jié)構(gòu)時(shí)發(fā)現(xiàn)脫氧血紅蛋白每個(gè)血紅素亞基包含4個(gè)不成對(duì)電子，并首次描述這種結(jié)構(gòu)在磁場(chǎng)中具有順磁性，可縮短橫向弛豫時(shí)間，即BOLD效應(yīng)，該發(fā)現(xiàn)為后來BOLD-MR的臨床應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)[1]。最初BOLD-MR 主要用于評(píng)價(jià)腦缺血性疾病如腦卒中，之后也用于顱內(nèi)腫瘤、精神疾病及代謝性疾病等相關(guān)研究[2-6]。BOLD-MR 可在不依賴對(duì)比劑的情況下無創(chuàng)地評(píng)價(jià)腦組織氧代謝活動(dòng)，它在解釋氧代謝相關(guān)病理生理過程中顯示出較大的發(fā)展前景。近年來，該技術(shù)在心血管疾病中的應(yīng)用日益增多，本文就近年來BOLD-MR在心血管疾病的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 成像原理

心臟BOLD-MR 的掃描方案為靜息態(tài)聯(lián)合負(fù)荷態(tài)(往往通過血管擴(kuò)張藥物實(shí)現(xiàn))掃描，并以兩種狀態(tài)下氧合水平信號(hào)變化率(Δsignal intensity，ΔSI)分析局部心肌血氧代謝情況。其基本原理主要基于冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備的生理特點(diǎn)：正常心肌氧合水平與冠狀動(dòng)脈血流之間保持動(dòng)態(tài)平衡，冠狀動(dòng)脈在一定范圍內(nèi)通過調(diào)節(jié)自身血流來滿足心肌氧代謝需求，負(fù)荷態(tài)正常心肌冠狀動(dòng)脈血流增加，氧合血紅蛋白水平增高，故ΔSI 增高；而缺血心肌冠狀動(dòng)脈調(diào)節(jié)功能受損，冠狀動(dòng)脈在靜息態(tài)已動(dòng)用血流儲(chǔ)備以滿足心肌氧代謝，負(fù)荷態(tài)由于微循環(huán)功能障礙，冠狀動(dòng)脈不能進(jìn)一步擴(kuò)張導(dǎo)致血流量不能相應(yīng)增加，加之心肌氧消耗量增加，最終導(dǎo)致脫氧血紅蛋白水平增高，故ΔSI降低。

2 臨床應(yīng)用

2.1 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

BOLD-MR 在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease，CAD)中的相關(guān)研究最多也最為深入，早期研究顯示BOLD-MR 在識(shí)別心肌缺血以及評(píng)價(jià)心肌氧代謝方面有較大優(yōu)勢(shì)[7-10]。近年來，研究人員利用BOLD-MR 進(jìn)一步闡述了心肌缺血與缺氧之間的關(guān)系。Karamitsos 等[11]通過比較PET-CT 心肌血流和BOLD 心肌氧代謝發(fā)現(xiàn)，正常心肌、遠(yuǎn)處心肌及缺血心肌血流與ΔSI 均逐漸降低，但二者的一致性和相關(guān)性較低(κ=0.50，r=0.37)，具體而言，PET-CT 顯示的心肌血流降低的節(jié)段中有40%其ΔSI 并未降低，即缺血心肌未必缺氧。因此，Karamitsos 等[11]推測(cè)PET-CT 提示缺血的節(jié)段仍然保持正常的氧合水平信號(hào)說明BOLD技術(shù)才能真實(shí)反映心肌血氧代謝狀態(tài)。有關(guān)CAD缺血心肌氧代謝與血流的“分離”現(xiàn)象，研究人員推測(cè)可能是缺血心肌微循環(huán)血流減少后，心肌細(xì)胞適應(yīng)性主動(dòng)下調(diào)耗氧量到最低限度以維持基本供應(yīng)，此時(shí)可維持心肌微循環(huán)中氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白的穩(wěn)定水平，故心肌氧合水平信號(hào)可無明顯變化，故BOLD 技術(shù)是評(píng)價(jià)心肌缺氧更客觀的影像學(xué)手段。

冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)是評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄和心肌缺血嚴(yán)重程度的功能學(xué)指標(biāo)。Walcher 等[13]研究顯示FFR 與相應(yīng)供血區(qū)心肌節(jié)段SI 呈正相關(guān)，若以FFR=0.8 作為冠狀動(dòng)脈狹窄的分組依據(jù)，狹窄組心肌節(jié)段SI低于無狹窄組，SI識(shí)別冠狀動(dòng)脈狹窄有較高的靈敏度。Luu 等[14]觀察發(fā)現(xiàn)缺血心肌(FFR＜0.8)ΔSI 降低，而ΔSI＞0%的心肌FFR 高于ΔSI≤0%的心肌；此外，若以ΔSI=0%為參考，得到缺血心肌FFR=0.54，因此FFR=0.8或許高估了缺血心肌的范圍，而FFR=0.54或許能更準(zhǔn)確地識(shí)別缺血心肌。

2.2 急性心肌梗死

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是心血管疾病致死的首要原因。Chen等[15]對(duì)AMI患者進(jìn)行連續(xù)多次MR 掃描，結(jié)果顯示梗死心肌SI 低于遠(yuǎn)處心肌，其中伴有出血的梗死心肌由于受鐵沉積的影響SI 降低最顯著。更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病初期梗死心肌周圍可挽救心肌SI 高于遠(yuǎn)處心肌，隨著病程推移，前者SI 逐漸恢復(fù)至正常水平，該結(jié)果可能反映了發(fā)病過程中炎細(xì)胞浸潤(rùn)的程度，這為進(jìn)一步研究AMI心室重構(gòu)提供了新的途徑。

2.3 肥厚型心肌病

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是以基因型和表型異質(zhì)性為特征的、有遺傳傾向的原發(fā)性心肌病，是青少年人群心源性猝死的主要原因之一[16]。Karamitsos 等[17]研究顯示，HCM 突變基因攜帶者心肌灌注接近正常水平，但HCM 突變基因攜帶者ΔSI 低于正常對(duì)照者和運(yùn)動(dòng)員[(10.4±2.0)% vs (18.9±1.4)% vs (18.7±2.0)%；P＜0.05]，提示HCM 突變基因攜帶者心肌氧代謝出現(xiàn)異常，而這種異常在HCM 患者中表現(xiàn)尤為突出[(10.4±2.0)% vs(6.9±1.4)%]。隨著心肌厚度的增加，HCM 突變基因攜帶者ΔSI 與心肌灌注均逐漸降低，但前者出現(xiàn)異常早于后者。研究人員認(rèn)為HCM 突變基因攜帶者盡管尚無心肌肥厚的表現(xiàn)，但心肌收縮能耗增加，加之微血管密度相對(duì)降低，負(fù)荷狀態(tài)微循環(huán)儲(chǔ)備功能不能進(jìn)一步提高，從而導(dǎo)致SI 降低，故心肌氧代謝受損或可作為HCM 預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。有研究以HCM最常見的基因突變類型MYBPC-3為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)MYBPC-3突變基因患者及攜帶者心肌ΔSI低于正常對(duì)照組[(-5±3)% vs(2±4)% vs (15±4)%；P＜0.05]；另外，HCM患者早期心肌運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)為舒張功能障礙，但該研究并未發(fā)現(xiàn)SI與左心室舒張功能的相關(guān)性，故研究人員推測(cè)肥厚心肌氧代謝異?？赡茉缬谑鎻埞δ苷系K，BOLD-MR 或許可作為早期診斷HCM 代謝異常的手段[18]。此外，最近一項(xiàng)研究提示HCM 心肌纖維化可能與心肌缺氧有一定聯(lián)系，在該研究中，多數(shù)乏氧的心肌節(jié)段native T1≥1290 ms，ECV≥28%[19]。

2.4 擴(kuò)張型心肌病

擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是以單側(cè)或雙側(cè)心腔擴(kuò)大，心肌收縮功能減退為主要表現(xiàn)[16]。Dass等[20]研究顯示負(fù)荷態(tài)DCM 患者較正常對(duì)照組心肌灌注減低，但ΔSI 與后者相比無明顯差異[(17±3)% vs (20±2)%；P＜0.05]，其原因在于DCM 心肌細(xì)胞密度減低，微血管數(shù)量減少，因此微循環(huán)功能障礙對(duì)心肌氧代謝的影響作用減弱。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)吸氧后患者血氧濃度升高并不能顯著改善心肌PCr/ATP，故認(rèn)為缺氧在DCM 病理生理過程并非關(guān)鍵性因素，針對(duì)DCM的治療應(yīng)著眼于心肌功能和代謝。

