缺血性腦卒中的神經(jīng)影像學(xué)進(jìn)展

盧予婕，李文美*，梁志堅(jiān)

在臨床，盡管急性中風(fēng)的治療取得了進(jìn)展，但20%～30%的患者仍會(huì)在一個(gè)月內(nèi)死亡，70%～80%會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的長(zhǎng)期殘疾[1]。目前基于證據(jù)的治療方法包括靜脈溶栓(intravenous thrombolysis，IVT)和機(jī)械血栓切除術(shù)(mechanical thrombectomy，MT)，現(xiàn)代影像技術(shù)在鑒別患者是否受益于MT或IVT 有著至關(guān)重要的作用，更先進(jìn)的成像技術(shù)能更準(zhǔn)確地評(píng)估局灶性損傷后大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能連接的損傷和重塑。功能性神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)分析的新進(jìn)展使我們能夠在活體內(nèi)評(píng)估單個(gè)腦區(qū)對(duì)功能恢復(fù)的特殊貢獻(xiàn)以及治療對(duì)皮層重組的影響。連接性分析可以用來(lái)研究中風(fēng)對(duì)大腦網(wǎng)絡(luò)的影響，并幫助我們理解為什么有些患者比其他患者恢復(fù)得更好。這些系統(tǒng)水平的觀(guān)點(diǎn)提供了關(guān)于神經(jīng)調(diào)節(jié)干預(yù)如何針對(duì)與不完全恢復(fù)相關(guān)的病理網(wǎng)絡(luò)配置的見(jiàn)解。未來(lái)，這些連通性分析有助于優(yōu)化基于特定神經(jīng)功能缺陷的個(gè)體網(wǎng)絡(luò)病理學(xué)的治療方案，從而為患者分層開(kāi)辟新的個(gè)性化道路。

1 基于擴(kuò)散的磁共振技術(shù)

基于擴(kuò)散的磁共振技術(shù)(diffusion magnetic resonance imaging，dMRI)是目前應(yīng)用最廣泛的評(píng)價(jià)急性或亞急性缺血性腦卒中后灰、白質(zhì)改變的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)。MR 信號(hào)對(duì)細(xì)胞內(nèi)水分子的擴(kuò)散分布敏感且可在多個(gè)方向上迭代估計(jì)空間擴(kuò)散率和擴(kuò)散權(quán)重[2]，由此不僅可以檢測(cè)到與疾病相關(guān)的擴(kuò)散特性變化，還可以進(jìn)行纖維束重建。大部分?jǐn)U散模型都依賴(lài)于重建總體平均擴(kuò)散密度函數(shù)(ensemble average propagator，EAP)來(lái)間接量化不同微觀(guān)結(jié)構(gòu)特征改變，從而評(píng)估卒中相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和病灶周?chē)窠?jīng)細(xì)胞[3]的改變。纖維束追蹤能評(píng)估結(jié)構(gòu)連接性(可用圖論進(jìn)行降維分析，研究腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，描述小世界屬性及其經(jīng)濟(jì)性，量化大腦區(qū)域在腦網(wǎng)絡(luò)中的整體作用[4-5])。橫向研究可評(píng)估卒中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的潛在改變與卒中后遺癥功能的相關(guān)性，如運(yùn)動(dòng)(皮質(zhì)脊髓束)[6]、失語(yǔ)(弓狀束)[7]、忽視(上縱束)[8]等，縱向研究可預(yù)測(cè)中風(fēng)后的功能恢復(fù)情況。源于初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層的皮質(zhì)脊髓束(corticospinal tract，CST)是大腦控制運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的關(guān)鍵下行束，其結(jié)構(gòu)與卒中運(yùn)動(dòng)功能的損傷和恢復(fù)密切相關(guān)[9-10]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，不僅CST，其他的替代運(yùn)動(dòng)纖維網(wǎng)絡(luò)(alternate motor fibers，aMF)也與中風(fēng)后的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)情況息息相關(guān)，如皮質(zhì)-紅核-脊髓束[11]和皮質(zhì)-網(wǎng)狀-脊髓束[12]。在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，皮質(zhì)-皮質(zhì)間(cortical-cortical)網(wǎng)絡(luò)一直被忽視，擴(kuò)散成像對(duì)其相互作用的研究大大擴(kuò)寬了卒中恢復(fù)過(guò)程中腦網(wǎng)絡(luò)相互作用的概念，比如研究發(fā)現(xiàn)同側(cè)額頂區(qū)的結(jié)構(gòu)連接與卒中后殘存的運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)[13]。此外，應(yīng)用非侵入性腦刺激技術(shù)和電生理研究表明，大腦半球間相互作用與中風(fēng)恢復(fù)至關(guān)重要[14]。因此越來(lái)越多的證據(jù)表明，這些重要網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)功能狀態(tài)可能與中風(fēng)后的恢復(fù)和殘余功能有關(guān)。未來(lái)的結(jié)構(gòu)連接性分析可以探索這些網(wǎng)絡(luò)特性相互作用的機(jī)制，幫助更好地理解卒中后的大腦可塑性。

