結(jié)構(gòu)和功能MRI預測腦震蕩后綜合征的研究進展

黃文靜，樊鳳仙，張鵬飛，王俊，張靜

創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)是一項世界性的公眾健康問題，發(fā)病率、死亡率高，經(jīng)濟損失大，通常發(fā)生在車禍、擊打、運動及工業(yè)事故之后，國外也可見于軍隊爆炸傷。輕度創(chuàng)傷性腦損傷(mild TBI，mTBI)俗稱腦震蕩，是TBI 最常見的類型，是與癡呆癥最相關(guān)的危險因素，美國每年約170 萬人診斷為TBI，其中70%～90%為mTBI[1]，美國康復醫(yī)學會對mTBI 的定義是傷后出現(xiàn)意識喪失(＜30 min)、失憶(＜24 h)、精神狀態(tài)改變(眩暈、無方向感、精神迷亂等)并伴有暫時或持續(xù)的局部神經(jīng)功能缺損，24 h內(nèi)格拉斯哥昏迷評分≥13 分[2]。大部分患者的癥狀在3 個月內(nèi)恢復，然而20%～30%的患者存在持續(xù)功能紊亂，表現(xiàn)為軀體、行為、認知或神經(jīng)心理障礙，發(fā)展為腦震蕩后綜合征(post-concussion syndrome，PCS)[3]。mTBI 患者最初臨床表現(xiàn)輕且常規(guī)CT 和MRI 檢查無陽性發(fā)現(xiàn)，“輕度”的分類忽略了患者長期的神經(jīng)精神后遺癥。因此，早期識別PCS 高風險患者、評估m(xù)TBI 傷情及監(jiān)測預后成為當代醫(yī)學的重點難題之一。本文對mTBI 腦結(jié)構(gòu)和功能影像學研究現(xiàn)狀進行綜述，為探索認知mTBI 相關(guān)腦細微改變并進一步預測PSC 的發(fā)生提供思路。

1 腦結(jié)構(gòu)影像學在mTBI的研究進展

1.1 基于體素的形態(tài)學測量和基于皮層的形態(tài)學測量評價皮層厚度與體積改變

mTBI 會對精神功能造成短暫或持續(xù)的損害，這種損害是由潛在的神經(jīng)生物學改變引起的。基于體素的形態(tài)學測量(voxel-based morphometry，VBM)和基于皮層的形態(tài)學測量(surface-based morphometry，SBM)可以通過T1 加權(quán)成像對感興趣區(qū)域或整個大腦進行重建，提取皮層及皮層下測量值，量化大腦結(jié)構(gòu)信息。

VBM通過先進的圖像分割和配準算法，可以精確計算灰白質(zhì)體積和密度指標。研究發(fā)現(xiàn)僅一次腦震蕩就可導致大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生可測量的變化[4]，Zhou 等[5]經(jīng)過1 年的縱向隨訪發(fā)現(xiàn)mTBI 患者全腦和局部腦萎縮，主要集中在雙側(cè)扣帶回前部白質(zhì)、左側(cè)扣帶回峽部白質(zhì)和楔前葉灰質(zhì)。Burrowes 等[6]發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后頭痛患者在左側(cè)顳蓋、顳頂葉、額上回、右側(cè)額中回、額上回及頂前區(qū)有廣泛的灰質(zhì)體積減少，與創(chuàng)傷后頭痛風險增加有關(guān)。在由mTBI引起的創(chuàng)傷后應激障礙中，一項Meta分析發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)體積減少主要發(fā)生在雙側(cè)前額葉皮質(zhì)、前中部扣帶皮質(zhì)、紋狀體、島葉、左側(cè)海馬和杏仁核[7]，前中部扣帶皮層是與恐懼條件反射相關(guān)的重要腦區(qū)，其功能中斷可能促進創(chuàng)傷后應激障礙的核心癥狀。而Killgore等[8]發(fā)現(xiàn)損傷后隨著時間的延長，前額葉腹內(nèi)側(cè)皮層和右側(cè)梭狀回的灰質(zhì)體積增大，患者在視覺空間和情緒功能方面的神經(jīng)認知表現(xiàn)也越好。上述研究說明mTBI 后腦皮質(zhì)區(qū)域通常會出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性變化，內(nèi)側(cè)前額葉皮層-邊緣系統(tǒng)-紋狀體系統(tǒng)可能是急性單一創(chuàng)傷事件受影響的主要腦系統(tǒng)，在創(chuàng)傷后神經(jīng)認知表現(xiàn)差的患者呈現(xiàn)出灰質(zhì)體積減小，而表現(xiàn)好的患者在大腦中涉及情緒調(diào)節(jié)的皮質(zhì)區(qū)域顯示出代償性重塑。