2.5 高血壓心臟病

Chen 等[21]的研究顯示靜息態(tài)肥厚心肌與非肥厚心肌較正常對(duì)照組氧合水平信號(hào)(T2*)降低[(23.78±3.09) ms vs(28.64±4.23) ms vs (30.77±2.71) ms；P＜0.05]。這可能是由于肥厚心肌代償性收縮力增強(qiáng)使得耗氧量增加，加之肥厚心肌微血管相對(duì)密度降低，故靜息態(tài)T2*降低；非肥厚心肌雖未表現(xiàn)出形態(tài)學(xué)異常，但心肌耗氧量仍然有所增加，故T2*也降低。

2.6 心衰

Nagao 等[22]比較了吸入純氧后和常規(guī)室內(nèi)氧濃度環(huán)境下心衰(heart failure，HF)患者心肌氧合水平信號(hào)(T2*)，結(jié)果顯示兩種不同氧濃度環(huán)境下ΔT2*與心肺運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)峰值耗氧量(Peak VO2)和氧脈沖(O2Pulse)均有一定相關(guān)性，BOLD-MR檢查過程更簡(jiǎn)便、更安全，可作為傳統(tǒng)心肺運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)的替代方案輔助診斷HF。此外，在上述兩種不同氧濃度環(huán)境下，HF 患者T2*差 異 較 大[T2*-oxy：(29.9±7.3) ms vs T2*-air：(26.7±6.0) ms；P＜0.05]，對(duì)此，研究人員推測(cè)HF 患者由于心肌細(xì)胞數(shù)量減少以及間質(zhì)纖維化，心肌微血管密度相對(duì)增加，吸入純氧后，血中氧合血紅蛋白增加，但存活的心肌由于能量代謝障礙，無法攝取更多的氧，心肌微環(huán)境脫氧血紅蛋白并未顯著增加，因此T2*反而增高。

2.7 心瓣膜病

主動(dòng)脈瓣狹窄(aortic valve stenosis，AS)是最常見的心瓣膜病，主要由風(fēng)濕性心臟病、老年退行性改變或先天結(jié)構(gòu)異常所致。Mahmod 等[23]發(fā)現(xiàn)AS 患者ΔSI、圓周應(yīng)力、磷酸肌酸/ATP 比值均不同程度降低。AS 患者SI 與PCr/ATP 比值正相關(guān)(r=0.47)，與圓周應(yīng)力負(fù)相關(guān)(r=-0.51)，表明肥厚心肌運(yùn)動(dòng)功能受損的同時(shí)，伴有氧代謝和能量代謝障礙。在接受主動(dòng)脈瓣置換后8 個(gè)月，這些患者ΔSI 較前增高[(5.1±8.9)% vs (15.6±7.0)%；P＜0.05]，表明AS 解除后心肌后負(fù)荷得以緩解、微循環(huán)狀態(tài)改善，故心肌氧合水平增高。由此可見，BOLD-MR可為AS患者手術(shù)效果提供評(píng)價(jià)依據(jù)。

2.8 糖尿病心肌病

糖尿病心肌病是指有明確糖尿病史的同時(shí)伴發(fā)心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，并排除缺血性心肌病等可引起心肌病變的原發(fā)心臟疾病[24]。Levelt等[25]納入了病程約7年且血糖控制良好的糖尿病患者，通過與正常對(duì)照者的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，盡管糖尿病患者病情控制良好，負(fù)荷態(tài)ΔSI 仍然降低[(17.1±7.2)% vs(7.3±7.8)%；P＞0.05]，PCr/ATP 比值下降，二者之間呈正相關(guān)(r=0.32)，表明糖尿病患者氧代謝與能量代謝同時(shí)出現(xiàn)異常，這與前述DCM的表現(xiàn)不同，故以BOLD技術(shù)為代表的MR技術(shù)不僅有利于發(fā)現(xiàn)亞臨床階段心肌代謝的異常，更有利于闡明不同病理生理狀態(tài)下心肌代謝的差異。

2.9 心臟X綜合征

心臟X 綜合征(cardiac syndrome X，CSX)是一類少見的心臟病，患者通常表現(xiàn)有類似心絞痛的臨床癥狀，但冠狀動(dòng)脈造影未見明顯狹窄，其發(fā)病可能與心肌微循環(huán)功能障礙有關(guān)[26]。Karamitsos 等[27]的研究顯示患者與正常對(duì)照組相比心肌SI 并無明顯差異。由于CSX 的確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚，CSX是否會(huì)引起心肌缺血以及氧代謝異常尚需進(jìn)一步明確。