1.1 磁共振擴(kuò)散張量成像

1994 年，Basser 等[15]提出張量模型，假設(shè)水分子運(yùn)動(dòng)分布符合高斯分布，根據(jù)水分子擴(kuò)散的各向異性原理，利用3 個(gè)特征值λ1、λ2、λ3描述擴(kuò)散張量D，在不少于6 個(gè)方向上施加梯度，再根據(jù)一幅參數(shù)相同而未施加梯度的b0圖像，計(jì)算出擴(kuò)散張量的各向異性擴(kuò)散方向信息追蹤白質(zhì)纖維束。主要參數(shù)包括：平均彌散率(mean diffusivity，MD)、各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、徑 向 擴(kuò) 散 系 數(shù)(radial diffusivity，RD)及 軸 向 擴(kuò) 散 系 數(shù)(axial diffusivity，AD)[16]。

大量研究證明，缺血性卒中的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)有顯著變化，且磁共振擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)假設(shè)神經(jīng)元信息流在很大程度上取決于結(jié)構(gòu)的完整性，因此FA和其他擴(kuò)散指標(biāo)可作為敏感的定量指標(biāo)[17-19]。Lotan 等[17]發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性梗死遠(yuǎn)端的下行錐體束中FA 值顯著降低，并伴有MD 增高或未改變。與健側(cè)相比，特定的軸突損傷導(dǎo)致了逆行繼發(fā)性神經(jīng)退行性變，患側(cè)CST 喪失了微結(jié)構(gòu)完整性。此外，用概率性追蹤或確定性追蹤方法進(jìn)行纖維成像，追蹤全腦纖維構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)，如引入一個(gè)結(jié)合梗死面積和大腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息的損傷影響評(píng)分可預(yù)測(cè)卒中后的認(rèn)知功能的長(zhǎng)期恢復(fù)情況[20]。

DTI 的缺點(diǎn)：自由水的運(yùn)動(dòng)不符合高斯分布，且體素內(nèi)纖維分布具有異質(zhì)性，加上部分容積效應(yīng)影響，DTI 的定量參數(shù)的準(zhǔn)確性及特異性值得探討[21]，且DTI 纖維追蹤并不能準(zhǔn)確顯示交叉、匯聚和擴(kuò)散纖維的走行[22]。因此，基于高階模型和無(wú)模型理論的擴(kuò)散成像方法得到發(fā)展，如磁共振峰度成像、神經(jīng)突起方向離散度與密度成像[23]、高角分辨率擴(kuò)散磁共振成像、磁共振擴(kuò)散譜成像等。

1.2 磁共振峰度成像

2005 年，Jensen 等[24]提出峰度模型，可檢測(cè)水分子非高斯分布情況?！胺宥取?kurtosis)一詞是指過(guò)量峰度，是水位移分布標(biāo)化的第四中心矩(引入四階張量，用對(duì)稱(chēng)三維四階張量3×3×3×3表示峰度的方向性)，用于量化水?dāng)U散位移曲線(xiàn)與高斯分布的偏差，反映組織結(jié)構(gòu)的受限與組織成分混雜。構(gòu)建磁共振峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)模型至少要兩個(gè)非零b 值(頭顱中b 值＞2000)和15 個(gè)非線(xiàn)性梯度方向。除了提供DTI 的參數(shù)外，DKI 的主要參數(shù)為：平均彌散峰度(mean kurtosis，MK)、軸向峰度(axial kurtosis，Ka)、縱向峰度(radial kurtosis，Kr)，分別代表組織內(nèi)異質(zhì)性和軸突、髓鞘的完整性。