SBM 通過對顱腦組織分割與皮層重建，可以計算皮層指標，包括皮層厚度、曲率、腦溝深度等。一項對機動車事故的研究顯示，急性期mTBI 組在左側(cè)額中回下部和右側(cè)楔前葉皮質(zhì)較厚，右側(cè)楔前葉皮質(zhì)厚度與急性創(chuàng)傷性應激癥狀呈正相關(guān)[9]。在慢性期，Bigler 等[10]發(fā)現(xiàn)跌倒損傷的兒童表現(xiàn)出額顳區(qū)域皮層變薄，與損傷后6 個月癥狀報告增加相關(guān)，Tate等[11]發(fā)現(xiàn)在遭受過輕度爆炸傷的軍人左側(cè)額上回和顳葉的皮層變薄，與聽力下降有關(guān)。另一項研究也發(fā)現(xiàn)爆炸傷mTBI 組的皮層更薄，表現(xiàn)在雙側(cè)額葉、眶葉、扣帶回和島葉皮質(zhì)，與創(chuàng)傷后應激障礙和神經(jīng)行為癥狀得分顯著相關(guān)[12]。一項對80例mTBI退伍軍人的研究發(fā)現(xiàn)，暴露于沖擊波的退伍軍人組額區(qū)皮質(zhì)明顯變薄(左側(cè)眶額皮質(zhì)、左額中回、右額下回)，皮層厚度降低與認知能力下降有關(guān)[13]。Santhanam 等[14]發(fā)現(xiàn)遭受過mTBI 的軍人，雙側(cè)頂葉和左額顳葉皮質(zhì)變薄，并且mTBI病史加速了與年齡相關(guān)的皮質(zhì)變薄。以上研究提示mTBI 患者存在額顳葉皮質(zhì)變薄的風險，與較差的認知、執(zhí)行功能有關(guān)。

1.2 擴散張量成像、神經(jīng)突方向離散度與密度成像評價腦白質(zhì)纖維束微觀結(jié)構(gòu)改變

擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)通過計算水分子的擴散程度和擴散方向，可以直觀顯示腦白質(zhì)纖維束微觀結(jié)構(gòu)的變化及完整性，已經(jīng)廣泛應用于mTBI 的研究。人類和動物的研究均發(fā)現(xiàn)了傷后腦白質(zhì)的演變過程[15]，一項對傷后1～30 d 幼鼠的研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)前額葉皮層、齒狀核、杏仁核和邊緣下區(qū)的星形膠質(zhì)細胞增生與DTI 的改變有關(guān)，推測與mTBI 后的病理生理過程和長期結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[16]。在mTBI 急性期，研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)內(nèi)囊前肢和右額枕下束的分數(shù)各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值變化與信息處理速度相關(guān)[17]，Bai 等[18]通過機器學習提取FA，發(fā)現(xiàn)額葉、大腦半球間和丘腦投射纖維束損傷，也可以作為患者信息處理速度缺陷的預測指標，預測準確率為92%。在mTBI頭痛患者中，連接前額葉皮層和頂葉皮層的左上縱束以及連接前額葉皮層和前扣帶皮層的右側(cè)丘腦前輻射顯著異常，與疼痛情感調(diào)節(jié)功能密切相關(guān)[19]。在mTBI 慢性期，研究發(fā)現(xiàn)胼胝體完整性喪失長達1年，與認知功能下降有關(guān)[20]。Mohammadian等[21]發(fā)現(xiàn)患者的FA明顯降低，并且在FA的顯著體素的主纖維方向上發(fā)現(xiàn)多個白質(zhì)改變簇，與患者的功能結(jié)果相關(guān)。以上研究表明，mTBI能導致腦白質(zhì)纖維束發(fā)生持續(xù)性改變，通常發(fā)生額葉皮質(zhì)環(huán)路、丘腦皮質(zhì)環(huán)路和其他連接或投射額葉的纖維束，與預后相關(guān)，但未來需要更多的研究來驗證這一研究結(jié)果。