2.10 慢性腎功能衰竭

慢性腎功能衰竭(chronic renal failure，CRF)由于腎單位進(jìn)行性破壞導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，代謝廢物、毒物潴留加之腎臟內(nèi)分泌功能障礙，心肌亦不同程度受到損害。Parnham等[28]研究發(fā)現(xiàn)CRF 患者BOLD-SI 較健康對(duì)照者降低，BOLD-SI降低與腎小球?yàn)V過率高低有顯著相關(guān)性(β=0.16，P＜0.001)。另一項(xiàng)研究對(duì)CRF 患者的隨訪結(jié)果顯示，負(fù)荷態(tài)BOLD-MR 心肌氧代謝信號(hào)降低的患者預(yù)后較差(HR=3.09，P=0.05)[29]。

3 應(yīng)用前景

BOLD-MR 使用血管擴(kuò)張藥物(雙嘧達(dá)莫或腺苷等)可能引起受檢者頭痛、眩暈、顏面潮紅、胸痛等表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可誘發(fā)惡性心律失常甚至心源性猝死[30]。

BOLD 信號(hào)主要受冠狀動(dòng)脈微循環(huán)血流量、血氧飽和度和組織攝氧程度等因素決定。血管擴(kuò)張藥物主要使微循環(huán)血流量增加以改變氧合水平信號(hào)。CO2作為機(jī)體的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，在冠狀動(dòng)脈血循環(huán)中起著重要的作用：生理狀態(tài)血中CO2增多時(shí)，冠狀動(dòng)脈將反射性擴(kuò)張以維持心肌血供與養(yǎng)分，保障心肌收縮的正常功能。Guensch 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，屏氣一定時(shí)間心肌SI 與血中PCO2呈正相關(guān)，而與PO2無相關(guān)性。若屏氣前配合快速通氣，則可顯著縮短屏氣時(shí)間，其原因在于人體在快速呼吸時(shí)處于過度換氣狀態(tài)，血中CO2降低導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈相對(duì)收縮，脫氧血紅蛋白增加導(dǎo)致SI 降低，此時(shí)屏氣冠狀動(dòng)脈血氧水平上升會(huì)更加顯著。Guensch 等[32]的研究中受試者先過度通氣60 s，隨后再屏氣15 s后即可獲得與負(fù)荷態(tài)接近的效果[ΔSI：(7.6±5.7)% vs (3.9±6.5)%；P＞0.05]，從而提高了該檢查的可耐受性。

目前屏氣后BOLD-MR 已在缺血性心肌病中得到初步應(yīng)用。Fischer 等[33]的試驗(yàn)表明，若屏氣前過度通氣再行BOLD-MR 掃描，缺血心肌ΔSI 較正常心肌更為顯著，并與FFR呈正相關(guān)。最近的研究顯示，過度通氣時(shí)正常心肌SI 變化明顯高于缺血心肌[(-9.6±6.8)% vs (-3.1±6.5)%；P＜0.05]，提示缺血心肌耗氧量減少；而屏氣時(shí)正常心肌SI 變化同樣高于缺血心肌[(11.3±6.1)% vs (2.1±4.4)%；P＜0.05]，得到與負(fù)荷態(tài)掃描類似的BOLD 信號(hào)表現(xiàn)[34]。Yang等[35]利用計(jì)算機(jī)后處理技術(shù)融合圖像有助于減少圖像噪聲，進(jìn)而捕捉到心肌氧代謝信號(hào)的細(xì)微變化。由此可見，基于屏氣掃描的BOLD-MR 氧代謝評(píng)價(jià)在將來有望應(yīng)用于更多心血管疾病。

綜上所述，BOLD-MR 是一種無創(chuàng)的心肌氧代謝評(píng)價(jià)手段，其最大的優(yōu)勢(shì)在于不依賴外源性對(duì)比劑。與傳統(tǒng)的MR 技術(shù)相比，BOLD-MR 有利于早期發(fā)現(xiàn)心肌代謝異常，以進(jìn)一步解釋心血管疾病的病理生理改變，從而為臨床診斷治療提供更多依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。