與DTI相比，DKI使用了較大的b值，增加的量化非高斯擴(kuò)散的指標(biāo)提供了組織異質(zhì)性信息，研究表明，峰度指標(biāo)對(duì)CST早期微結(jié)構(gòu)變化的檢測(cè)具有更高的敏感性[9,25]，且有潛力表征不同位置急性缺血性中風(fēng)腦組織的微結(jié)構(gòu)變化差異，特別是MK，都優(yōu)于普通擴(kuò)散指標(biāo)[26]。此外，Wu等[27]在常規(guī)DKI的基礎(chǔ)上，介紹了一種快速DKI 協(xié)議(可直接映射MD 和MK)，在急性腦卒中可對(duì)組織損傷快速進(jìn)行分級(jí)并評(píng)估可挽救性。將DKI 與擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)互補(bǔ)用于缺血性卒中也有很大的臨床價(jià)值，基于DWI 顯示病變，有峰度變化的損傷更嚴(yán)重，而沒(méi)有峰度異常損傷較輕[28-29]，且峰度-擴(kuò)散失配有助于識(shí)別DWI 病變中較有可能在早期再灌注后恢復(fù)的部分[30]。

DKI 的缺點(diǎn)：①在模型假設(shè)的基礎(chǔ)上，它描述水分子的擴(kuò)散并非十分全面，也具有一定的局限性。②DKI的定量值不穩(wěn)定，因檢測(cè)部位的不同和研究設(shè)計(jì)的不同而有很大的變化[31]。③由于使用比DTI 更高的b 值，噪聲問(wèn)題值得注意，不充分的信噪比可能會(huì)導(dǎo)致峰度值的過(guò)高估計(jì)。

1.3 擴(kuò)散譜成像

2005 年，Wedeen 等[32]提出擴(kuò)散譜成像(diffusion spectrum imaging，DSI)，在不建立先驗(yàn)?zāi)Ｐ偷那疤嵯?，不?duì)擴(kuò)散過(guò)程進(jìn)行假設(shè)，描述水分子在任意幾何空間內(nèi)的擴(kuò)散特征，能夠觀(guān)測(cè)單體素內(nèi)多方向的纖維束，并追蹤重建出真實(shí)而復(fù)雜的纖維組織結(jié)構(gòu)。目前基于q-space 進(jìn)行的重建模型主要包括球棍(Q-ball imaging，QBI)、DSI 以及廣義q 空間采樣(generalized Q-sampling imaging，GQI)。QBI[[33]常使用Funk-Randon 變換或球諧函數(shù)來(lái)計(jì)算取向分布函數(shù)(orientation distribution function，ODF)，適用于殼樣擴(kuò)散采樣方案(即HARDI 采集方式，單個(gè)b 值多個(gè)方向)。DSI 基于擴(kuò)散信號(hào)和氫質(zhì)子擴(kuò)散位移之間的傅立葉關(guān)系計(jì)算概率密度函數(shù)(probability density function，PDF)，代表體素內(nèi)平均相對(duì)自旋位移密度，再對(duì)轉(zhuǎn)換后的網(wǎng)格數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)值積分得到ODF，表示擴(kuò)散的角度方向信息，傅立葉變換需要特定的網(wǎng)格擴(kuò)散采樣方案(多個(gè)b 值多個(gè)方向)。GQI[34]主要探索質(zhì)子自旋分布函數(shù)(spin distribution function，SDF)與MR 信號(hào)之間的關(guān)系，與ODF 不同的是，SDF 反映不同方向上水分子擴(kuò)散的密度，是一種擴(kuò)散ODF，且能在不同體素內(nèi)進(jìn)行分析，適用于任何擴(kuò)散采樣方案數(shù)據(jù)。QBI 和DSI 僅提供擴(kuò)散ODF 的數(shù)值估計(jì)，而GQI 直接計(jì)算SDF，從而避免數(shù)值估計(jì)中的誤差。這些重建方法都可對(duì)纖維交叉及走行進(jìn)行評(píng)估，反映潛在的組織各向異性。比如，由ODF 函數(shù)得出的通用各向異性值(generalized fractional anisotropy，GFA) 或者擴(kuò)散各向異性值(diffusion anisotropy，DA)可評(píng)估組織微結(jié)構(gòu)的特征。但GFA 和FA 是高度相關(guān)的，會(huì)受到部分容積效應(yīng)的影響，因此Yeh 等[34]提出了一種新的定量指標(biāo)各項(xiàng)異性值(quantitative anisotropy，QA)，量化各項(xiàng)異性水分子自旋分布的密度(對(duì)每個(gè)纖維束方向定義)。FA 和GFA 是針對(duì)每個(gè)體素定義的，體素內(nèi)的所有纖維群共享相同的度量，這是它們最大的差異。針對(duì)比較QA 值時(shí)存在的一致性問(wèn)題，提出標(biāo)準(zhǔn)定量各項(xiàng)異性值(normalized quantitative anisotropy，NQA)以及各向同性擴(kuò)散分量指標(biāo)(isotropic diffusion component，ISO)。