神經(jīng)突方向離散度與密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)是一種新的高階擴散成像，可以評估腦微觀結(jié)構(gòu)變化并顯示出獨特的纖維結(jié)構(gòu)模式，反映更多局灶性病灶。Cheng 等[22]應用神經(jīng)突密度指數(shù)(neurite density index，NDI)對海灣戰(zhàn)爭退伍軍人研究發(fā)現(xiàn)，由于生物武器和mTBI 導致的額部和邊緣系統(tǒng)特有的顯微結(jié)構(gòu)變化，與血液促炎細胞因子上調(diào)相關(guān)，并與疲勞和睡眠較差相關(guān)。Palacios 等[23]利用DTI 和NODDI 觀察mTBI 后白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)急性期FA 減小與相應白質(zhì)節(jié)點上自由水含量的升高有關(guān)，慢性期軸突密度下降與損傷所致的軸突變性有關(guān)，NODDI 可以更敏感地檢測到軸索損傷。因此，NODDI是一種比DTI 更敏感、更特異地反映mTBI 所致的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變的生物標志物，未來值得進一步研究。

2 腦功能影像學在mTBI的研究進展

2.1 靜息態(tài)fMRI評價腦功能連接改變

靜息態(tài)fMRI 通過測量血氧水平依賴信號的波動間接研究腦功能改變，操作方便，可得到穩(wěn)定的研究結(jié)果，常用的計算指標是功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)，可以反映腦區(qū)間功能連接強度。分析方法包括獨立成分分析(independent component analysis，ICA)和種子分析法。

ICA是一種盲源分離技術(shù)，能從多變量統(tǒng)計數(shù)據(jù)中找到隱含成分，從而提取不同的腦網(wǎng)絡。D'Souza 等[24]通過ICA 將mTBI大腦活動分解成一系列子網(wǎng)絡，發(fā)現(xiàn)默認網(wǎng)絡、中央執(zhí)行網(wǎng)絡、軀體-運動網(wǎng)絡及聽覺網(wǎng)絡等多個網(wǎng)絡FC 降低，與腦震蕩后癥狀的嚴重程度呈負相關(guān)。另一項研究發(fā)現(xiàn)急性期mTBI的凸顯網(wǎng)絡、感覺運動網(wǎng)絡、默認網(wǎng)絡、執(zhí)行控制網(wǎng)絡、視覺網(wǎng)絡和小腦網(wǎng)絡的FC 均有改變，網(wǎng)絡功能分離與認知損害之間存在相關(guān)性[25]。Banks 等[26]將丘腦作為種子點，發(fā)現(xiàn)急性期丘腦和背側(cè)注意網(wǎng)絡之間以及丘腦和額頂葉控制網(wǎng)絡之間的FC降低，患者出現(xiàn)疼痛、抑郁癥狀、創(chuàng)傷后應激障礙癥狀增加。在創(chuàng)傷后頭痛患者中，以下丘腦作為種子點，研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)額中回與雙側(cè)下丘腦、右側(cè)額上回與左側(cè)下丘腦的FC 顯著降低，與頭痛頻率和頭痛強度呈顯著正相關(guān)[27]。另一項研究選擇中腦導水管周圍灰質(zhì)為種子點，發(fā)現(xiàn)其與右側(cè)楔前葉和頂下小葉的功能連接強度成為預測mTBI患者3個月內(nèi)持續(xù)頭痛的重要指標[28]。Lu 等[29]以黑質(zhì)作為種子點，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)黑質(zhì)與雙側(cè)島葉的FC 降低，與雙側(cè)楔前葉的FC 增強，這些改變與神經(jīng)認知功能有關(guān)。以上研究表明mTBI 患者存在廣泛的腦網(wǎng)絡FC 損傷和整合，不同種子點可能作為一種生物標志物應用于PCS 的預測，但目前研究重復性較少且結(jié)果存在異質(zhì)性，因此未來需更多基于靜息態(tài)fMRI 的研究來證實上述觀點及尋找特異性FC改變。

2.2 動脈自旋標記、動脈自旋標記-腦血流量網(wǎng)絡評價腦組織灌注

動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)以自由擴散的水作為內(nèi)源性對比劑，能夠非侵入性地評估腦血管生理學，評價組織灌注水平，可以直接獲得定量腦血流量(cerebral blood flow，CBF)。Churchill 等[30]測 量70 例mTBI運動員的腦血流量，發(fā)現(xiàn)癥狀嚴重程度與CBF增加有關(guān)，主要表現(xiàn)在后部皮質(zhì)和小腦區(qū)域，而認知癥狀更嚴重的運動員表現(xiàn)為額葉皮層下的CBF減低。這與Stephens等[31]的研究結(jié)果一致，該研究發(fā)現(xiàn)在運動相關(guān)腦損傷后2 周，左背側(cè)前扣帶皮層和左側(cè)島葉的相對CBF 顯著高于對照組，左背側(cè)前扣帶皮層的相對CBF持續(xù)升高至傷后6周，存在身體癥狀的運動員灌注更高。Ge 等[32]也發(fā)現(xiàn)mTBI 患者雙側(cè)丘腦CBF 顯著減低，與神經(jīng)認知功能減弱明顯相關(guān)，包括反應處理速度、學習記憶能力、言語流暢性以及執(zhí)行功能等。以上研究結(jié)果說明身體癥狀和認知癥狀腦血流的差異，為PCS 的發(fā)生機制提供了重要信息。