此外，2013 年Ozarslan 等[35]提出一種基于q 空間采樣觀(guān)察腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)相關(guān)恢復(fù)特征的算法——平均表觀(guān)傳播子(mean apparent propagator，MAP)MRI，由簡(jiǎn)諧波振蕩SHORE模型延伸而來(lái)。 衍生參數(shù)包括：原點(diǎn)回歸率(the return-to-origin，RTOP)、返回到軸概率(return-to-plane，RTAP)、返回平面概率(return-to-axis，RTPP)、傳播各項(xiàng)異性(propagator anisotropy，PA)等，分別量化擴(kuò)散受限程度、軸向/徑向擴(kuò)散受限程度和各項(xiàng)異性。研究證明，MAP-MRI 相關(guān)參數(shù)可以提示重要微結(jié)構(gòu)組織變化，且參數(shù)穩(wěn)定，有助于更好地理解大腦白質(zhì)的微結(jié)構(gòu)相關(guān)特征[36-37]。

在最近的研究中，采用DSI 對(duì)受試者建立擴(kuò)散磁共振連接組數(shù)據(jù)，再與慢性卒中患者匹配檢測(cè)異常，提供了個(gè)體水平的大腦發(fā)育、可塑性和疾病的結(jié)構(gòu)連接性信息[38]。以及證明DSI 分析指標(biāo)作為缺血性卒中新的白質(zhì)生物標(biāo)記家族的可行性，以及在灰質(zhì)中的潛在利用性，且與DTI 衍生指標(biāo)(FA 及MD)的組合可提供與卒中病理相關(guān)的更詳細(xì)見(jiàn)解，如卒中后1 周病灶RTAP、RTPP 和MSD 的異質(zhì)性有助于區(qū)分缺血核心區(qū)和半影區(qū)[39]。歸功于無(wú)模型假設(shè)，DSI 可提供高精度的測(cè)量，可作為中風(fēng)后神經(jīng)元可塑性變化的數(shù)字生物標(biāo)志物，預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)歸[40]，且DSI_Studio(http://dsi-studio.labsolver.org/)提供了便捷的后處理方法，包括定量、纖維追蹤、連接學(xué)[38]、可視化及腦網(wǎng)絡(luò)等分析。

2 血氧水平依賴(lài)性功能磁共振成像

近年來(lái)，作為可評(píng)估腦組織活力和受損組織血流情況的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，血氧水平依賴(lài)性功能核磁共振成像(blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)漸漸被應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)和臨床，提高了對(duì)腦灌注損傷和組織氧合損傷病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí)。于中風(fēng)患者而言，神經(jīng)功能損害有時(shí)會(huì)超過(guò)中風(fēng)程度的預(yù)期。因?yàn)樽渲袚p傷不僅導(dǎo)致局灶性、位置依賴(lài)性的神經(jīng)癥狀，還可以通過(guò)功能網(wǎng)絡(luò)在受影響和未受影響的半球偏遠(yuǎn)區(qū)域引起廣泛影響[41]。fMRI 可以提供全腦覆蓋信息(提供功能性網(wǎng)絡(luò)的交互模式與中風(fēng)結(jié)局的聯(lián)系)和血管功能時(shí)空變化信息(如使用校準(zhǔn)BOLD提取氧攝取分?jǐn)?shù))，進(jìn)一步加深對(duì)急性、亞急性再灌注損傷機(jī)制的理解，這可能會(huì)延長(zhǎng)安全有效使用溶栓劑的時(shí)間窗[42]。

考慮到任務(wù)態(tài)功能磁共振成像的特點(diǎn)以及缺血性卒中患者的臨床情況，本文主要陳述靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)的應(yīng)用。靜息狀態(tài)下大腦的自發(fā)波動(dòng)在腦網(wǎng)絡(luò)中是有序和連貫的。評(píng)估神經(jīng)的相互作用可分為統(tǒng)計(jì)相關(guān)性的量化方法[功能連接(function connectivity，F(xiàn)C)]和解釋因果模型中相關(guān)性的方法[有效連接(effective connectivity，EC)][2]。在fMRI 研究中，F(xiàn)C 最常用典型相關(guān)系數(shù)來(lái)量化，表示兩個(gè)腦區(qū)或體素之間血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)幅度的相似性。其次，獨(dú)立成分分析可以實(shí)現(xiàn)全腦幅度相似性分析，從而區(qū)分獨(dú)立空間成分，這些空間成分對(duì)應(yīng)不同的功能網(wǎng)絡(luò)，即“靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)”。EC假設(shè)大腦區(qū)域之間的信息流有限，再將FC 的實(shí)驗(yàn)方法嵌入到不同的交互模型中，再根據(jù)其統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行比較。EC 的優(yōu)勢(shì)為多變量性，即考慮了腦第三區(qū)域發(fā)生的間接神經(jīng)相互作用。此外，還可評(píng)估兩個(gè)區(qū)域之間的正反向連接，提供了每個(gè)方向的信息流強(qiáng)度。FC和EC的分析結(jié)果是多維的，圖論為常用的降維分析方法。

主要應(yīng)用：(1)評(píng)估運(yùn)動(dòng)功能。在人類(lèi)和動(dòng)物中風(fēng)模型中，運(yùn)動(dòng)區(qū)域之間大腦半球間連接的減少直接關(guān)系到中風(fēng)后皮質(zhì)脊髓束的完整性[43-44]。在運(yùn)動(dòng)恢復(fù)過(guò)程中，未受損的大腦半球?qū)κ軗p半球的抑制作用會(huì)減弱，重新平衡這種不平衡是改善患者預(yù)后的一種方法。此外，還可預(yù)測(cè)急性中風(fēng)后的功能預(yù)后，顳下回前部和左額上回之間跨半球連通性降低以及左半球尾狀核和顳下回前部之間的連通性降低對(duì)急性中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能的影響最大[45]。(2)評(píng)估其他功能障礙。右半球(導(dǎo)致空間忽視的主導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng))受損后，左右頂葉區(qū)域激活不平衡，頂葉皮質(zhì)的半球間功能連接減少。此外，結(jié)構(gòu)正常的左頂葉和右后頂葉區(qū)域之間的功能連接中斷與中風(fēng)后的空間忽視程度相關(guān)[46]?？傊鞣N運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(如執(zhí)行控制、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)、視覺(jué)空間和語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò))的完整性與中風(fēng)結(jié)局有關(guān)[41,47-48]。此外，在評(píng)估中風(fēng)后抑郁等神經(jīng)心理學(xué)的改變也有廣泛應(yīng)用[44]。

總之，BOLD-fMRI 可以提供卒中不同時(shí)期的血管反應(yīng)、神經(jīng)元活性和代謝相關(guān)測(cè)量結(jié)果，以及功能網(wǎng)絡(luò)情況。但信號(hào)受病灶周?chē)懿±砀淖兓蜓鲃?dòng)力學(xué)變化的影響，比如中風(fēng)導(dǎo)致失語(yǔ)的患者與原發(fā)進(jìn)行性失語(yǔ)患者相比，血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)延遲[49]。且其參數(shù)解釋受很多因素影響，故將BOLD-fMRI 數(shù)據(jù)與其他更具體的細(xì)胞測(cè)量方法結(jié)合可能會(huì)提供獨(dú)特的見(jiàn)解，比如將體內(nèi)谷氨酸和氧代謝的結(jié)果與直接評(píng)估血管狀態(tài)的BOLD-fMRI 相結(jié)合，為了解缺血性卒中進(jìn)展過(guò)程中決定BOLD 對(duì)比變化的因素提供重要依據(jù)[42]。除去對(duì)血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)進(jìn)行評(píng)估，在自發(fā)的固有電振蕩水平上工作的腦電圖和腦磁圖更直接地與神經(jīng)元活動(dòng)相關(guān)(犧牲解剖學(xué)的精確性)。此外，非侵入性腦刺激在中風(fēng)領(lǐng)域也備受關(guān)注[14]。

綜上所述，神經(jīng)影像學(xué)為非侵入性深入了解缺血性卒中患者功能恢復(fù)和腦網(wǎng)絡(luò)重組的神經(jīng)機(jī)制鋪平了道路，且基于MRI的技術(shù)具有極好的空間分辨率，這使得有機(jī)會(huì)從皮層重組的概念基礎(chǔ)轉(zhuǎn)向?qū)撛谶^(guò)程的解剖學(xué)或神經(jīng)生物學(xué)解釋?zhuān)瑢?duì)卒中患者的分層十分有助。未來(lái)這些方面的進(jìn)步將為卒中康復(fù)提供更深入的見(jiàn)解，從而增強(qiáng)康復(fù)機(jī)率。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。