ASL-CBF 網(wǎng)絡改變已經(jīng)廣泛用于精神分裂癥和自閉癥人群，研究表明CBF 的同步波動發(fā)生在相應的皮質(zhì)區(qū)域，CBF 構(gòu)建的網(wǎng)絡與解剖或功能構(gòu)建的網(wǎng)絡具有相似的網(wǎng)絡特征連接[33]。Li等[34]研究發(fā)現(xiàn)mTBI急性期，右側(cè)小腦后葉與右側(cè)梭狀回和雙側(cè)顳下回之間、左側(cè)額上回與左側(cè)枕中回之間、右側(cè)額上回與右側(cè)梭狀回和海馬旁回之間的CBF 分離，mTBI 同時存在CBF 異常和CBF 連接缺陷，可能是患者認知損害的基礎(chǔ)。ASL-CBF 連通性在mTBI 中研究較少，未來需進行更多的前瞻性研究進一步揭示PCS發(fā)生機制。

2.3 磁共振波譜評價腦組織代謝

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)利用磁共振化學位移原理來分析生物組織中代謝產(chǎn)物及分子成分，可以評估腦細胞結(jié)構(gòu)的微觀變化和神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)化學變化。Veeramuthu 等[35]發(fā)現(xiàn)急性期復雜mTBI 比簡單mTBI 的N-乙酰天門冬氨酸(N-Acetyl-L-aspartic acid，NAA)值更低，NAA/肌酸可能作為生物標志物量化損傷的嚴重程度。NAA 降低表明神經(jīng)元受損，膽堿升高提示膠質(zhì)異常，這些改變與臨床預后相關(guān)，可用于檢測mTBI 的恢復情況[36]。一項薈萃分析對4項研究，50例mTBI患者進行分析，得出同樣的結(jié)果，并且發(fā)現(xiàn)谷氨酸升高代表了大腦代謝紊亂[37]。MRS可以提示創(chuàng)傷后腦代謝的變化，但是目前研究較少，暫不能作為預測PCS的影像生物標志物。

3 多模態(tài)影像學聯(lián)合應用在mTBI的研究進展

近年來，部分學者通過結(jié)構(gòu)與功能影像聯(lián)合應用研究mTBI。Li 等[38]聯(lián)合VBM 和靜息態(tài)fMRI，發(fā)現(xiàn)急性期mTBI 患者右側(cè)島葉灰質(zhì)體積減少，其與右側(cè)海馬旁回FC 降低、海馬上回FC 增強，患者的視覺空間、執(zhí)行力和注意力下降。Iyer等[39]使用同樣的方法發(fā)現(xiàn)兒童疲勞、睡眠障礙與默認網(wǎng)絡的兩個關(guān)鍵節(jié)點：后扣帶回皮層和內(nèi)側(cè)前額葉皮層的灰質(zhì)體積減少和局部功能連通性降低有關(guān)。Irimia 等[40]利用fMRI、腦網(wǎng)絡和機器學習研究老年mTBI 導致默認網(wǎng)絡中的類似阿爾茨海默癥的改變，這個網(wǎng)絡包含的模塊可以根據(jù)mTBI 合并腦微出血患者的急性認知缺陷，準確地預測創(chuàng)傷后退化的程度。上述研究說明利用多模態(tài)影像技術(shù)聯(lián)合臨床評估量表不僅可以檢測mTBI 患者的腦結(jié)構(gòu)、功能異常，還可以對患者的預后進行評估，將成為對mTBI診斷和預后的新方向。

4 總結(jié)與展望

PCS 是mTBI 后常見的后遺癥，嚴重影響患者的日常工作和生活，因此識別PCS 高風險患者并監(jiān)測預后具有重要意義。目前，結(jié)構(gòu)和功能MRI 能夠發(fā)現(xiàn)與PCS 相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)、功能連接、腦血流量及代謝異常，具有巨大的潛力，但這些研究中患者的受傷方式、傷后檢查時間及檢查方式有所不同，因此研究結(jié)果存在異質(zhì)性。隨著新技術(shù)的發(fā)展，未來可能進行多模態(tài)、大規(guī)模、多中心的長期縱向隨訪研究，并將結(jié)構(gòu)和功能MRI 與血清學、腦脊液、基因檢查等結(jié)合起來，進一步尋找預測PCS良好的生物指標，從而指導臨床。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。